CC BY
234$ . $ А V *
лекция
https://doi.org/10.29296/25877305-2018-08-06
Реабилитация больных пограничными опухолями яичников: современное видение проблемы
А. Солопова, доктор медицинских наук, профессор,
A. Власина, И. Розанов,
B. Москвичева
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) E-mail: antoninasolopova@yandex.ru.
Рассмотрены эпидемиология, факторы риска, патогенез пограничных опухолей яичников. Описаны методы медицинской реабилитации пациенток с заболеваниями этой группы.
Ключевые слова: гинекология, пограничные опухоли яичников, реабилитация.
Для цитирования: Солопова А., Власина А., Розанов И. и др. Реабилитация больных пограничными опухолями яичников: современное видение проблемы // Врач. - 2018; 29 (8): 21-25. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-08-06
Актуальность исследования обусловлена недостаточной изученностью вопросов ведения и реабилитации пациенток с пограничными опухолями яичников (ПОЯ).
Задачи исследования:
♦ описать ПОЯ как заболевание;
♦ оценить перспективы медицинской реабилитации пациенток с ПОЯ после противоопухолевой терапии.
Статья основана на системном анализе современной научной медицинской литературы — как отечественной, так и зарубежной.
ПОЯ впервые были описаны Taylor в 1929 г. и назывались «полузлокачественными», однако и сегодня продолжаются споры о тактике ведения пациенток с этим заболеванием, поскольку патогенез и биология данной группы новообразований остаются не вполне понятными [1]. В литературе можно встретить и другие названия ПОЯ — «опухоли низкого потенциала злокачественности», «карцинома низкой степени злокачественности» или «атипически пролиферирующие опухоли».
Эпидемиология. ПОЯ — относительно редкая патология, на долю которой приходится 15—20% всех опухолей яичников эпителиального происхождения [2, 3]. Заболеваемость варьирует в различных странах от 1,8 до 4,8%о, но в среднем составляет 1,5—2,0 на 100 тыс. населения в год [4]. Средний возраст больных ПОЯ на 10 лет меньше, чем пациенток с эпителиальными
О " О/Л Л о
ßDAU
опухолями яичников [5]. Около 30% заболевших — женщины до 40 лет. На момент постановки диагноза средний возраст также составляет 40 лет, при этом более чем в 30% наблюдений ПОЯ выявляют в возрасте 15-29 лет [6].
Известна тенденция к увеличению числа вновь выявленных случаев ПОЯ, что связано в первую очередь с развитием уточняющих методов диагностики.
К факторам риска (ФР) развития ПОЯ обычно относят: 1) раннее менархе; 2) нарушения менструального цикла; 3) прием оральных контрацептивов; 4) позднюю первую беременность и роды; 5) синдром поликистоз-ных яичников [7]; 6) отягощенный наследственный анамнез по раку яичников [3, 8]; 7) курение.
По мнению ряда авторов, к значимым ФР можно отнести и бесплодие. Наличие беременностей и лактации в анамнезе, напротив, предотвращает развитие ПОЯ.
Патогенез ПОЯ до сих пор не до конца изучен [9]. Некоторые исследователи связывают риск развития этой группы заболеваний с мутациями в генах KRAS, BRAF и PTEN [10]. Характерная особенность данной патологии - пролиферация эпителиальных структур без деструктивной стромальной инвазии [2]. При этом на гистологическом уровне наблюдаются и некоторые признаки злокачественности процесса: пролиферация эпителия, формирование многослойных солидных структур, увеличение числа митозов и ядерная атипия.
За рубежом много внимания уделяют исследованию мутации важного регуляторного гена Тр53 и изучению микросателлитной нестабильности [11]. Активно исследуется экспрессия белка р53, существенно влияющего на развитие различных видов опухолей, поскольку имеются данные о его воздействии на ингибирование и (или) предотвращение опухолевого роста. Наряду с этим, по данным российских ученых, влияние белка р53 на разные опухоли неэквивалентно [12]. Изучается прогностическая ценность экспрессии других белков -р21 и р27 (ингибиторы циклинзависимых киназ), которые считаются значимыми медиаторами ингибирую-щего воздействия р53 на клеточный цикл.
Исследуется экспрессия белков, принимающих участие в регуляции пролиферации (Ю67, циклины и др.) и апоптоза (Ьс1-2, Ьс1-х, Ьак, Ьах, сурвивин), для определения их прогностической роли. Существует мнение, что на прогноз ПОЯ, по всей видимости, могут влиять некоторые металлопротеиназы (группа протеолитических ферментов, принимающих участие в ремоделировании внеклеточного матрикса и определяющих инвазивный и метастатический потенциал неопластических клеток) и их тканевые ингибиторы. Следует продолжать изучать и анализировать мутации гена бета-катенина (CTNNB1), выполняющего важную роль в особом Wnt-пути сигнальной трансдукции, а также в ядерной экспрессии белка бета-катенина, связанного с биологической агрессивностью различных опухолей [13].
Стоит и дальше исследовать молекулярно-биологические характеристики ПОЯ на большом количестве материала с доскональным сравнением патомор-фологических данных и результатов инструментального исследования с клинической картиной.
Классификация. Принято выделять серозные, муци-нозные, эндометриодные и прочие ПОЯ.
В гистологической классификации ВОЗ (2013) раздел «Эпителиальные опухоли» был значительно изменен по сравнению с предыдущими версиями. Впервые серозные карциномы подразделены на low и highgrade (низкой и высокой степени злокачественности). Для пограничных опухолей принято двойное обозначение «пограничная/атипично пролиферирующая».
Серозные пограничные опухоли яичников (С-ПОЯ) составляют до 90% всех ПОЯ и 9,8% опухолей яичников эпителиального происхождения. С-ПОЯ не представляют собой четко выделенной нозологической единицы, а являются этапом в процессе постепенного озлокачествления эпителия. Был описан двойной онкогенный путь, в ходе которого эти опухоли подвергаются ступенчатой трансформации в низко- и высодифференцированные серозные карциномы, которые также, возможно, возникают de novo из поверхностного эпителия вследствие мутаций в генах Tp53 и BRCA [10].
Развитие С-ПОЯ характеризуется активацией специфического гена-супрессора SERPINA5 и двойной специфической фосфатазы-4 (DUSP4), которые ин-гибируют деградацию экстрацеллюлярного матрикса, основного компонента инвазивного роста опухоли [14]. Таким образом, ПОЯ протекают относительно благоприятно, так как генетические изменения приводят к пролиферативным процессам, но они не являются метастазами.
Вовлеченность лимфатических узлов в патологический процесс наблюдается примерно в 27% случаев
[15].
Выживаемость при I стадии С-ПОЯ — 100%. Тем не менее на распространенных стадиях она уменьшается — с неинвазивными имплантатами выживаемость составляет 95,3%, тогда как с инвазивными резко снижается до 66%, что соответствует высокодифференцированной аденокарциноме яичников. Однако существует вероятность того, что экстраовариальные инвазивные им-плантаты в действительности могут оказаться метастазами рака яичников, который был ошибочно пропущен. В определении высоко- и низкодифференцированных серозных опухолей решающее значение может иметь иммуногистохимическое исследование с определением Ki67 и p53 [15].
Диагностика. Для установления диагноза С-ПОЯ изучение первичного очага и поиск первых признаков озлокачествления представляется недостаточным. Необходимо микроскопическое изучение сальника и других участков, наиболее типичных для диссемина-
ВРАЧ 8'2018
ции процесса (париетальная брюшина, область пупка, диафрагмы, малого таза и др.). Диагностическое исследование, проведенное в описанном выше объеме, позволяет установить степень распространения процесса. Характер диссеминации и вид стромальной реакции вокруг опухолевых клеток являются важными прогностическими факторами.
Лечение. Для больных репродуктивного возраста минимальным объемом хирургического вмешательства является резекция поврежденного яичника с последующей мультифокальной биопсией контралатераль-ного. Обязательно проводят экстирпацию большого сальника. У возрастных пациенток выполняют панги-стерэктомию, оментэктомию, проводят множественную биопсию брюшины [16]. Применение лучевой, химио- и гормональной терапии при С-ПОЯ не влияет на прогноз заболевания. В качестве средств лечения больных с прогрессированием С-ПОЯ в настоящее время рассматриваются такие препараты, как ингибиторы KRAS-BRAF, которые могут улучшить выживаемость [17].
Муцинозные пограничные опухоли (М-ПОЯ) составляют от 30 до 50% всех ПОЯ и 14% всех муцинозных опухолей. Их патогенез связывают с гормональным дисбалансом: у больных с М-ПОЯ часто встречаются заболевания щитовидной железы, в том числе рак. М-ПОЯ содержат высокодифференцированные структуры, представленные своеобразными «переходами» с доброкачественными фоновыми процессами, фрагменты выраженной дисплазии эпителия, являющиеся своеобразными аналогами преинвазивного рака, а также мелкие очаги инвазивного рака. Чаще всего наблюдается односторонняя локализация процесса (двусторонняя — лишь в 7% случаев) [18].
Показатель выживаемости при М-ПОЯ I стадии — 92%, на III стадии он снижается до 51%. Лечение — хирургическое. Смертность достигает 50% в зависимости от стадии заболевания. Причиной летального исхода может стать осложнение псевдомиксомой или генерализация процесса, источником которой являются мелкие очаги инвазивного рака, не выявленные в ходе первичной диагностики.
Пограничные эндометриоидные опухоли встречаются очень редко и являются составной частью эндометрио-идного рака, с которым связаны переходными ступенями, представленными в очагах эндометриоза. Процесс, как правило, односторонний. Важно отметить, что частота перехода эндометриоза в рак наблюдается в 1,0—11,4% случаев. Продолжают активно изучаться патогенетические и морфогенетические механизмы возникновения злокачественных опухолей в очагах эн-дометриоза [10].
На долю прочих подтипов ПОЯ приходится 3—4% всех ПОЯ. К ним относят опухоли из прозрачных клеток (clear-cell tumors), переходные (опухоли Бреннера) или смешанные эпителиальные опухоли.
ПОЯ из прозрачных клеток характеризуются атипичными или гистологически злокачественными железами или кистами, состоящими из прозрачных клеток, расположенных в плотной волокнистой строме. Стро-мальная инвазия при этом отсутствует.
Пограничные опухоли Бреннера состоят из атипичных или злокачественных клеток эпителия, но не имеют стромальной инвазии.
Смешанные эпителиальные пограничные опухоли состоят из смеси >2 основных типов клеток — серозных, муцинозных, эндометриоидных, прозрачных и переходных.
Более чем в 50% случаев смешанных эпителиальных пограничных опухолей наблюдается эндометриоз, иногда — с атипией [5, 19].
МЕДИЦИНСКАЯ РЕАБИЛИТАЦИЯ ПАЦИЕНТОК С ПОЯ
Медицинская реабилитация — активно развивающаяся отрасль современной медицины [20, 21]. Характеризуясь наличием разнообразных методов, она опирается прежде всего на личность пациента, активно пытаясь восстановить нарушенные болезнью функции человека, а также его социальные связи. Конечная цель медицинской реабилитации — повышение качества жизни (КЖ) [22], так как сейчас в онкологии под излечением стали понимать не только клиническое выздоровление, но и возвращение больного в трудовой коллектив, семью, к прежнему социальному положению.
Как сами ПОЯ, так и их лечение (инвазивное, даже если оно органосохраняющее) приводят к существенному снижению КЖ. Сам факт наличия патологического процесса является для больной существенным стрессом, негативно влияющим на здоровье и прежде всего — психическое. Бесспорно, что все пациентки с диагнозом ПОЯ нуждаются в медицинской пререаби-литации и реабилитации — комплексной и патогенетически обоснованной [23].
Связь различных методов медицинской реабилитации со звеньями патогенеза ПОЯ представлена в табл. 1.
Как заболевание, так и его лечение может приводить к существенному снижению КЖ (табл. 2).
Необходимо отметить, что пациентки после противоопухолевой терапии по поводу ПОЯ всегда нуждаются в длительной медицинской реабилитации с постоянным медицинским мониторингом, целью которого является раннее выявление рецидивов заболевания.
Реабилитация больной ПОЯ представляет собой процесс, который должен начинаться с пререабилита-ции (с момента постановки диагноза) и продолжаться всю оставшуюся жизнь. Пререабилитацию целесообразно начать с психотерапии и аутотренинга, направленного на коррекцию психического состояния пациентки, а также на формирование ее отношения
8 2018 ВРАЧ
Таблица 1
Связь между звеньями патогенеза и причинами снижения КЖ; патогенетически обоснованные меры медицинской реабилитации, позволяющие минимизировать снижение КЖ
Звено патогенеза
Причина снижения КЖ
Меры медицинской реабилитации
Стресс
и психологические проблемы, вызванные заболеванием и его лечением
Стресс негативно влияет на саногенез и непосредственно приводит к снижению КЖ [24]
Составление индивидуальной программы пререабилитации и реабилитации пациентки; природные факторы (как естественные, так и преформированные); индивидуальная и групповая психотерапия [24]; аутотренинг; профессиональная реабилитация; использование лекарственных средств: седативные препараты (в том числе растительного происхождения), ноотропы
Опухоль (пограничная) в яичнике
Хотя при ПОЯ не наблюдается выраженной кахексии, происходит нарушение гомеостаза
Лечебное питание; лечебная физкультура [25]; низкодозированная витаминотерапия
Гормональные нарушения, вызванные повреждением яичника
Восстановление гормонального статуса [26, 27]
Профилактика рецидивов
Онкопротекторы
Таблица 2
Связь между видами лечения и причинами снижения КЖ; патогенетически обоснованные меры медицинской реабилитации, позволяющие минимизировать снижение КЖ
Вид лечения
Причина снижения КЖ
Меры медицинской реабилитации
Хирургическое лечение
Стресс, вызванный оперативным вмешательством и страхом перед ним, снижает способность организма к саногенезу и непосредственно - КЖ
Составление индивидуальной программы пререабилитации и реабилитации пациентки; природные факторы (как естественные, так и преформированные); индивидуальная и групповая психотерапия; аутотренинг; использование лекарственных средств: седативные препараты (в том числе растительного происхождения), ноотропы
Удаление 1 яичника приводит к снижению яичниковой функции, гормональному дисбалансу, удаление обоих яичников -к посткастрационному синдрому [28]
Заместительная гормональная терапия [26, 27]
Химиотерапия
Токсическое воздействие на организм Лечебное питание; дезинтоксикационная терапия; восстановление гомеостаза
Снижение иммунитета
Иммуномодуляторы; низкодозированная витаминотерапия
к лечению, врачебным рекомендациям, выполнению реабилитационных мероприятий. Вместе с тем реабилитация предполагает этапность.
ПОЯ встречаются относительно редко, но представляют клинический интерес как малопредставлен-ная в современной медицинской научной литературе совокупность нозологических единиц.
Поскольку удельный вес женщин репродуктивного возраста в структуре заболеваемости ПОЯ достаточно высок (>30%), вопросы сохранения фертиль-ности занимают центральное место в лечении таких больных. Благоприятный прогноз, низкая частота рецидивирования и впечатляющие показатели выживаемости, безусловно, создают предпосылки для более широкого применения органосохраняющих и репродуктивных технологий при ПОЯ в отличие от рака яичников [29].
ПОЯ и лечение этой группы заболеваний приводит к существенному снижению КЖ пациенток, что вызывает необходимость проведения длительной и комплексной медицинской реабилитации, включающей в себя психотерапию, лечебное питание и физическую
культуру, применение седативных препаратов и заместительной гормональной терапии.
Мультидисциплинарный и в то же время индивидуальный подход к ведению больных с данной патологией позволяет минимизировать негативное влияние ПОЯ на организм, восстановить после лечения адаптационные возможности пациенток как в физической, так и психосоциальной сфере. Поэтому медицинская реабилитация онкогинекологических больных должна проводиться в специализированных учреждениях, где квалифицированные специалисты поставят правильный диагноз и определят тактику ведения.
Результатом адекватного ведения и реабилитации пациенток с ПОЯ является активная жизненная позиция женщины по отношению к своему здоровью и самореализации в жизни при оптимальном использовании внутренних резервов и условий окружающей среды.
* * *
Конфликт интересов и финансирование.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВРАЧ
8'2018
Литература
1. Silverberg S. Borderline ovarian tumors: consensus, controversy, and continuing challenges // Pathol. Case Rev. - 2006; 11:9-17.
2. Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И. и др. Пограничные опухоли яичников: современный взгляд на проблему // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2014; 2: 53-5.
3. Hacker К., Uppal S„ Johnston С. Principles of Treatment for Borderline, MicropapillarySerous, and Low-Grade Ovarian Cancer // J. Natl. Compr. Cane. Netw. - 2016; 14 (9): 1175-82.
4. Gershenson D. Clinical management potential tumours of low malignancy // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2002; 16: 513-27.
5. Ushijima K„ Kawano K„ Tsuda N. et al. Epithelial borderline ovarian tumor: Diagnosis and treatment strategy // Obstet. Gynecol. Sci. - 2015; 58 (3): 183-7.
6. Scully R. International histological classification oftumors: histological typing of ovarian tumors / Geneva: WHO, 1999.
7. Солопова А.Г., Макацария А.Д., Солопова A.E. и др. Склерокистозные яичники: современный взгляд на проблему // Акушерство, гинекология и репродукция. -2017; 11 (2): 57-68.
8. Bagade P., Edmondson R„ Nayar A. Management of borderline ovarian tumours // Obstet. Gynaecol. - 2012; 14 (2): 115-20.
9. du Bois A., Trillsch F„ Mahner S. et al. Management of borderline ovarian tumor//Ann. Oncol. -2016; 27 (1): 20-2.
10.Koensgen D., Weiss M., Assmann K. et al. Characterization and Management of Borderline Ovarian Tumors - Results of a Retrospective, Single-center Study of Patients Treated at the Department of Gynecology and Obstetrics of the University Medicine Greifswald // Anticancer Res. - 2018; 38 (3): 1539-45.
H.Bonome Т., Lee J., Park D. et al. Expression profiling of serous low malignant potential, low-grade, and high-grade tumors of the ovary // Cancer Res.-2005; 65 (22): 10602-12.
12. Копнин Б.П., Копнин П.Б., Хромова Н.В. и др. Многоликий р53: разнообразие форм, функций, опухольсупрессирующих и онкогенных активностей // Клин, онкогематология. - 2008; 1: 2-9.
13. Oliva Е„ Sarrio D„ Brachtel Е. et al. High frequency of beta-catenin mutations in borderline endometrioidtumours of the ovary // J. Pathol. - 2006; 208 (5): 708-13.
14. Sieben N.. Oosting J., Flanagan A. et al. Differential gene expression in ovarian tumors reveals Dusp 4 and Serpina 5 as key regulators for benign behavior of serous borderline tumors // J. Clin. Oncol. - 2005; 23: 7257-64.
15. Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И. и др. Серозные пограничные опухоли яичников: современная классификация и биология // Рос. онкол. журн. - 2016; 21 (5): 228-32.
16. Seong S„ Kim D„ Kim M. etal. Controversies in borderline ovarian tumors // J. Gynecol. Oncol. - 2015; 26 (4): 343-9.
17. Давыдова И.Ю., Кузнецов В.В., Карселадзе А.И. и др. Пограничные опухоли яичников: вопросы химиотерапии и прогноза // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015; 3: 72-5.
18. Mimura R„ Kato F„ Tha K. et al. Comparison between borderline ovarian tumors and carcinomas using semi-automated histogram analysis of diffusion-weighted imaging: focusing on solid components //Jpn. J. Radiol. -2016; 34 (3): 229-37.
19.Albu D., Albu C., Vaduva C. et al. Diagnosis problems in a case of ovarian tumor - case presentation // Rom J. Morphol. Embryol. - 2016; 57 (4): 1437-42.
20. Nechaev V., Magomedova Z. The Medical Rehabilitation: History and Definitions // Probl. Sotsialnoi Gig. Zdravookhranenniia i Istor. Med. - 2017; 25 (4): 221-5.
21. Salakari M., Surakka Т., Nurminen R. et al. Effects of rehabilitation among patients with advances cancer: a systematic review // Acta Oncol. -2015; 54: 618.
22. Карицкий А.П., Чулкова B.A., Пестерова E.B. и др. Реабилитация онкологического больного как основа повышения качества его жизни // Вопр. онкологии. - 2015; 51 (2): 180-4.
23. Солопова А.Г., Табакман Ю.Ю., Воробьев А.В. и др. Перспективы и реалии реабилитации онкологических больных // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015; 9 (2): 80-8.
24. Идрисова Л.Э., Солопова А.Г., Табакман Ю.Ю. и др. Основные направления психологической реабилитации онкогинекологических больных // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016; 4: 94-105.
25. Быков А.Т., Шапошников А.В., Маляренко Т.Н. и др. Эффективность безлекарственных методов в профилактике рака, лечении и реабилитации онкологических больных // Мед. вестн. Юга России. - 2014; 1: 5-14.
26. Hodis Н., Mack W., Henderson V. et al. Vascular effects of early vs late postmenopausal treatment with estradiol // N. Engl. J. Med. - 2016; 374: 1221-31.
27. Sullivan S„ Sarrel P., Nelson L. Hormone replacement therapy in young women with primary ovarian insufficiency and early menopause // Fertil. Steril. -2016:106 (7): 1588-99.
28. Солопова А.Г., Идрисова Л.И., Чуканова E.M. Контент-анализ: вопросы реабилитации пациенток репродуктивного возраста с посткастрационным синдромом // Врач. - 2017; 5:11-3.
29. Trillsch F„ Mahner S„ Ruetzel J. et al. Clinical management of borderline ovarian tumors // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2010; 10 (7): 1115-24.
REHABILITATION OF PATIENTS WITH BORDERLINE OVARIAN TUMORS
Professor A. Solopova, MD;A. Vlaslna; I. fíozanov, V. Moskvicheva
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
The paper deals with the epidemiology, risk factors, and pathogenesis of borderline ovarian tumors. It describes medical rehabilitation methods in patients with this group of diseases.
Key words: gynecology, borderline ovarian tumors, rehabilitation. For citation: Solopova A., Vlasina A., Rozanov I. et al. Management and rehabilitation of patients with borderline ovarian tumors// Vrach. - 2018:29 (8): 21-25. https://doi.org/10.29296/25877305-2018-08-06
