CC BY
84
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
Развитие метаболического синдрома в молодом возрасте как проявление семейной парциальной липодистрофии 3 типа (дефект гена РРАЛв): первое описание клинического случая в России
Соркина Е.Л.1, Калашникова М.Ф.1, Лиходей Н.В.1, Кокшарова Е.О.2, Устюжанин Д.В.3, Майоров А.Ю.12, Шестакова М.В.1,2, Тюльпаков А.Н.2
Распространенность метаболического синдрома (МС) во всем мире крайне высока (около 20—25%), разработаны диагностические критерии этого состояния, показана его связь с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза и смертности от них в 3раза по сравнению с общей популяцией. Однако до сих пор нет единого представления о причинах развития МС; ключевая роль отводится сочетанию наследственной предрасположенности к инсулинорезистентности (ИР) и факторам внешней среды. Особого внимания требует развитие МС в молодом возрасте, что может быть проявлением наследственной липодистрофии. Впервые в России описана семья (3 клинических случая) с семейной парциальной липодистрофией (СПЛД) 3-го типа, обусловленной гетерозиготной мутацией p.R212Q в гене PPARG (MIM#601487). Изучение редких форм наследственной ИР, в частности, СПЛД, способствует лучшему пониманию такой распространенной клинической проблемы как МС.
Ключевые слова:метаболический синдром; семейная парциальная липодистрофия 3-го типа; PPARG, инсулинорезистент-ность; нарушение толерантности к глюкозе; acanthosis nigricans; синдром поликистозньх яичников
Development of metabolic syndrome at a young age as a manifestation of familial partial lipodystrophy type 3 (PPARG mutation): the first description of its clinical case in Russia.
Sorkina E.L.1, KalashnikovaM.F.1, LikhodeyN.V.1, KoksharovaE.O.2, UstyuzhaninD.V.3, MayorovA.Yu.12, ShestakovaM.V.1,2, TiulpakovA.N.2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation 2Endocrinology Research Centre, Moscow, Moscow, Russian Federation 3Cardiology Research Center, Moscow, Moscow, Russian Federation
Metabolic syndrome (MS) is extremely common (20%—25% of the world's population), and its diagnostic criteria are defined and well known. It has been shown that patients who have MS are twice as likely to die from a cardiovascular complication and three times as likely to suffer from it compared with patients without MS. However, the underlying cause of MS remains to be clearly elucidated, although inherited factors, such as insulin resistance (IR), and external factors are considered to play a key role in this process. Special attention should be paid to MS in young patients, who may present the first manifestation of inherited lipodystrophy. The study describes the first known family in Russia (three clinical cases) with familial partial lipodystrophy (FPLD) type 3 caused by heterozygous p.R212Q PPARG mutation (MIM#601487). The study reports rare forms of inherited IR, such as FPLD, and contributes to a better understanding of common disorders such as MS.
Key words: metabolic syndrome; familial partial lipodystrophy type 3; PPARG; insulin resistance; impaired glucose tolerance; acanthosis nigricans; polycystic ovary syndrome
1ГБОУВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва (ректор — член-корр. РАНП.В. Глыбочко) 2ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор — академик РАН И.И. Дедов) 3ФГБУРоссийский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Москва, Россия
(генеральный директор — академик РАНЕ.И. Чазов)
DOI: 10.14341/DM2015399-105
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
Распространенность метаболического синдрома (МС) во всем мире крайне высока (около 20—25%); показана его связь с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений в 2 раза и смертности от них в 3 раза по сравнению с общей популяцией [1]. Основными общепринятыми диагностическими критериями МС, согласно консенсусу International Diabetes Federation (IDF) от 2006 г. [1], являются:
♦ центральное ожирение (окружность талии для представителей европеоидной расы >80 см для женщин и >94 см для мужчин);
♦ гипертриглицеридемия >150 мг/дл (>1,7 ммоль/л) до начала специфического лечения, или гиполипи-демическая терапия в анамнезе;
♦ снижение концентрации холестерина ЛПВП<40 мг/дл (1,03 ммоль/л) для мужчин и <50 мг/дл (1,29 ммоль/л) для женщин, до начала специфического лечения, или гиполипидемическая терапия в анамнезе;
♦ повышение систолического артериального давления (АД сист) >130 или диастолического (АД диаст) >85 мм рт.ст., до начала специфического лечения, или антигипертензивная терапия в анамнезе;
♦ повышение уровня глюкозы плазмы крови натощак >100 мг/дл (5,6 ммоль/л), до начала специфического лечения, или ранее диагностированный сахарный диабет 2 типа.
Однако до сих пор нет единого представления о причинах развития МС; ключевая роль отводится сочетанию наследственной предрасположенности к инсулинорези-стентности (ИР) и факторам внешней среды. Особого внимания требует развитие МС в молодом возрасте, что может быть проявлением наследственной липоди-строфии. Наследственные липодистрофии — это группа редких заболеваний, характеризующихся полной или частичной потерей подкожно-жировой клетчатки (ПКЖК), а также ее неправильным распределением. В зависимости от степени потери подкожного жира выделяют генерализованные и парциальные липоди-строфии. Для семейных парциальных липодистрофий (СПЛД) характерно развитие метаболических нарушений: сахарного диабета с выраженной ИР, acanthosis nigricans, дислипидемии, стеатоза печени, артериальной гипертензии, синдрома поликистозных яичников. Среди СПЛД наиболее часто встречается 2 тип — лами-нопатии, развивающиеся вследствие мутации LMNA [2]. Однако за последние 16 лет (с момента первого описания в 1999 г.) описано 8 семей с СПЛД 3 типа, обусловленной гетерозиготными мутациями в гене PPARG. Для СПЛД 3 типа характерно более мягкое клиническое течение и меньшая выраженность патологического перераспределения подкожно-жировой клетчатки, при сохраняющихся проявлениях МС [3]. Таким образом, данный вариант СПЛД требует особого внимания клиницистов для своевременного установления диагноза в случаях сочетания выраженных метаболических нарушений в молодом возрасте, что способствует более эффективному лечению пациентов и проведению медико-генетического консультирования их семей [4].
Описание клинического случая
Пациентка А. наблюдалась в клинике эндокринологии Первого МГМУ им. И.М.Сеченова с 2012 г. (возраста 25 лет) по поводу синдрома поликистозных яичников с ИР, нарушения менструального цикла по типу олигоме-нореи, отсутствия беременности в течение 2 лет половой жизни без предохранения.
При осмотре обращают на себя внимание:
♦ гирсутизм (гирсутное число 18);
♦ неравномерное распределение подкожно-жировой клетчатки: липогипертрофии в области лица, шеи, надключичных областях, избыточное развитие в абдоминальной области (окружность талии 86 см, окружность бедер 96 см), достаточное количество на верхних конечностях, липодистрофии в области голеней, бедер, ягодиц, живота (рис. 1);
♦ умеренно выраженный acanthosis nigricans в области подмышечных впадин (рис. 2);
♦ рост 164 см, вес 74 кг, ИМТ= 27,5 кг/м2.
Из анамнеза известно, что пациентка с детства страдает мочекаменной болезнью (микролиты правой почки), раннее развитие нормальное. Менархе с 13 лет, менструальный цикл нерегулярный: менструации по 5—6 дней через 30—90 дней, болезненные. В 23 года по поводу ано-вуляторной олигоменореи принимала оральный контра-
1. Внешний вид пациентки А. Красной стрелкой обозначены зоны липогипертрофии; черной стрелкой обозначены зоны липодистрофии
ш
Рис. 2. Acanthosis nigricans подмышечных впадин пациентки А.
цептив (комбинированный препарат этинилэстрадиола и дроспиренона) в течение 6 мес, после чего появились множественные ксантомы на ягодицах, спине, плечах, впервые были выявлены дислипидемия и гепатосплено-мегалия. В возрасте 25 лет с жалобами на периодические боли в правом подреберье находилась на обследовании в гастроэнтерологическом отделении, где были диагностированы неалкогольный стеатогепатит, хронический холецистит, полип желчного пузыря, проведен курс ге-патопротекторной и желчегонной терапии препаратом урсодезоксихолиевой кислоты с улучшением. При обследовании выявлена гиперинсулинемия (инсулин 20 мкЕд/мл при норме до 17) и инсулинорезистентность (глюкоза плазмы натощак 4,9 ммоль/л, расчетный индекс НОМА-IR 4,4, при норме до 2,7), дислипидемия (тригли-цериды 10,35 ммоль/л, общий холестерин 7,00 ммоль/л, холестерин ЛПОНП 2,07 ммоль/л), гиперурикемия (мочевая кислота 450,9 мкмоль/л при норме до 416,5).
С 2013 г. (26 лет) повышение АД максимально до 180/100 мм рт. ст. и ЧСС до 100-110 уд/мин. При ЭхоКГ: расширение полости левого предсердия; клапаны интак-тны, легкая подклапанная регургитация; ложная хорда левого желудочка. При УЗИ органов брюшной полости — умеренное увеличение печени (левая доля 86 мм, правая доля 168 мм) и диффузные изменения по типу жирового гепатоза, значительное увеличение селезенки (162x56 мм), при УЗИ органов малого таза — мультифолликулярные яичники (39x31x24 мм), признаки хронической ановуляции. При МР-спектроскопии печени (на базе ФГБУ РКНПК МЗ РФ) в двух объемах в 6 и 7 сегментах левой доли процентное содержание жировой ткани составило 38% и 56% соответственно (норма до 6,5%), что позволяет верифицировать у пациентки наличие жирового гепатоза (рис. 3).
В 2015 г. был впервые проведен пероральный глю-козотолерантный тест: глюкоза плазмы натощак 4,6 ммоль/л (4,1—5,9), через 2 ч после приема 75 г глюкозы — 11,0 ммоль/л, что соответствует нарушенной толерантности к глюкозе. Гиперкортицизм исключен с помощью исследования суточной экскреции свободного кортизола с мочой. При проведении гипер-инсулинемического эугликемического клэмп-теста на базе ФГБУ «Эндокринологический научный центр»
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
Рис. 3. МР-спектроскопия 6 и 7 сегментов печени пациентки А:
а) позиционирование объема для выполнения
спектроскопии на фронтальном и аксиальном срезах;
б) МР-спектр, видны крупные пики воды (4,7 ppm) и жира
(1,3 ppm).
в 2015 г.: М-индекс = 3,56 мг/кг/мин, что соответствует умеренно выраженной ИР (норма более 6, слабая 4—6, выраженная — менее 2). При гормональном обследовании лептин — 5,3 нг/мл (1,1—27,6), ТТГ — 1,4 мкЕд/мл (0,4—4,0), прогестерон — 1,0 нмоль/л (10,6—89,1), тестостерон — 2,9 нмоль/л (0,5—2,6), андростендион — 22,1 нмоль/л (1,0-11,5), ДГЭАС - 15,1 мкмоль/л (1,0-11,7), эстрадиол — 175 пмоль/л (77-277), пролак-тин - 196 мкЕ/мл (40-670), интактный паратгормон -1,7 пмоль/л (1,3-6,8).
Семейный анамнез
У отца пациентки А., 56 лет - сахарный диабет (СД) с 54 лет (на инсулинотерапии, компенсация удовлет-
101
3/2
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
>
Я
| | Здоровые женщины и мужчины
• ^В мутация p.R212Q в гене PPARG ^Н (у женщин и мужчин соответственно)
Рис. 4. Генеалогическое древо семьи А.
ворительная), артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца (ИБС): стенокардия напряжения, ревматоидный артрит с 30 лет, подагра, расширение варикозных вен прямой кишки.
У двоюродной сестры отца, 54 лет — дислипидемия с преимущественным повышением уровня триглице-ридов (максимально до 26 ммоль/л), ИБС: стабильная стенокардия напряжения, 3 функциональный класс. Перенесла 2 острых инфаркта миокарда в 2009 и 2012 гг. Атеросклероз аорты, аортальный стеноз атеросклеро-тического генеза, гемодинамически не значимый. Гипертрофия левого желудочка. Панкреонекроз в 2007 г. Сахарный диабет (гликемия натощак 7,3 ммоль/л) c 2014 г., гиперурикемия.
Учитывая характерное перераспределение ПКЖК по типу парциальной липодистрофии, наличие acanthosis nigricans, синдрома поликистозных яичников, гиперан-дрогении, ИР и нарушенную толерантность к глюкозе, артериальную гипертензию и дислипидемию с преимущественным повышением уровня триглицеридов в молодом возрасте, а также семейный анамнез, у пациентки А. был заподозрен диагноз «СПЛД».
Молекулярно-генетические исследования
Геномную ДНК выделяли из периферических лейкоцитов с использованием стандартных методов. У про-банда молекулярно-генетический анализ проводился методом высокопроизводительного параллельного сек-венирования (платформа Ion Torrent) с использованием панели Custom Ion Ampliseq, включавшей праймеры для мультиплексной амплификации следующих генов: ZMPSTE24, LMNA, BSCL2, PLIN1, PTRF, LMNB2, POLD1, AKT2, CIDEC, PIK3CA, PPARG, PSMB8, CAV1, PPP1R3A и AGPAT2. Биоинформатическая обработка данных сек-венирования проводилась с использованием пакета программ ANNOVAR (http://annovar.openbioinformatics. org/). Молекулярно-генетический анализ фрагмента гена PPARG у родственников пробанда проводился ме-
тодом секвенирования по Сэнгеру на автоматическом секвенаторе ABI Genetic Analyzer 3130 (Applied Biosystems, США). В качестве референсной последовательности кодирующей области PPARG использовали ссылку Genbank (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez) под номером NM_015869.4. Обозначение мутаций проводили в соответствии с рекомендациями den Dunnen J.T. и An-tonarakis S.E. [5]. От всех обследованных членов семьи было получено письменное информированное согласие на проведение генетического исследования.
У пробанда в гене PPARG была выявлена гетерозиготная транзиция аденин-гуанин в позиции 635 (c.635G>A), приводящая к замене аргинина на глутамин в позиции 212 (p.R212Q). Аналогичная мутация была также выявлена у отца пациентки и его двоюродной сестры, при этом у 2 здоровых родственников (матери и брата пациентки) в данном фрагменте гена PPARG была обнаружена последовательность дикого типа.
Замена p.R212Q ранее не описана. При анализе пато-генности аминокислотной замены с помощью предикторов пакета программ ANNOVAR мутация p.R212Q была аннотирована как патогенная. Аргинин в позиции 212 находится в консервативной области рецептора — ДНК-связывающем домене. Данный аминокислотный остаток является высококонсервативным и присутствует у всех позвоночных.
Проводимое лечение и динамическое наблюдение
Пациентке А. показано соблюдение гипокалорийной диеты со строгим ограничением жиров животного происхождения, легкоусвояемых углеводов, с достаточным содержанием пищевых волокон. В лечении пациентов с наследственными липодистрофиями большую роль играет соблюдение строгой антиатерогенной диеты, например, средиземноморской. Также пациентке показаны регулярные физические нагрузки, как аэробные, так и анаэробные [6]. Несмотря на прогресс в понимании этиологии и патогенеза заболевания, этиотропное лечение СПЛД на сегодняшний день пока недоступно, поэтому проводится симптоматическая терапия. В 2013 г. Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов одобрило применение метрелептина в качестве патогенетического лечения генерализованных липодистрофий, однако вопрос безопасности и эффективности терапии лептином при СПЛД остается открытым — клинические исследования еще не завершены. Поскольку основными причинами смертности пациентов с липодистрофиями являются сахарный диабет и его поздние осложнения, рецидивирующий острый панкреатит вследствие выраженной гипертриглицеридемии, цирроз в исходе длительно существующего стеатоза печени и последствия атеросклероза сосудов, основные лечебные мероприятия должны быть направлены на профилактику и лечение метаболических осложнений [7].
С мая 2012 г. пациентке А. был назначен метформин в суточной дозе 1000 мг с положительным эффектом: уменьшилась выраженность ИР — индекс НОМА-IR
56
3,5 по сравнению с 4,4 в 2012 г. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c в настоящее время на фоне проводимой терапии 4,8%. Показано продолжение приема метформина. Единственным доступным средством патогенетической терапии СД, развивающегося как следствие СПЛД, являются тиазолидиндионы (агонисты рецепторов гамма-PPAR). В случае прогрессирования нарушения углеводного обмена у пациентки А до СД, тиазолидиндионы, в сочетании с метформином, будут сахароснижающими препаратами выбора.
При обследовании в клинике эндокринологии в 2015 г., через 2 года после начала постоянного приема фенофибрата, было выявлено существенное улучшение показателей липидного обмена по сравнению с 2012 г.: общий холестерин 4,36 ммоль/л (по сравнению с 7,00), триглицериды 4,43 ммоль/л (по сравнению с 10,35 ммоль/л), холестерин ЛПНП 2,66 ммоль/л (2,6—4,2), холестерин ЛПВП 0,81 ммоль/л (0,7—2,3). На фоне проводимого лечения периодически отмечается тенденция к умеренному повышению АлАТ 64 ед/л (5—49), АсАТ 42 ед/л (0—34), рекомендовано продолжить курсы гепатопротекторной терапии и фенофибрата, под контролем уровня печеночных трансаминаз. Отмечается нормализация показателей азотистого обмена (мочевая кислота 307 мкмоль/л при норме до 350), ремиссия мочекаменной болезни.
Пациентка принимала различные антигипертен-зивные препараты, однако наилучший эффект (поддержание АД на уровне 120/80 мм рт.ст. и ЧСС менее 90 уд/мин) достигается при приеме бисопролола 2,5 мг/сут. При приеме антигипертензивных препаратов из других групп даже в малых дозах артериальное давление снижается избыточно, а ЧСС сохраняется повышенной.
Обсуждение
Таким образом, у пациентки А. был диагностирован вариант синдрома Даннигана — СПЛД 3 типа, развитие которого можно с высокой вероятностью связать с гетерозиготной мутацией в гене PPARG, кодирующем белок PPARy (рецептор, активируемый пероксисомным проли-фератором, тип гамма), необходимый для дифференци-ровки жировой ткани in vivo и in vitro [8].
Общая распространенность синдрома Даннигана (СПЛД 2 и 3 типа), по оценкам различных специалистов, составляет около 1 случая на 1 миллион населения [7], однако окончательная оценка распространенности будет произведена после создания международного регистра наследственных липодистрофий: не исключено, что многие случаи остаются не диагностированными в связи с низкой осведомленностью специалистов о данном заболевании.
Впервые дефект в гене PPARG при МС был описан Barroso I. и соавт. [9] в 1999 г. у 2 из 85 исследуемых пациентов с тяжелой ИР, родственно не связанных между собой. У пациентки 15 лет с первичной аменореей, гир-сутизмом, acanthosis nigricans и гиперинсулинемией была
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
обнаружена мутация р.У290М. К 17 годам у этой пациентки также развился СД2 и была обнаружена артериальная гипертензия, контролируемая приемом бета-блокаторов. У другой пациентки с выраженной ИР, СД2 и артериальной гипертензией с возраста 20 лет была выявлена мутация p.P467L. Такая же мутация была выявлена у ее 30-летнего сына, также страдающего сахарным диабетом и артериальной гипертензией с молодого возраста. Все выявленные мутации были гетерозиготными транзициями. В 2003 г. Savage D.B. и соавт. [10] при детальном изучении характеристик первых пациентов с выявленными мутациями PPARG обнаружили фенотип парциальной липодистрофии, пропущенный при рутинном обследовании, и клинические проявления, характерные для СПЛД. После обнаружения связи мутации PPARG с липодистрофией, этот синдром был обозначен как СПЛД 3 типа (MIM#604367).
Для повышения диагностической точности, особенно при обследовании мужчин, необходимо применение дополнительных методик измерения количества жировой ткани (например, МРТ или денситометрии «Total body»). В недавних исследованиях с помощью МРТ была количественно показана разница в распределении подкожного жира конечностей у пациентов с СПЛД 2 и 3 типа: при 3 типе потеря подкожного жира (липоатро-фия) была существенно менее выражена [11].
В 2002 г. Hegele R.A. и соавт. [12] описали семью в Канаде, 4 человека в которой страдали СПЛД, но мутации гена LMNA не было выявлено, и авторы решили проверить ген PPARG и обнаружили гетерозиготную мутацию p.F388L в экзоне 5 у всех больных родственников. Мутация располагалась в консервативном участке и приводила к изменению структуры рецептора в его ли-ганд-связывающей зоне.
В том же 2002 г. Agarwal A.K. и Garg A. [13] обнаружили гетерозиготную мутацию p.R425C в гене PPARG у женщины с СПЛД. У 4 ее здоровых родственников мутации не было.
В 2006 г. Francis G.A. и соавт. [14] была описана еще одна семья с СПЛД 3 типа. Мать имела характерную потерю ПКЖК на конечностях, но участков липогипертро-фий не было; у нее был СД с выраженной ИР, тяжелой гипертриглицеридемией и рецидивирующим панкреатитом, а у ее дочери-подростка было нормальное распределение ПКЖК, но при обследовании отмечались гиперинсулинемия и дислипидемия. Заболевание было вызвано нонсенс-мутацией Y355X в гене PPARG, приводящей к образованию нестабильного, транскрипционно неактивного белка без доминантно-негативной активности по отношению к рецептору дикого типа.
В 2007 г. Ludtke A. и соавт. [15] обнаружили еще одну гетерозиготную мутацию PPARG (C190S) у 3 пациентов в одной семье с парциальной липодистрофией. Мутация была расположена в ДНК-связывающей области, и мутантный белок обладал значительно меньшей способностью к активации гена-репортера, чем дикий типа PPAR-гамма, даже при назначении росиглитазона. Доминантно-негативная активность не обнаружена. У здо-
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
ровых членов семьи, а также у 124 человек контрольной группы, мутации обнаружено не было.
В 2007 г. Monajemi H. и соавт. [4] обнаружил гетерозиготную мутацию гена PPARG у пациентки 31 года с СПЛД. Женщина с раннего детства страдала липодистрофией и сахарным диабетом с выраженной ИР и гипертригли-церидемией, приводящей к повторным панкреатитам. Гетерозиготная транзиция p.R194W в консервативном ДНК-связывающем домене рецептора была обнаружена при обследовании пациентки, но не 100 здоровых представителей европеоидной расы. In vitro исследование мутантного белка выявило, что р.R194W не может связывать ДНК и не обладает транскрипционной активностью. Авторы пришли к выводу, что мутация р.R194W нарушает связывание ДНК посредством гаплонедостаточности и приводит к клиническим проявлениям и метаболическим осложнениям СПЛД 3 типа.
В 2011 г. Visser M.E. и соавт. [11] провели интересное исследование. По результатам анализа баз данных 3 клиник (5221 человек) было отобрано 24 пациента с СД и признаками выраженной ИР, которую авторы определили, как использование >100 ЕД инсулина в день при ИМТ<27 кг/м2. Из этих пациентов 5 имели клинические проявления липодистрофии, у 2 из них диагноз был подтвержден обнаружением мутации в гене LMNA, а у одного пациента была выявлена новая гетерозиготная
мутация PPARG (р^151С). Функциональные исследования показали, что белок с мутацией р^151С нарушает связывающую способность ДНК и, таким образом, уменьшает активность транскрипции по сравнению с диким типом PPARY. Доминантно-негативной активности выявлено не было.
Сравнение полученных нами результатов с описанными в литературе случаями позволяет предположить, что клиническая картина заболевания у нашей пациентки А. и двух ее родственников укладывается в концепцию СПЛД 3 типа и может быть обусловлена выявленной нами новой мутацией в гене PPARG.
Информация о финансировании и конфликте интересов
Исследование выполнено в рамках реализации научной программы, поддержанной грантом Российского научного фонда (проект №14-35-00026).
Результаты работы являются частью диссертационного исследования Соркиной Е.Л. «Наследственные липодистрофии: клинические, гормональные и моле-кулярно-генетические характеристики». Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Список литературы
1. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. International diabetes federation, 2006. Available from: http://www.idf.org/ webdata/docs/IDF_Meta_def_final.pdf.
2. Соркина Е.Л., Калашникова М.Ф., Мельниченко Г.А., Тюльпаков А.Н. Семейная парциальная липодистрофия (синдром Dunnigan) вследствие мутации в гене LMNA: первое описание клинического случая в России. // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87. -№3 - С.83-87. [Sorkina EL, Kalashnikova MF, Melnichenko GA, Tyulpakov AN. Familial partial lipodystrophy (Dunnigan syndrome) due to LMNA gene mutation: The first description of its clinical case in Russia (Article in Russian). Ter Arkh. 2015;87(3):83-87.] doi: 10.17116/terarkh201587383-87
3. Monajemi H, Stroes E, Hegele RA, et al. Inherited lipodystrophies and the metabolic syndrome. Clin Endocrinol (Oxf). 2007;67(4):479-484. doi: 10.1111/j.1365-2265.2007.02906.x
4. Monajemi H, Zhang L, Li G, et al. Familial partial lipodystrophy phenotype resulting from a single-base mutation in deoxyribonucleic acid-binding domain of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1606-1612. doi: 10.1210/jc.2006-1807
5. den Dunnen JT, Antonarakis SE. Nomenclature for the description of human sequence variations. Hum Genet. 2001;109(1):121-4. 121-124. doi: 10.1007/s004390100505
6. Fiorenza CG, Chou S H, Mantzoros CS. Lipodystrophy: pathophysiology and advances in treatment. Nat Rev Endocrinol. 201 1;7(3):1 37-1 50. doi: 10.1038/nrendo.2010.199
7. Rother KI, Brown RJ. Novel forms of lipodystrophy: why should we care? Diabetes Care. 2013;36(8):2142-2145. doi: 10.2337/dc13-0561
8. Rosen ED, Sarraf P, Troy AE, et al. PPARy Is Required for the Differentiation of Adipose Tissue In Vivo and In Vitro. Mol Cell. 1 999;4(4):611-61 7. doi:10.1016/s1097-2765(00)80211-7
9. Barroso I, Gurnell M, Crowley VE, et al. Dominant negative mutations in human PPAR-gamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature. 1999;402(6764):880-883. doi:10.1038/47254
10. Savage DB, Tan GD, Acerini CL, et al. Human metabolic syndrome resulting from dominant-negative mutations in the nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Diabetes. 2003;52(4):91 0-91 7. doi: 10.2337/diabetes.52.4.910
11. Visser ME, Kropman E, Kranendonk ME, et al. Characterisation of non-obese diabetic patients with marked insulin resistance identifies a novel familial partial lipodystrophy-associated PPARy mutation (Y151C). Diabetologia. 2011;54(7):1639-1644. doi: 10.1007/s00125-011-2142-4
12. Hegele RA, Cao H, Frankowski C, et al. PPARG F388L, a transactivation-deficient mutant, in familial partial lipodystrophy. Diabetes. 2002;51(12):3586-3590. doi:10.2337/diabetes.51.12.3586
13. Agarwal AK, Garg A. A novel heterozygous mutation in peroxisome proliferator-activated receptor-gamma gene in a patient with familial partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(1 ):408-41 1. doi:10.1210/jcem.87.1.8290
14. Francis GA, Li G, Casey R, et al. Peroxisomal proliferator activated receptor-y deficiency in a Canadian kindred with familial partial lipodystrophy type 3 (FPLD3). BMC Med Genet. 2006;7:3. doi:10.1186/1471-2350-7-3
15. Ludtke A, Buettner J, Wu W, et al. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma C190S mutation causes partial lipodystrophy. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(6):2248-2255. doi: 10.1210/jc.2005-2624
Соркина Екатерина Леонидовна
Калашникова Марина Федоровна Лиходей Наталья Вячеславовна Кокшарова Екатерина Олеговна Устюжанин Дмитрий Владимирович
Майоров Александр Юрьевич
Шестакова Марина Владимировна
Тюльпаков Анатолий Николаевич
Сахарный диабет. 2015;18(3):99-105
врач-эндокринолог, аспирант кафедры эндокринологии лечебного факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация E-mail: sorkina@bk.ru
к.м.н., доцент кафедры эндокринологии лечебного факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация
врач-эндокринолог клиники эндокринологии Университетской клинической больницы №2, Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация клинический аспирант ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва, Российская Федерация
к.м.н., научный сотрудник института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ, Москва, Российская Федерация
д.м.н. зав. отделением программного обучения и лечения, ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, доцент кафедры эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация д.м.н., проф., член-корр. РАН, директор Института диабета ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, Российская Федерация д.м.н., зав. отделением и лабораторией наследственных эндокринопатий, ФГБУ Эндокринологический научный центр МЗ РФ, Москва, Российская Федерация
