CC BY
14Развитие костной патологии при болезни Гоше 1-го типа у детей. Клинический пример
Гундобина О. С., Малахов О. О., Морев С. Ю., Малахов О. А.
В статье приведены сведения о патогенезе и классификации болезни Гоше. Описана картина поражения скелета при болезни Гоше 1-го типа. Показано, что единственным эффективным методом лечения болезни Гоше является патогенетическая ферментозаместительная терапия. Представлено клиническое наблюдение ребенка с 1-м типом болезни Гоше, которому было проведено тотальное эндопротезирование левого тазобедренного сустава в связи с развитием коксартроза.
Ключевые слова: болезнь Гоше (БГ), p-D-глюкозидаза, имиглюцераза, остеонекроз, коксартроз, гепатоспленомегалия, эндопротезирование, дети.
Skeletal Abnormalities in Children with Gaucher disease: Clinical Case
O. S. Gundobina, O. O. Malakhov, S. Yu. Morev, O. A. Malakhov
This article outlines the pathophysiological characteristics of Gaucher disease and its current classification. It describes skeletal abnormalities in patients with type 1 Gaucher disease. Based on pathogenic considerations, the administration of enzyme replacement therapy is the only effective treatment option, the authors conclude.
This article also includes a description of a clinical case involving a child with Gaucher disease. This child underwent a total left hip replacement due to coxarthrosis.
Keywords: Gaucher disease (GD), p-D-glucosidase, imiglucerase, osteonecrosis, coxarthrosis, hepatosplenomegaly, replacement surgery, children.
Болезнь Гоше (БГ) является наиболее распространенной патологией среди лизосомных болезней накопления. Данное генетическое заболевание обусловлено дефектом лизосомального фермента P-D-глюкозидазы, который отвечает за расщепление сложного липида — глюкоцереб-розида, находящегося в мембранах эритроцитов и лейкоцитов [9]. В процессе естественной смерти этих форменных элементов крови цереброзид поглощается клетками ретику-лоэндотелиальной системы. Вследствие низкой активности P-D-глюкозидазы глюкоцереброзид не расщепляется полностью и накапливается в макрофагах. «Нагруженные» липидами клетки, называемые клетками Гоше, являются патологическим субстратом болезни. Инфильтрация клетками Гоше различных органов и тканей, в которых присутствуют макрофаги, объясняет мультисистемный характер этой болезни: клетки Гоше накапливаются в печени, селезенке, костном мозге, легких, почках, лимфатических узлах [12]. Больного с этой патологией впервые описал французский дерматолог Гоше (Ph. Ch. Е. Gaucher) в 1882 г.
БГ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время описано более 300 мутантных аллелей, которые частично или полностью блокируют каталитическую активность фермента P-D-глюкозидазы [3].
В зависимости от клинического течения выделяют три типа БГ, которые основаны на наличии или отсутствии симптомов поражения ЦНС [12]. В частности, 1-й тип БГ характеризуется отсутствием неврологической патологии, он встречается чаще других (более 90% всех случаев болезни). Два других типа БГ ассоциируются с вовлечением в процесс ЦНС: 2-й тип — острый нейронопатический, или инфантильный; 3-й тип — подострый нейронопатический [9, 12].
Клинические проявления 1-го типа БГ весьма полиморфны, однако четкой корреляции между генотипом, величиной ферментативной активности P-D-глюкозидазы и течением заболевания до настоящего времени не выявлено [7]. Заболевание одинаково часто диагностируется у лиц обоих полов и может манифестировать в любом возрасте, при этом появление клинических симптомов в раннем возрасте прогностически неблагоприятно. Течение хроническое, про-
грессирующее. Клиническая картина характеризуется нарастающим увеличением паренхиматозных органов (печени и селезенки), панцитопенией и развитием костной патологии [2]. У детей отмечается отставание в физическом и половом развитии [5].
Основной причиной стойкой инвалидизации при БГ 1-го типа является поражение скелета. Изменения в костной ткани — следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов. Обычно в первую очередь поражаются бедренные кости, затем другие трубчатые кости и позвоночник. У большинства больных БГ снижается минеральная плотность костной ткани (МПК) и происходит потеря костной массы [6, 11]. Накопление клеток Гоше в костном мозге приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как костные кризы. При этом отмечаются резкое снижение двигательной активности, лихорадка, озноб, на высоте криза — лейкоцитоз, увеличение СОЭ [4, 12]. Продолжительность кризов составляет от 12-36 часов до 5-15 дней. У большинства больных кризы развиваются спонтанно, в 15-40% случаев они наблюдаются после перенесенных инфекционных заболеваний. Кризы могут быть обусловлены как одиночными, так и множественными инфарктами в одной или нескольких трубчатых костях (часто в дистальных отделах бедренных, в проксимальных отделах большеберцовых и плечевых костей), в позвоночнике, тазовых костях. Клиническая картина костного криза подобна картине остеомиелита, но, в отличие от последнего, при костных кризах посевы крови на бактериальную флору отрицательны [11].
Прогрессирующая инфильтрация клетками Гоше костного мозга может приводить к сужению сосудов, их окклюзии, тромбозу, что вызывает развитие патологических очагов остеонекроза и склерозирование костной ткани. Остеонекроз обычно поражает головки бедренных костей, но у некоторых больных патологическим изменениям в головке бедра может предшествовать вовлечение в процесс шейки бедра. Выявлено, что фактором риска развития остеонекроза в проксимальной части бедра является спленэктомия. После
удаления селезенки клетки Гоше накапливаются в основном в костном мозге, что приводит к необратимым последствиям. Среди больных, перенесших спленэктомию, отмечена также ассоциация между повышенным содержанием тромбоцитов в крови и остеонекрозом, что может быть связано с развитием внутрикостного тромбоза [4].
Без своевременного лечения анатомические, функциональные и трофические нарушения в пораженной головке бедренной кости приводят к тяжелым вторичным изменениям структур сустава, которые вызывают нарушения опорнодвигательной функции конечности, изменение положения таза, искривление позвоночника, развитие деформирующего остеохондроза и коксартроза. При прогрессировании БГ у пациентов отмечаются деформация головки бедренной кости, укорочение нижней конечности, ограничение движения в тазобедренном суставе, нарушение походки, что в большинстве случаев делает невозможным передвижение без дополнительной опоры. В связи с этим у ряда больных проводится оперативное лечение — эндопротезирование тазобедренного сустава, позволяющее в короткие сроки восстановить длину, опорность и двигательную функцию нижней конечности [1].
В настоящее время единственным эффективным методом лечения БГ является ферментозаместительная терапия (ФЗТ). Имиглюцераза позволяет купировать основные клинические проявления заболевания, способствует элиминации костных кризов, стабилизации МПК, обратному развитию инфильтрации костного мозга, компенсации задержки роста [6, 7]. В связи с гетерогенностью БГ доза препарата для каждого пациента должна подбираться индивидуально. Первоначальная доза имиглюцеразы при 1-м типе БГ составляет 30 ЕД/кг, при развитии скелетных осложнений — до 60 ЕД/кг [8, 10].
Клинический случай
Больная Сабина Д., 1993 г. р., впервые поступила в гематологическое отделение Научного центра здоровья детей (НЦЗД) РАМН в феврале 2001 г.
Анамнез жизни. Известно, что девочка от первой беременности, протекавшей без особенностей. Роды срочные, без осложнений. Масса тела при рождении — 3600 г, рост — 51 см. Росла и развивалась по возрасту. Перенесенные заболевания: ОРВИ, бронхопневмония. Наследственность не отягощена.
Анамнез заболевания. В июле 1995 г. по месту жительства выявлено снижение НЬ до 82 г/л. Дальнейшего обследования не проводили. Девочка получала курсами препараты железа — без эффекта.
В январе 2001 г. ребенок был направлен на госпитализацию в гематологическое отделение Калужской областной детской больницы, где впервые были выявлены увеличение печени (+4,5 см из-под края реберной дуги), увеличение селезенки (занимала всю левую половину живота). В общем анализе крови: анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
В феврале 2001 г. девочка была госпитализирована в гематологическое отделение НЦЗД РАМН для обследования и уточнения диагноза. Объективно: печень до +6 см из-под края реберной дуги; селезенка — нижний полюс у входа в малый таз. В общем анализе крови: НЬ — 103 г/л; тромбоциты — 74 тыс/мкл. В миелограмме обнаружены клетки Гоше. 5 февраля 2001 г. в Медико-генетическом научном цен-
тре РАМН проведено исследование активности лизосомных ферментов, в ходе которого выявлены снижение р^-глюкози-дазы (1,6 нМ/мг/час при норме 4,7-19 нМ/мг/час) и резкое повышение активности хитотриозидазы (14 575 нМ/мг/час при норме 4,5-198 нМ/мг/час), свидетельствовавшие о наличии у ребенка БГ.
В 2001 г. девочка выехала на постоянное место жительства в Азербайджан, где находилась по июль 2008 г. 26 апреля 2002 г. в отделении гематологии Республиканской детской клинической больницы (РДКБ) Азербайджана проведена спленэктомия. В дальнейшем ребенок наблюдался гематологом РДКБ Азербайджана. ФЗТ не проводилась.
Первая госпитализация девочки в отделение восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы НЦЗД РАМН (далее — отделение) состоялась в сентябре 2008 г. Состояние средней тяжести по заболеванию. Жалобы активно не предъявлялись. При осмотре: печень +5,0+6,0 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции; селезенка удалена. В общем анализе крови: НЬ — 124 г/л; лейкоциты — 12,9 тыс/мкл; тромбоциты — 446 тыс/мкл; СОЭ — 4 мм/час. В биохимии крови — без патологии. По данным УЗИ: эхопризнаки гепатомегалии (левая доля — 92 мм, правая доля — 135 мм); мелкоочаговое диффузное уплотнение паренхимы. По результатам денситометрии выявлены снижение МПК, остеопороз ^-Бсоге L2-L4 -2,9, в области L2 -4,0; МПК — 0,840 г/см2). Было рекомендовано проведение ФЗТ в дозе 2400 ЕД (60 ЕД/кг) 1 раз в 14 дней, однако по месту жительства имиглюцеразу девочка не получала. Проводилась симптоматическая терапия: препараты кальция, Остеогенон. В течение 6 месяцев после выписки отмечались жалобы на боли в бедренных костях, с апреля 2009 г. — повторные костные кризы, боли и скованность в левом тазобедренном суставе, нарушение походки. Имиглюцеразу девочка начала получать только в июле 2009 г.
При контрольной госпитализации в отделение в сентябре 2009 г. проведена КТ левого тазобедренного сустава. Заключение: 1) головка левой бедренной кости уплощена, визуализируется линия импрессионного перелома с деформацией контура по передним отделам; 2) визуализируются локальные участки разряжения костной ткани вдоль передних и наружных отделов зоны роста; 3) в шейке левой бедренной кости преобладают явления склероза, однако в нижней трети визуализируются кистовидные участки разряжения структуры, расширения костномозгового канала бедренной кости; 4) в полости сустава определяется умеренное количество дополнительного жидкостного содержимого. Девочка проконсультирована ортопедом в консультативно-диагностическом центре НЦЗД РАМН. Заключение: асептический некроз головки бедренной кости слева, остеопороз. Рекомендованы динамическое наблюдение и контроль КТ тазобедренных суставов через 6 месяцев. В связи с прибавкой массы тела доза имиглюцеразы была повышена до 2800 ЕД (60 ЕД/кг) 1 раз в 14 дней. Препарат в указанной дозе девочка получала по месту жительства регулярно.
При обследовании в отделении в августе 2010 г. отмечено, что на фоне ФЗТ девочка выросла на 5 см, прибавила в весе 6 кг. Купировались костные кризы, улучшилась ультразвуковая картина (нормализовались размеры пече-
Рис. 2. Внешний вид больной до операции. Максимальное отведение нижних конечностей. Фото авторов
ни). По результатам денситометрии выявлено увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника ^-Бсоге L2-L4 -1,9; BMD — 1,013 г/см2), однако сохранялись стойкое ограничение подвижности в левом тазобедренном суставе и нарушение походки. На серии КТ тазобедренных суставов от сентября 2010 г. по сравнению с сентябрем 2009 г. фиксировалось дальнейшее уменьшение головки левой бедренной кости с уплощением, ее контуры были деформированы. Увеличились локальные участки разряжения костной ткани вдоль передних и наружных отделов зоны роста с поражением аналогичных участков в проекции большого вертела и шейки бедренной кости. Как ранее, отмечалось расширение костномозгового канала левой бедренной кости и определялось умеренное количество дополнительного жидкостного содержимого в полости сустава слева (рис. 1). Вертлужная впадина сохраняла достаточно ровные, четкие контуры. В правом тазобедренном суставе — суставные поверхности конгруэнтны, суставная щель не изменена.
Девочка проконсультирована ортопедом в травматоло-го-ортопедическом отделении НЦЗД РАМН. Ортопедический статус: 1) ребенок правильного телосложения; 2) отмечается асимметрия стояния лопаток, надплечий и треугольника талии, ось позвоночника отклонена влево в поясничном отделе позвоночника; 3) верхние конечности сформированы правильно, движения в суставах рук в полном объеме; 4) больная ходит без дополнительной опоры; 5) движения в голеностопных, коленных суставах в полном объеме, укорочение левой нижней конечности на 2 см; 6) движения в тазобедренных суставах: с правой стороны сгибание — 110°, разгибание — 180°, внутренняя ротация — 40°, наружная ротация — 60°, отведение — 40°, приведение — 20°; с левой
Рис. 3. Внешний вид больной до операции. Максимальное сгибание нижних конечностей в приседании. Фото авторов
стороны сгибание — 30°, разгибание — полное, внутренняя ротация — 10°, наружная ротация — 10°, отведение — 15°, приведение — 5°; 7) нейроциркуляторных нарушений нет. Заключение: у ребенка с БГ деформирующий левосторонний коксартроз III степени; ограничение сгибания, разгибания, наружной и внутренней ротации в связи с болевым синдромом (рис. 2, 3). На КТ тазобедренных суставов — вальгусная деформация шейки правого бедра, асептический некроз и седловидная деформация головки левого бедра. Показано тотальное эндопротезирование левого тазобедренного сустава.
С учетом нарушений структурно-анатомических соотношений в левом тазобедренном суставе 6 октября 2010 г. в трав-матолого-ортопедическом отделении НЦЗД РАМН выполнено
тотальное эндопротезирование левого тазобедренного сустава (протез системы Вко^а^ Р1аБтасир).
Проведенное морфологическое исследование подтвердило клинический диагноз асептического некроза головки бедренной кости (рис. 4).
Период реабилитации прошел без осложнений. По месту жительства была продолжена ФЗТ (имиглюцераза в дозе 60 ЕД/кг 1 раз в 14 дней). Двигательная активность начиналась с ходьбы на костылях (в течение 1 месяца), затем при ходьбе использовалась трость. Девочка выполняла все необходимые физические упражнения, направленные на укрепление мышц обеих нижних конечностей. Она быстро освоила спуск и подъем по лестнице, у нее восстановился правильный стереотип ходьбы. Проведенная операция позволила устранить боль, значительно восстановить устойчивость в тазобедренном суставе благодаря натяжению мышц, выровнять осанку путем устранения контрактуры и удлинения ноги (рис. 5).
В июле 2011 г. девочка повторно была проконсультирована ортопедом в травматолого-ортопедическом отделении НЦЗД РАМН. При осмотре: объем движений в левом тазобедренном суставе полный, движения безболезненные; пациентка активно ходит, в том числе по лестнице, не хромает. На рентгенограмме тазобедренных суставов в прямой проекции с захватом бедренного компонента от 26 июля 2011 г.: состояние после тотального эндопротезирования левого тазобедренного сустава с хорошим позиционированием и стабилизацией компонентов эндопротеза (рис. 6). Рекомендовано продолжить выполнение индивидуального комплекса физических упражнений по реабилитации.
Таким образом, тотальное эндопротезирование левого тазобедренного сустава, проведенное у пациентки с БГ 1-го типа, позволило устранить боль и полностью восстановить функцию оперированной нижней конечности. Хочется отметить, что в настоящее время это пока единственная операция такого рода, проведенная ребенку с БГ в России.
Рис. 5. Внешний вид больной через 2 месяца после операции (декабрь 2010 г.). Фото авторов
Заключение
Костная патология при болезни Гоше значительно снижает качество жизни больных и зачастую приводит к инвалидизации [4, 11]. Чтобы не допустить развития необратимой скелетной патологии, всем страдающим болезнью Гоше надо проводить регулярное обследование костной системы (рентгенографию, магнитно-резонансную и компьютерную томографию, денситометрию), при выявлении осложнений таких пациентов необходимо наблюдать совместно с ортопедами. Доза заместительной терапии у больных с высоким риском скелетных осложнений должна составлять 60 ЕД/кг 1 раз в 14 дней [10]. Следует помнить, что больным болезнью Гоше не показано проведение спленэктомии, так как эта операция является фактором риска развития остеонекроза головки бедренной кости.
Важно как можно раньше диагностировать болезнь Гоше и своевременно начинать ферментозаместительную терапию, которая приводит к нормализации клинико-лабораторных показателей, значительному уменьшению проявлений гепатоспленомегалии, улучшению показателей физического развития, предотвращает появление скелетных осложнений и определяет благоприятный прогноз заболевания.
Литература
1. Снетков A. M. Тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава у подростков: Пособие для врачей/ А. М. Снетков, В. И. Нуждин, В. Л. Котов. М., 2004.
2. A benchmark analysis of the achievement of therapeutic goals for type 1 Gaucher disease patients treated with imiglucerase/ N. J. Weinreb [et al.] // Am. J. Hematol. 2008. Vol. 83. № 12. P. 890-895.
3. Analysis and classification of 304 mutant alleles in patients with type 1 and type 3 Gaucher disease/ V. Koprivica [et al.] // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 66. № 6. P. 1777-1786.
4. Bone complications in children with Gaucher disease / B. Bembi [et al.] // Br. J. Radiol. 2002. Vol. 75. Suppl. 1. P. A37-43.
5. Delayed growth and puberty in patients with Gaucher disease type 1: natural history and effect of splenectomy and/or enzyme replacement therapy/ R. Kauli [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. 2000. Vol. 2. № 2. P. 158-163.
6. Effect of enzyme replacement therapy with imiglucerase on BMD in type 1 Gaucher disease/ R. J. Wenstrup [et al.]// J. Bone Miner. Res. 2007. Vol. 22. Iss. 1. P. 119-126.
7. Eight-year clinical outcomes of long-term enzyme replacement therapy for 884 children with Gaucher disease type 1 / H. Andersson [et al.] //Pediatrics. 2008. Vol. 122. № 6. P. 11821190.
8. Hollak C. E. M. Clinically relevant therapeutic endpoints in type I Gaucher disease / C. E. M. Hollak, M. Maas, J. M. Aerts // J. Inherit. Metab. Dis. 2001. Vol. 24. Suppl. 2. P. 97-105.
9. Mankin H. J. Gaucher disease: new approaches to an ancient dis-ease/ H. J. Mankin, D. I. Rosenthal, R. Xavier// J. Bone Joint. Surg. Am. 2001. Vol. 83. Iss. 5. P. 748-763.
10. Paediatric non-neuronopathic Gaucher disease: recommendations for treatment and monitoring/ A. Baldellou [et al.] // Eur. J. Pediatr. 2004. Vol. 163. Iss. 2. P. 67-75.
11. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review / R. J. Wenstrup [et al.] // Br. J. Radiol. 2002. Vol. 75. Suppl. 1. P. A2-12.
12. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease/ G. M. Pastores [et al.] // Semin. Hematol. 2004. Vol. 41. Iss. 4. Suppl. 5. P. 4-14. |
Случай недостаточности ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот
W W >
со средней длиной цепи у ребенка двух лет
Сурков А. Н., Гундобина О. С., Полякова С. И., Журкова Н. В., Захарова Е. Ю., Высоцкая Л. М.
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи является наследственным нарушением обмена веществ. Болезнь сопряжена с повышенным риском летального исхода и, при относительно высокой распространенности, характеризуется гиподиагностикой на практике, что обусловливает ее значимость для педиатрии. В статье изложена информация о патогенезе, основных клинико-лабораторных проявлениях и способах лечения заболевания. Представлено клиническое наблюдение пациентки двух лет с данной патологией.
Ключевые слова: дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот со средней длиной цепи, MCAD, генетика, патогенез, клинико-лабораторная характеристика, дети.
Medium-Chain Acyl-Coa-Dehydrogenase Deficiency: a Clinical Case in a 2-Year-Old
A. N. Surkov, O. S. Gundobina, S. I. Polyakova, N. V. Zhurkova, E. Yu. Zakharova, L. M. Vysotskaya
Medium-chain acyl-coa-dehydrogenase deficiency (MCAD) is a hereditary abnormality that affects fatty acid metabolism. Patients with this condition are at higher risk of death. MCAD is a relatively common disorder, but it often remains undetected. This makes it an extremely serious pediatric problem. This article describes the pathophysiological characteristics, principal clinical manifestations, laboratory abnormalities, and therapies for this condition. It also includes a description of a clinical case involving a two-year-old with MCAD.
Keywords: medium-chain acyl-coa-dehydrogenase deficiency, MCAD, genetics, pathophysiological characteristics, clinical and laboratory characteristics, children.
Важнейший метаболический путь катаболизма жирных кислот (ЖК) составляет р-окисление ЖК (ОЖК), обеспечивающее синтез АТФ в дыхательной цепи, протекающее в матриксе митохондрий только в аэробных усло-
виях и заканчивающееся образованием ацетил-КоА под действием ферментов с различной специфичностью к длине цепи. Первая реакция этого цикла — дегидрогенизация, осуществляемая ацил-КоА-дегидрогеназами. В митохондриях
