CC BY
59
УДК 616.24-002:579.861.2.-036:612.017 DOI: 10.22141/2224-0551.12.8.2017.119257
Абатуров А.Е., Никулина А.А.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Развитие иммунного ответа при стафилококковой пневмонии (часть 7)
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12(8):963-976. doi: 10.22141/2224-0551.12.8.2017.119257
Резюме. В статье на основании литературных данных продемонстрирована роль клеточных реакций в развитии иммунного ответа при пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus. Описаны механизмы взаимодействия Staphylococcus aureus с врожденными лимфоидными клетками, Т-лимфоцитами. Дана сравнительная характеристикарецепторного аппарата NK-клеток, описаны механизмы киллинга инфицированных клеток иммуноцитами врожденной иммунной системы.
Ключевые слова: пневмония; иммунный ответ; Staphylococcus aureus; Т-лимфоциты; NK-клетки
Врожденные лимфоидные клетки
Julia Svedova и соавт. [71] продемонстрировали, что ингаляционное введение энтеротоксина SEA бактерий Staphylococcus aureus нокаутным мышам Тов>-/~ не сопровождалось высвобождением моноцитов и нейтрофилов в кровь и их рекрутированием в лимфатические узлы до тех пор, пока не было произведено быстрой мобилизации врожденных лим-фоидных клеток. Врожденные лимфоидные клетки (innate lymphoid cells — ILC) предотвращают бактериальную транслокацию за пределы эпителиального барьера, индуцируют продукцию IgA в слизистых оболочках и действуют как регуляторы активности иммунной системы. Интересно, что комменсаль-ные бактерии вызывают пролиферацию ILC. Морфологически ILC-клетки подобны лимфоцитам и продуцируют высокие уровни, в зависимости от типа, Thj-, Th2- и 1Ь17-ассоциированных цитоки-нов. В настоящее время различают три типа ILC: ILC1, ILC2 и ILC3 (табл. 1) [56, 63].
Человеческие ILO-клетки представлены тремя субпопуляциями: NK-клетками, ILO-клетками с низкой или отсутствующей экспрессией CD127 (CD127) и ILO-клетками с высокой экспрессией CD127 (CD127+). В легочной ткани фенотип клеток
CD127ILC1 характеризуется сигнатурами CD3-CD56+NKp44+CD103+ (клетки с интраэпителиаль-ной локализацией) и CD3CD56+NKp44CD103-Клетки CD127+ILC1 характеризуются фенотипом LinCD127+CRTH2+CD117NKp44-. Данные клетки экспрессируют T-bet, но не экспрессируют хемоки-новый рецептор CCR6, CD103 или CD25 [13, 17, 38].
Натуральные киллеры, краткая характеристика которых представлена в табл. 2, при бактериальных инфекциях осуществляют киллинг инфицированных клеток.
Maren von Köckritz-Blickwede и соавт. [78] продемонстрировали, что NK-клетки практически не влияют на течение инфекционного процесса, вызванного бактериями Staphylococcus aureus. Однако, согласно результатам исследования Cherrie-Lee Small и соавт. [70], при стафилококковой пневмонии не только значительно увеличивается представительство NK-клеток в очаге поражения, но и NK-клетки мобилизуются в люмен респираторного тракта. Мыши, обедненные NK-клетками, более восприимчивы к бактериям Staphylococcus aureus, чем мыши дикого типа. По мнению Hui Zhao и соавт. [83], снижение представительства NK-клеток в ткани легкого, как и ингибиция фагоцитоза
© «Здоровье ребенка», 2017 © «Child's Health», 2017
© Издатель Заславский А.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine'; Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
<о ю
со
О
I
О S
£
те а
5
к
те
3
те
I
v§ .те
¡5 > 2 0) н 1 i Low + + о + + i i i о о + + i о о i i о + + + + i + +
«fr Q О X 00 н 1 i Low + + + + о о i i i о + + i i о i о о + + + о i
NCR-(ILC17) н + i Low + + о i + + i i о о + + i о о i 1 + 1 + + + i +
ILC3 X (О н 1 i Low + + + + о о i i 1 + + + i 1 о о о + + + + о i
Sg ю н + i Low + + о + + + i + о о + + i о о 1 1 + 1 + + 1 i
X «fr н 1 i Low + + + + о о i + + + + + i 1 1 1 о + + + + + i
со CIL со н + i Low + i + о i + + i + о + i + о 1 1 1 о 1 i о 1 i о
X V X N н + i Low + i + + i о о i i 1 + i + 1 1 1 о о о i 1 1 i
exILC2 тт + i Low o о о о + о о о о + + о о Low о о о о о + о о
N О X от + i Low + l + + 1 о о о о 1 + о о 1 + + о о о о + + о
-J ILC2 0) 1 i + l + о 1 + + 1 1 1 о о + Low + + + + + 1 1 о + 1
X 00 1 i + + l + + 1 + о о 1 1 1 о + о + + + + + + 1 + + 1
и о ^ S S с S £ 0 1 св о + i Low l -a I s + о + + + 1 + о + о + о о о 1 о о 1 о 1 о 3 I =1 о iS +
X (О + i Low l Ф 1-o а с + + 1 о о 1 1 1 + 1 о 1 1 1 + + о 1 о 1 1 +
н CD127-(ieILC1) ю + + o l Ф :r 1 о о + + + + о + о + о о о о о о 1 о о о ф 3 ?
3 X «fr h- а о + + i l 13 0 1 X 1 Low 1 о о + + + + о + о о о о о 1 1 1 о о Ф £ о
* со Se св © + + Low l ¡i Ф И О Г 1 о 1 1 + + + о + + + 1 1 1 + Low 1 1 1 1 1 i +
N о X N + + Low l 1 Low 1 о о + + 1 + + + + 1 1 1 + 1 1 1 1 1 1
Маркеры н
T-bet EOMES GATA-3 RORyt CD127 CD161 CD117 Thyl KLRB1 NKG2A NKp46 NKp44 IL12RB1 CD25 CD122 CRTH2 ST2 IL-17RB KLRG1 ICOS CCR6 IL23R IL1R1 MHCII класс CD4 TNF
V§ to
0) I
те э-
x
g
О
0) н о о о о о + о о о + о + +
00 н
н + 1 о о 1 1 о о 1 + + 1 +
(О н
ю н + 1 о о 1 1 о о 1 1 1 + +
«fr н
со н о + о о о о о о 1 1 о 1 о
N н
тт о + о + о о о о + 1 о 1 о
от
0) + 1 + + + + + + + 1 о 1 +
00
+ + о о о о о о 1 1 о 1 1
(О
ю о + о о о о о о о о о о о
«fr
со 1 + 1 1 + + 1 1 1 1 1 1 +
N
н CN ¿ UL Lip up 00 о X о 00 CD о ■н го ■н < ■Н LL ■Н см CN LL со о 5 ез
у альвеолярных макрофагов, является механизмом, лежащим в основе повышенной восприимчивости к бактериям Staphylococcus aureus и развития стафилококковой пневмонии. Авторы продемонстрировали достоверный приток NK1.1+CD3 NK-клеток в просвет респираторного тракта крыс после заражения бактериями Staphylococcus aureus и способность NK-клеток индуцировать активность фагоцитоза у альвеолярных макрофагов во время пневмонии, вызванной бактериями Staphylococcus aureus. Роль NK-клеток в патогенезе стафилококковой пневмонии представлена на рис. 1.
Клетки ILC2 идентифицированы в легких плода и взрослых, а также в бронхоальвеолярной лаваж-ной жидкости человека. Фенотип данных клеток в респираторном тракте характеризуется сигнатурой Lin CD127+CD161+CRTH2+. Маркер CRHT2 специфичен для человека, мышиные ILC2 его не экспрессируют. Клетки ILC2 также экспрессируют ICOS, CD25 и ST2. Среди ILC2 различают две субпопуляции клеток: с высокой и низкой экспрессией KLRG1 [3, 12].
Клетки ILC3 кластеризированы на две основные группы: фетальные клетки LTi и постнатальные (взрослые) ILC3. Фетальные клетки LTi, прото-типные ILC3, идентифицируют как CD127+CD3-CD4+-клетки. Человеческие фетальные LTi-клетки впервые были обнаружены в 2009 году как клетки с фенотипом Lin-RORyt+CD127+CD4-. Постнаталь-ные ILC3 определены как CD45+LinThy1+RORyt+-клетки, которые также частично экспрессируют § CCR6 и NKp46. Постнатальные ILC3 являются наи-о более гетерогенной популяцией ILC. В зависимости а, от уровня экспрессированного NK-рецептора, на! пример NKp44, NKp46 или NKp30, ILC3 разделе-« ны на NCRILC3 и NCR+ILC3. В легких человека те ILC3 идентифицированы как клетки с фенотипом g LinCD127+CRTH2CD117+ и являются NCR- или * NCR+[13,55].
§
э-
I
Клетки ILC1 преимущественно продуцируют
о 1К^у; ^С2 в ответ на влияние ^-25 и ^-33 высвобождают Th2-ассоциированные цитокины (IL-5, 3 IL-9 и IL-13); ^С3 продуцируют IL-17 и IL-22. 5 Считают, что ^С1-клетки в основном предопреде-| ляют развитие №^у-опосредованного воспале-§ ния респираторного и пищеварительного тракта;
^С2-клетки, продуцируя ^^ассоциированные цитокины, участвуют в патогенезе аллергических
s заболеваний респираторного тракта; ^С3-клетки, о секретируя IL-22, играют ключевую роль в развитии J псориаза [5, 49].
g Jonathan S. Silver и соавт. [68, 69] показали, что § клетки ILC1, продуцирующие большое количество IFN-y, участвуют в защите макроорганизма от внутри- и внеклеточных патогенов, в том числе и от бактерий Staphylococcus aureus. Развитие инфекционного процесса сопровождается увеличением 5 представительства T-bet+ILC1 в очаге поражения ! легких и повышением уровня экспрессии ими ре-| цепторов IL-12R и IL-18R (IL-12RP2 и IL-18Ra). В С
сочетании с увеличением количества ILC1 происходит быстрое (в течение двух дней после заражения) снижение представительства резидентных ILC2-клеток и уровня экспрессии фактора транскрипции GATA3. У ^С2-клеток наблюдается уменьшение экспрессии ST2, CD25 (IL-2Ra), IL-7Ra, индуци-бельного костимулятора (ICOS) и рецептора фактора стволовых клеток c-kit (CD117). Представляет интерес тот факт, что снижение экспрессии GATA3 отрицательно коррелирует с повышением уровня IL-18Ra. Авторы считают, что при инфицировании легкого ^С2-клетки мигрируют в очаг поражения и под воздействием провоспалительных цитокинов IL-12 и IL-18, продуцируемых DC и макрофагами, преобразуются в ILCl-клетки.
Клетки ILC3 играют важную роль в поддержании барьерной функции слизистой оболочки. Во время бактериальной пневмонии цитокины IL-1P и IL-23, продуцируемые PAMP-индуцированными DC и макрофагами, активируют пульмональные ILC3. Активированные ILC3 высвобождают IL-17, IL-22, IL-8/CXCL8, IL-2, TNF-a и лимфотоксин LTatP2 (lymphotoxin-alpha 1 beta 2). Цитокины IL-22 и IL-17 активируют эпителиоциты и вызывают у них секрецию антимикробных пептидов [2, 76]. Также IL-17 индуцирует продукцию IL-12 DC, ингибиру-ет IL-10, усиливает цитодифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Th^-клетки. Пульмональные резидентные 1Ъ17-клетки индуцируют секрецию лиган-дов хемокинового рецептора CXCR3, рекрутируя Thj-клетки во время инфекционно-воспалительно-го процесса. Цитокин IL-22 участвует в репарации эпителия респираторного тракта [52]. Цитокины IL-2 и IL-8/CXCL8 вербуют нейтрофилы в очаг поражения легкого. Лимфотоксин LTatP2 стимулирует экспрессию ICAM-1 и VCAM-1 мезенхимальными стволовыми клетками [1, 16].
Возможная роль врожденных лимфоидных клеток в легочной ткани во время стафилококковой инфекции представлена на рис. 2.
Т-лимфоциты
Активация и пролиферация Т-клеток считается основным компонентом воспалительного процесса, вызванного энтеротоксинами бактерий Staphylococcus aureus [27]. Установлено, что во время острой стафилококковой инфекции после контакта с бактериями происходит активная пролиферация Т-клеток, а при хронической инфекции данный ответ полностью отсутствует. Однако во время хронической стафилококковой инфекции значение вклада Т-клеток в элиминацию бактерий Staphylococcus aureus существенно снижается [84]. Продемонстрировано, что у экспериментальных животных, дефицитных по Т-, В- и NK-клеткам, не отмечается критического дефекта элиминации бактерий Staphylococcus aureus во время хронического течения заболевания, а Т-клетки оказываются необязательным компонентом бактериального клиренса при стафилококковой инфекции [78]. Глубокая супрессия T-клеток при хронической стафилококковой инфекции обусловлена преимущественно влиянием клеток-супрессоров миелоидного происхождения (myeloid-derived suppressor cells — MDSC) и незначительным действием Treg-клеток [72].
Т-лимфоциты характеризуются наличием на поверхности мембраны Т-клеточного рецептора (T cell receptors — TCR), который состоит из двух цепей: чаще всего из a- и р- или из y- и 8-цепей, в связи с чем различают арТ- и YSТ-клетки [4]. Среди арТ-клеток выделяют клетки, характеризующиеся экспрессией инвариантной или полуинвариантной а-цепи TCR: инвариантные ассоциированные Т-клетки, связанные со слизистыми оболочками (mucosal-associated invariant T cells — MAIT), инвариантные натуральные киллерные Т-клетки (invariant natural killer T cells — iNKT). Инвариантные арТ-клетки и YSТ-клетки представляют популяцию врожденных Т-лимфоцитов, быстро реагирующих на инфицирование, — активация данных клеток занимает менее двух часов (табл. 3) [37].
Таблица 2. Краткая характеристика рецепторного фенотипа NK-клеток [67]
Рецептор Функция Лиганд
KLRK1 (killer cell lectin like receptor K1), прежнее название — NKG2D (natural killer group 2D) Стимуляция MICA/B и ULBP у человека; RAE-1 и H60у мышей
KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors) Изотипзависимое действие: KIR2DS2 стимулируют, KIR2DL1/2/3 ингибируют Различные молекулы I класса HLA — A/B/C
Гетеродимер CD94/NKG2 Изотипзависимое действие: KLRC2 стимулируют, KLRC1 ингибируют HLA — E
KLRB1 (killer cell lectin-like receptor B1, синонимы: у людей — CD161, у мышей — NK1.1) Стимуляция CLEC2D (C-type lectin domain family 2 member D)
KLRG1 (killer cell lectin-like receptor G1) Ингибирование Кадгерины
2B4 (CD244) Стимуляция или ингибирование CD48
CD160(BY55) Стимуляция или ингибирование HLA-C
Т-клетки врожденной иммунной системы
фТ-клетки
МА1Т-клетки
Отличительной чертой МА1Т-клеток человека является их способность экспрессировать полуинвариантный рецептор TCR, который содержит инвариантную а-цепь TRAV1-2-TRAJ33 (Уа7.2-1а33), преимущественно ассоциированную с р-цепями TRBV20 (УР2) или TRBV6 (УР13) [35].
Фенотипически МА1Т-клетки характеризуются сигнатурой CD3+Va7.2+CD161++ и либо CD8+, либо дважды отрицательным маркером (CD4-CD8-). Также МА1Т-клетки коэкспрессируют IL-18R и CD26. В периферической крови взрослых МА1Т-клетки приобретают фенотип клеток эффекторной
памяти (CD45RO+CD62LloCD95hiCD122intCD127int) и экспрессируют хемокиновые рецепторы (CCR5, CCR6, CXCR6 и CCR9). Необходимо отметить, что MAIT-клетки не экспрессируют CCR7, который является маркером для возвращения клеток в лимфатические узлы [26]. Клетки данной субпопуляции Т-лимфоцитов в основном расположены в слизистых оболочках и периферической крови, могут находиться в тканях легких, кишечника и печени. У людей доля MAIT-клеток составляет от 1 до 10 % общей популяции CD3+Т-клеток, циркулирующих в периферическом русле крови [12, 82]. У пациентов с пневмонией во время фазы разгара значительно уменьшается присутствие MAIT-клеток в периферическом русле крови [48]. По мнению Anda Meierovics и соавт. [53], причина снижения содер-
Таблица 3. Характеристика основных популяций Т-лимфоцитов человека [37]
Популяции Т-клеток Репертуар TCR Рестрикция активности TCR-лиганды Маркеры и субпопуляции Частота встречаемости и локализация Кинетика ответа
авТ-клетки адаптивной иммунной системы
Конвенциональные T-клетки Высокая вариабельность. Разнообразие ав TCR MHC I и II класса. Высокая поли-морфность Процесси-рованные пептиды CD4+ (MHC II) CD8+ (MHC I) CD4-CD8- Кровь, лимфоид-ная ткань Поздний ответ (после клональной экспансии). Продукция цитокинов, ци-тотоксическая активность ^8+)
авТ-клетки врожденной иммунной системы
MAIT-клетки Полуинвариантная цепь, инвариантная а-цепь Уа7.2-^33. Ограниченное число Р-цепей MR1 Не переработанные метаболиты витамина B2 (аналоги пте-рина) Патогенрас-познающая и иммуномо-дулирующая субпопуляции Слизистые оболочки легких, желудка, печень (1-10% монону-клеарные клетки периферической крови) Промежуточный ответ. Продукция цитокинов, ци-тотоксическая активность
iNKT-клетки Полуинвариантная цепь, инвариантная а-цепь Уа240а18 (у человека). Ограниченное число Р-цепей CD1d Глико- и фос-фолипиды NKR CD4+/ CD8 несколько субпопуляций на основе CD4, CD8, KLRB1 и IL-25R Слизистые оболочки, печень, кровь (0,1-0,01% мононуклеарные клетки периферической крови) Ранняя цитокиновая продукция, ци-тотоксическая активность
фТ-клетки (врожденной иммунной системы)
yST-клетки Полуинвариантная или вариантная. Ограниченное количество у- и 8-цепей MHC-связан- ный (CD1d, CD1c и MICA/B), MHC-несвя- занный (включая вирусные гликопротеи- ны, комплекс Fl-АТФазы) ответ Фикоэритрин, гликолипиды (сульфатиды и a-GalCer (VS1+ клетки), рецептор эн-дотелиального протеина C и другие NKR CD4+ CD8+ (70% CD4CD8-, 30% CD8+aa) Слизистые оболочки, кровь (2-10% T-клетки, в основном Vy9VS2) Ранняя цитокиновая продукция, высокая цитотоксиче-ская активность
жания MAIT-клеток в периферическом русле крови связана с миграцией данных клеток в инфицированный очаг легкого.
Все человеческие MAIT-клетки экспрессируют фактор транскрипции — протеин цинкового пальца промиелоцитарного лейкоза PLZF (promyelocytic leukemia zinc finger) [61].
Активация клеток MAIT может быть результатом либо TCR-зависимого возбуждения (инициируемого лигандом, который представлен MRl-антиген-презентирующей клеткой), либо TCR-независимого возбуждения [82].
Рецептор TCR MAIT-клеток распознает антигены, которые презентируются высококонсервативной мономорфной молекулой MR1 (MHC class I-related protein) главного комплекса гистосовме-стимости (MHC). В настоящее время установлено, что метаболиты незаменимого витамина B2 (рибофлавина) являются MRl-зависимыми лиганда-ми для TCR MAIT-клеток. Рибофлавиновые антигены, активирующие MAIT-клетки, генерируются патогенными и комменсальными бактериями [24], TCR-независимым способом MAIT-клетки активируются при помощи цитокинов IL-1ß, IL-12, IL-18, IL-23 [26].
Активированные МА1Т-клетки участвуют в инфекционном процессе, продуцируя провоспали-тельные цитокины, активируя иммуноциты и лизи-руя зараженные клетки.
В основном МА1Т-клетки продуцируют такие цитокины, как №N-7, TNF-a, ^-2, ^-17А, но не секретируют ^-10 [18].
Продемонстрировано, что МА1Т-клетки способствуют ранней продукции GM-CSF, который индуцирует дифференцировку CCR2-зависимых моноцитов в moDC в легких во время пневмонии, вызванной Francisella tularensis LVS [54].
Киллинг инфицированных клеток МА1Т-клетки осуществляют посредством гранзим-перфорино-вого механизма. Необходимо подчеркнуть, что человеческие МА1Т-клетки отличаются уникальным цитотоксическим профилем, который характеризуется низким уровнем экспрессии перфорина в сочетании с высоким уровнем экспрессии гранзимов А и К [45]. Установлено, что МА1Т-клетки способны лизировать эпителиальные клетки, инфицированные бактериями [47].
Установлено, что МА1Т-клетки принимают активное участие в патогенезе острых инфекций респираторного тракта. Так, показана инфильтра-
Таблица 4. Характеристика iNKT-клеток I и II типа [12, 21]
Признак iNKT-клетки I типа iNKT-клетки II типа
Рестрикционный элемент CD1d CD1d
TCR Va24-Ja18 с Vb11 (человеческий). Va14-Ja18 с Vb8,7 или 2 (мышиный) Разнообразные, но олигокло-нальные
Фактор транскрипции PLZF (ТТТ) PLZF (Т)
Распознавание а^аЮег + -
Лиганды a-GalCer Сульфатиды, лизолецитин сульфа-тид, Lyso-PC, Lyso-GL1
Представительность Субпопуляция более представительна, чем iNKT-клетки II типа у мышей Субпопуляция более представительна, чем iNKT-клетки I типа у человека
Субпопуляции NKT1 NKT2 NKT17 ?
Липид организма iNKT-клетки I типа iNKT-клетки II типа
Мышиные Человеческие Мышиные Человеческие
Сульфатиды - - + +
iGB3 + - - -
GD3 + Неизвестно Неизвестно Неизвестно
ßGIcCer + + + Неизвестно
ßGalCer - - + Неизвестно
Лизофосфатидилэтаноламин - Неизвестно + Неизвестно
Лизофосфатидилхолин - ± + +
Лизосфингомиелин - + - -
Плазмалоген, лизофосфатидилэтаноламин и лизофосфатидная кислота + + Неизвестно Неизвестно
Таблица 5. Наиболее распространенные липиды макроорганизма, распознаваемые субтипами iNKT [44]
ция легочной ткани MAIT-клетками в острый период и период разгара при пневмонии, вызванной Francisella tularensis [54]. У мышей с нокаутным геном Mr1 наблюдается снижение бактериального клиренса ткани легких при бактериальных пневмониях, в частности вызванных Francisella tularensis и Klebsiella pneumoniae [29, 53]. Согласно мнению Timothy S.C. Hinks [35], на ранних стадиях ответа иммунной системы во время инфекционного процесса эффекты, ассоциированные с функционированием MAIT-клеток, могут заметно превалировать над проявлениями реакций конвенциональных пептид-специфичных aßT-клеток.
Maria A. Johansson и соавт. [39] установили, что компоненты клеточной стенки бактерий Staphylococcus aureus активируют MAIT-клетки в дополнение к CD4+ и CD8+Т-клеткам. Энтеротоксины, продуцируемые бактериями Staphylococcus aureus, классически считаются индукторами поликлональ-ной активации адаптивных Т-клеток. Однако показано, что стафилококковый энтеротоксин SEA индуцирует экспрессию IFN-y и в MAIT-клетках. Вероятная роль MAIT-клеток при развитии стафилококковой пневмонии представлена на рис. 3.
iNKT-клетки
Клетки iNKT представляют собой клетки памяти, несущие одновременно рецепторы как TCR, так и KLRB1 (killer cell lectin like receptor B1/CD161), характерные для Т-лимфоцитов и NK-клеток соответственно. Клетки iNKT несут полуинвариантный TCR, используя который они распознают липидные антигены — как собственные, так и бактериальные. Функционально инвариантные натуральные кил-лерные Т-клетки связывают врожденные и адаптивные реакции иммунной системы. Во время инфекционного процесса iNKT-клетки индуцируют матурацию DC [19, 65].
Среди CD1d-рестриктированных iNKT-клеток в зависимости от репертуара TCR и антигенного профиля различают два типа лимфоцитов (табл. 4) [9].
Также идентифицированы NKTFH (фолликулярные хелперные клетки), NKT10 и Foxp3+ iNKT-клетки. Фолликулярные хелперные клетки NKTFH дифференцируются после взаимодействия NKT-клеток с В-клетками при инфекционном процессе и индуцируют устойчивый гуморальный ответ [62]. Клетки NKT10 конститутивно продуцируют IL-10, экспрессию которого регулирует E-протеин E2A, возможно, совместно с IRF4 [81]. В условиях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита стимулирование a-GalCer приводит к формированию в дренирующих ЦНС лимфатических узлах iNKT клеток, экспрессирующих фактор транскрипции Foxp3. Более того, как человеческие, так и мышиные iNKT-клетки, in vitro стимулированные TGF-ß, могут экспрессировать Foxp3 [11].
Клетки iNKT I типа человека экспрессируют TCR, в котором инвариантная a-цепь (Va24-Ja18) сочетается с ограниченным репертуаром Vß-цепи
(Vp8.2, Vp7). Ключевым отличием iNKT I типа является раннее и быстрое высвобождение цитокинов и хемокинов. Клетки iNKT II типа экспрессируют более разнообразный репертуар TCR и распознают различные липиды, ассоциированные с CD1d (табл. 5) [44, 64].
Клетки iNKT у человека представляют собой небольшую Т-клеточную субпопуляцию, которая составляет примерно 0,01—0,1 % периферических Т-клеток [6]. В ткани легких неактивные iNKT-клетки располагаются в крови микроциркулятор-ного русла, а после активации перемещаются в паренхиму легких [66].
iNKT-клетки могут быть активированы TCR-зависимым и TCR-независимым способом.
Клетки iNKT распознают липидные антигены, в большинстве случаев гликолипиды, которые презентированы молекулой CD1d. Первым клеточным антигеном, распознаваемым iNKT-клетками, был идентифицирован агелас-фин (agelasphin) 9b, выделенный из морской губки Agelas mauritanius. Наиболее известным лигандом TCR iNKT-клеток является а-галактозилцерамид (а-galactosylceramide — aGalCer), чувствительность к которому отличает iNKT-клетки I и II типов [7, 12].
Цитокины врожденных иммунных клеток вместе с сигналами TCR содействуют индукции секреции цитокинов из iNKT-клеток. Учитывая, что клетки iNKT экспрессируют рецепторы для различных цитокинов, включая IL-ip, IL-12, IL-18, IL-23, IL-25 и IL-33, они могут быть ими активированы. Различные субпопуляции iNKT-клеток отличаются по уровню представительства цитокиновых рецепторов на поверхности
Альвеолярный макрофаг Ml
Рисунок 1. Роль NK-клеток в патогенезе пневмонии, вызванной бактериями Staphylococcus aureus
своей мембраны. Так, ККТ1-клетки преимущественно экспрессируют 1Ь-12Я; ККТ2-клетки — 1Ь-25Я, 1Ь-17ЯВ; ЖТ17-клетки — 1Ь-1Я и 1Ь-23Я. Таким образом, iNKT-клетки могут быть активированы ТЬЯ-индуцированными цитокинами, продуцируемыми различными иммуноцитами [11, 43].
После активации рецептора TCR клетки iNKT начинают продуцировать провоспалительные ци-
токины и могут проявлять цитотоксическую активность. Так, iNKT-клетки I типа продуцируют ТИ1- и ТИ2-ассоциированные цитокины: NKT1 высоко экспрессируют фактор транскрипции T-bet и продуцируют №N7, ^-13, ^-4; NKT2-клетки продуцируют IL-4 и ^-13; а NKT17-клетки — IL-17A [12]. Клетки N0" I и II типа активируют антигенпрезентирую-щие клетки, в том числе DC и В-лимфоциты. Одна-
Рисунок 2. Роль врожденных лимфоидных клеток в патогенезе пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus
Рисунок 3. Роль MAIT-клеток в развитии пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus
ко клетки NKT II типа возбуждают pDC и оказывают толерогенный эффект на сDC [21].
Согласно результатам экспериментальных исследований, инфекционный процесс, вызванный бактериями Staphylococcus aureus, сопровождается активацией iNKT-клеток [10]. Установлено, что iNKT-клетки могут быть активированы негли-косфинголипидными эндогенными антигенами. Jacqueline L. Hayworth и соавт. [33] продемонстрировали, что активация iNKT-клеток энтеротокси-ном SEB бактерий Staphylococcus aureus в отличие от стимуляции iNKT-клеток а-галактозилцерамидом не сопровождается возбуждением TCR-ассоциированных сигнальных путей. Авторы считают, что бактериальный энтеротоксин SEB, нацеливающийся на Vp8 цепь, возбуждает iNKT-клетки, используя новый путь, который требует взаимодействия с молекулами МНС II класса, но не с молекулой CD1d.
Продемонстрировано, что мыши, лишенные iNKT-клеток I типа, отличаются более низкими уровнями циркулирующих в периферическом русле крови IFN-y и TNF-а и более высокой степенью выживаемости при индукции системной реакции Шварцмана — Санарелли [22]. Также установлено, что у мышей C57BL/6J с дефицитом Ja18, не имеющих iNKT-клеток I типа, наблюдается более низкий уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и более высокая степень выживаемости при экспериментальном полимикробном септическом шоке, чем у мышей дикого типа [36]. Установлено, что iNKT-клетки принимают непосредственное
участие в патогенезе пневмоний, вызванных как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями [28].
Возможная роль iNKT-клеток в патогенезе стафилококковой пневмонии представлена на рис. 4.
Jakub Kwiecinski и соавт. [46] показали, что, несмотря на активацию iNKT-клеток I типа бактериями Staphylococcus aureus, не существует достоверной разницы в уровне смертности у мышей,
Рисунок 5. Особенности цитокиновой продукции Y^T-клетками в зависимости от состояния активности TCR [20]
Рисунок 4. Вероятностная роль iNKT-клеток в развитии пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus
лишенных NKT-клеток I типа Ца18-/~), или у CD1d-дефицитных мышей по сравнению с мышами дикого типа. Согласно мнению авторов, основанному на результатах данного исследования модели стафилококкового сепсиса, клетки I типа iNKT могут стимулировать развитие эндотоксиче-ского шока и полимикробного сепсиса, но iNKT-клетки ни I, ни II типа не играют существенной роли в танатогенезе при стафилококковой инва-зивной инфекции.
уЫ-клетки
Существующие только у приматов у8Т-клетки в отличие от арТ-клеток не экспрессируют маркеры CD4 или CD8 и не требуют презентации антигена молекулами МНС [40, 61].
В зависимости от строения TCR у8Т-клетки образуют несколько субпопуляций, для которых характерна конкретная локализация пребывания. Так, большинство человеческих у8Т-клеток в крови (2-10 % периферических Т-клеток) несут на мембране VY9V82TCR, а у8Т-клетки эпителия и слизистых оболочек — V81V83TCR. В респираторном тракте Y8T-клетки представляют малочисленную субпопуляцию, которая равномерно распределена в паренхиматозных и непаренхиматозных регионах легкого [79].
Активация Y8T-клеток может осуществляться как зависимым, так и не зависимым от TCR способом, который ассоциирован с возбуждением TLR, KLRK1, лектиновых, интерлейкиновых и других рецепторов [8]. Спектр антигенов, распознаваемых Y8TCR, достаточно широк: человеческие VY9V82Т-клетки реагируют с разнообразными продуктами мевалонатного пути [30]. VY9V82T-лимфоциты являются основной субпопуляцией Y8T-клеток, которая определяет уровень антибактериальной
защиты. Данные лимфоциты в присутствии анти-генпрезентирующих клеток независимо от MHC участвуют в рекогниции фосфорилированных метаболитов пренила, например (Е)-4-гидрокси-3-метилбут-2-енил пирофосфата ((E)-4-hydroxy-3-methyl-but-2-enyl pyrophsphate — HMBPP). Уровень концентрации пренила высоко коррелирует со степенью активации и пролиферации VY9V82Т-клеток [62]. Решающую роль в активации VY9V82T-клеток играет бутирофилин-3 BTN3A1 (CD277), который связывается с бактериальными фосфорилирован-ными антигенами, в частности с HMBPP, а рецептор Vy9V82TCR взаимодействует с комплексом ВШ3А1-антиген [32, 77, 80]. V81+Т-клетки распознают липиды, представленные молекулами CD1 [75], не процессированные протеины, в том числе вирусные белки, фикоэритрин, инсулиновый пептид и индуцированные стрессом молекулы [37].
Y8T-клетки способствуют бактериальному клиренсу, непосредственно продуцируя антимикробные пептиды LL-37, элафин, дефензины [23, 50]. Y8T-клетки продуцируют широкий спектр цитоки-нов, в том числе IL-17 или IFN-y, TNF-a, и проявляют сильную цитотоксическую активность против инфицированных или трансформированных клеток, используя цитолитические протеины (перфо-рин и гранзим) [20, 31, 57].
Возбуждение Y8T-клеток характеризуется дифференцированным ответом в зависимости от активированного рецептора. Так, активация рецептора Y8TCR сопровождается продукцией IFN-y, TNF-a, CCL3, CCL4, CCL5; активация костимуляторных молекул CD27 и CD30 индуцирует увеличение внутриклеточной концентрации ионов кальция, что приводит к секреции IL-4 и IFN-Y; возбуждение Notch вызывает продукцию IL-17, а Skint-1 (selection and upkeep of intraepithelial T cells 1) —
Рисунок 6. Роль Y8T-клеток в развитии пневмонии, вызванной Staphylococcus aureus
IFN-y; активация рецептора KLRK1 индуцирует секрецию гранзимов и перфорина; а TLR — провос-палительных цитокинов и хемокинов [60].
Считают, что 8T-клетки являются основными продуцентами провоспалительных цитокинов: IFN-y и IL-17. Продукция данных цитокинов зависит от активации рецептора ySTCR: YST-клетки с активированным TCR преимущественно секретируют IFN-y, а YST-клетки с неактивированным или слабо активированным TCR продуцируют IL-17. Таким образом, наивные YST-клетки продуцируют IL-17, а антигениндуцированные YST-клетки — IFN-y (рис. 5) [20].
Показано, что активация TCR возбуждает фактор раннего ответа 3 (early growth response 3 — EGR3), что, в свою очередь, подавляет экспрессию фактора транскрипции RORYt и, как следствие, продукцию IL-17 YST-клетками [73]. В то же время фактор Egr3 способствует пролиферации YST-клеток и продукции IL-17 [59]. Rose M. Parkinson и соавт. [59] продемонстрировали, что у мышей с избыточной экспрессией Egr3 наблюдается пятикратное увеличение количества YSТ-клеток в ткани легких и селезенки по сравнению с мышами дикого типа, что подчеркивает значение фактора транскрипции Egr3 в поддержании популяции YST-клеток. У мышей с избыточной экспрессией Egr3 отмечается высокий уровень активности воспаления и степени фиброза легких. Трансгенные мыши отличаются более низкой выживаемостью от мышей дикого типа, экс-прессирующих нормальные уровни Egr3. Авторы считают, что IL-17-продуцирующие YSТ-клетки в легких выполняют ключевую провоспалительную роль, однако чрезмерная активация данных клеток может привести к неблагоприятному течению воспаления.
Известно, что YST-клетки играют существенную роль в раннем периоде иммунного ответа на патогенные микроорганизмы, так как YST-клетки рекрутируют нейтрофилы, DC и макрофаги [42, 51, 58].
Через 6 часов после инфицирования респираторного тракта бактериями Staphylococcus aureus в ткани легкого абсолютное количество у8Т-клеток увеличивается в 6 раз. Увеличение представительства у8Т-клеток в пневмоническом очаге обусловлено пролиферацией резидентных пульмональных у8Т-клеток и рекрутированием из периферической крови циркулирующих у8Т-клеток в ткань легкого [15].
Истощение у8Т-клеток приводит к нарушению защиты макроорганизма от бактерий Streptococcus pneumoniae [41] и Klebsiella pneumonia [74].
Установлено, что интраназальная инсталляция сублетальной дозы (5 х 108 КОЕ) бактерий Staphylococcus aureus сопровождается у мутантных гомозиготных мышей с делецией гена Tcr (Tcr8-/ ) более высокой бактериальной нагрузкой в ткани легких и селезенки через 24 и 48 часов после инфицирования, чем у мышей дикого типа. Вероятно, нарушение бактериального клиренса обусловлено тем, что отсутствие у8Т-клеток нарушает рекрутирование CD11b+Gr-1high-нейтрофилов в легкие после заражения Staphylococcus aureus [15].
Ping Cheng и соавт. [15] считают, что в ткани легкого у8Т-клетки обеспечивают раннюю продукцию IL-17, который индуцирует экспрессию таких нейтрофилрекрутирующих хемокинов, как CXCL2, CXCL1, во время развития стафилококковой пневмонии. У мышей Tcr8 /- через 6 ч после инфицирования Staphylococcus aureus наблюдается низкая экспрессия данных хемокинов, а также цитокинов GM-CSF, IL-6 и TNF-a в отличие от мышей дикого типа. Представляет интерес то, что инфицирование мутантных мышей Tcr8 /- летальной дозой (5 х 109 КОЕ) бактерий Streptococcus pneumonia сопровождается развитием более легкого течения пневмонии, чем у мышей дикого типа. В то же время необходимо отметить, что уровень летальности не зависит от активности у8Т-клеток. Таким образом, отсутствие у8Т-клеток приводит к снижению
Таблица 6. IL-17-продуцирующие клетки врожденной иммунной системы [20]
Тип клеток Индуцирующий лиганд и его рецептор Эффекторный цитокин Локализация клеток Факторы транскрипции
CD3+CD27-y8T-клетки IL-23-IL-23R; IL-1-IL-1R; RAE1 или MICA-KLRK1; ß-глюкан-дектин 1; PAMP-TLR IL-17 Слизистые, кожа RORyt, RUNX1, AHR и IRF4?
CD1d+CD3+ KLRB1-iNKT-клетки IL-23-IL-23R; Гликолипид-CD1d IL-17 Печень, легкие и кожа RORyt
CD3-NKp46+-клетки IL-23-IL-23R; RAE1 или MICA-KLRK1; IL-15-IL-15R IL-17 Слизистые, кожа RORyt, AHR, IRF4 и ID2
CD3-CD4+KIT+THY1+LTi-подобные клетки IL-23-IL-23R; IL-7-IL-7R; PAMP-TLR IL-17 и IL-23 Собственная пластинка слизистых оболочек, селезенка RORyt, ID2, AHR и STAT3
THY1+SCA1+CD3- CD4-KIT^-клетки IL-23-IL-23R; IL-7-IL-7R IL-17, IL-23, IFN-y Собственная пластинка слизистых оболочек RORyt и T-bet (AHR-)
GR1+CD11b+-клетки PAMP-TLR IL-17 Легкие и почки ?
эффективности бактериального клиренса, но препятствует тяжести поражения легких во время стафилококковой инфекции [15].
Участие Y8Т-клеток в патогенезе стафилококковой пневмонии схематически представлено на рис. 6.
Представляет интерес тот факт, что на фоне применения антибиотиков наблюдается сопряженное сокращение не только количества резидентных бактерий, но и представительства Y8Т-клеток, продуцирующих IL-17, в ткани легких экспериментальных мышей [14]. Уменьшение представительства Y8Т-клеток не зависит от видовой принадлежности подавляемой резидентной флоры. Отсутствие или снижение численности комменсальных бактерий способствует снижению представительства IL-17-продуцирующих Y8T-клеток. В результате анти-биотикассоциированного подавления активности IL-17-продуцирующих Y8T-клеток у мышей увеличивается вероятность развития опухолей легких.
Таким образом, Y8Т-клетки в легких, по-видимому, являются активными представителями первой линии неспецифической защиты от инва-зивных бактериальных патогенов, в том числе и от бактерий Staphylococcus aureus.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Ahn YO, Weeres MA, Neulen ML, et al. Human group3 innate lymphoid cells express DR3 and respond to TL1A with enhanced IL-22 production and IL-2-dependent proliferation. Eur J Immunol. 2015Aug;45(8):2335-42. doi: 10.1002/eji.201445213.
2. Archer NK, Adappa ND, Palmer JN, et al. Interleukin-17A (IL-17A) and IL-17F Are Critical for Antimicrobial Peptide Production and Clearance of Staphylococcus aureus Nasal Colonization. Infect Immun. 2016 Nov 18;84(12):3575-3583. doi: 10.1128/ IAI.00596-16.
3. Aron JL, Akbari O. Regulatory Tcells and type 2 innate lymphoid cell-dependent asthma. Allergy. 2017 Feb 4. doi: 10.1111/ all.13139.
4. AttafM, Legut M, Cole DK, Sewell AK. The T cell antigen receptor: the Swiss army knife of the immune system. Clin Exp Immunol. 2015 Jul;181(1):1-18. doi: 10.1111/cei.12622.
5. Bekeredjian-Ding I, Stein C, Uebele J. The Innate Immune Response Against Staphylococcus aureus. Curr Top Microbiol Immunol. 2015 Dec 15. doi: 10.1007/82_2015_5004.
6. Berzins SP, Smyth MJ, Baxter AG. Presumed guilty: natural killer T cell defects and human disease. Nat Rev Immunol. 2011 Feb;11(2):131-42. doi: 10.1038/nri2904.
7. Birkholz AM, Kronenberg M. Antigen specificity of invariant natural killer T-cells. Biomed J. 2015 Dec;38(6):470-83. doi: 10.1016/j.bj.2016.01.003.
8. Born WK, Kemal Aydintug M, O'Brien RL. Diversity of y8 T-cell antigens. Cell Mol Immunol. 2013 Jan;10(1):13-20. doi: 10.1038/cmi.2012.45.
9. Brennan PJ, Brigl M, Brenner MB. Invariant natural killer Tcells: an innate activation scheme linked to diverse effector functions. Nat Rev Immunol. 2013 Feb;13(2):101-17. doi: 10.1038/ nri3369.
10. Brigl M, Brenner MB. How invariant natural killer T cells respond to infection by recognizing microbial or endogenous lipid antigens. Semin Immunol. 2010 Apr;22(2):79-86. doi: 10.1016/j. smim.2009.10.006.
11. Buechel HM, Stradner MH, D'Cruz LM. Stages versus subsets: Invariant Natural Killer Tcell lineage differentiation. Cytokine. 2015Apr;72(2):204-9. doi: 10.1016/j.cyto.2014.12.005.
12. Chandra S, Kronenberg M. Activation and Function of iNKT and MAIT Cells. Adv Immunol. 2015;127:145-201 doi: 10.1016/ bs.ai.2015.03.003.
13. Cheng H, Jin C, Wu J, Zhu S, Liu YJ, Chen J. Guards at the gate: physiological and pathological roles of tissue-resident innate lymphoid cells in the lung. Protein Cell. 2017 Dec;8(12):878—895. doi: 10.1007/s13238-017-0379-5.
14. Cheng M, Qian L, Shen G, et al. Microbiota modulate tumoral immune surveillance in lung through a y8T17 immune cell-dependent mechanism. Cancer Res. 2014 Aug 1;74(15):4030-41. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2462.
15. Cheng P, Liu T, Zhou WY, et al. Role of gamma-delta Tcells in host response against Staphylococcus aureus-induced pneumonia. BMC Immunol. 2012 Jul 9;13:38. doi: 10.1186/1471-2172-13-38.
16. Cording S, Medvedovic J, Cherrier M, Eberl G. Development and regulation of RORyt(+) innate lymphoid cells. FEBS Lett. 2014 Nov 17;588(22):4176-81. doi: 10.1016/j.febslet.2014.03.034.
17. Cortez VS, Colonna M. Diversity and function of group 1 innate lymphoid cells. Immunol Lett. 2016 Nov;179:19-24. doi: 10.1016/j.imlet.2016.07.005.
18. Cowley SC. MAIT cells and pathogen defense. Cell Mol Life Sci. 2014Dec;71(24):4831-40. doi: 10.1007/s00018-014-1708-y.
19. Crosby CM, Kronenberg M. Invariant natural killer T cells: front line fighters in the war against pathogenic microbes. Immuno-genetics. 2016Aug;68(8):639-48. doi: 10.1007/s00251-016-0933-y.
20. Cua DJ, Tato CM. Innate IL-17-producing cells: the sentinels of the immune system. Nat Rev Immunol. 2010 Jul;10(7):479-89. doi: 10.1038/nri2800.
21. Dhodapkar MV, Kumar V. Type II NKT Cells and Their Emerging Role in Health and Disease. J Immunol. 2017 Feb 1;198(3):1015-1021. doi: 10.4049/jimmunol.1601399.
22. Dieli F, Sireci G, Russo D, et al. Resistance of natural killer T cell-deficient mice to systemic Shwartzman reaction. J Exp Med. 2000 Dec 4;192(11):1645-52. PMID: 11104806.
23. Dudal S, Turriere C, Bessoles S, et al. Release of LL-37 by activated human Vy9VS2 Tcells: a microbicidal weapon against Brucella suis. J Immunol. 2006 Oct 15;177(8):5533-9. doi: 10.4049/jim-munol.177.8.5533.
24. Eckle SB, Corbett AJ, Keller AN, et al. Recognition of Vitamin B Precursors and Byproducts by Mucosal Associated Invariant T Cells. J Biol Chem. 2015 Dec 18;290(51):30204-11. doi: 10.1074/ jbc.R115.685990.
25. Espinosa E, Belmant C, Pont F, et al. Chemical synthesis and biological activity of bromohydrin pyrophosphate, a potent stimulator of human gamma delta T cells. J Biol Chem. 2001 May 25;276(21):18337-44. doi: 10.1074/jbc.M100495200.
26. Franciszkiewicz K, Salou M, Legoux F, et al. MHC class I-related molecule, MR1, and mucosal-associated invariant T cells. Immunol Rev. 2016 Jul;272(1):120-38. doi: 10.1111/imr.12423.
27. Fraser JD, Proft T. The bacterial superantigen and supe-rantigen-like proteins. Immunol Rev. 2008 Oct;225:226-43. doi: 10.1111/j.1600-065X.2008.00681.x.
28. Gao Y, WilliaM AP. Role of Innate T Cells in Anti-Bacterial Immunity. Front Immunol. 2015 Jun 11;6:302. doi: 10.3389/fim-mu.2015.00302.
29. Georgel P, Radosavljevic M, Macquin C, Bahram S. The non-conventional MHC class IMR1 molecule controls infection by Klebsiella pneumoniae in mice. Mol Immunol. 2011 Feb;48(5):769-75. doi: 10.1016/j.molimm.2010.12.002.
30. Gober HJ, Kistowska M, Angman L, Jenö P, Mori L, De Libero G. Human T cell receptor gammadelta cells recognize endogenous mevalonate metabolites in tumor cells. J Exp Med. 2003 Jan 20;197(2):163-8. doi: 10.1084/jem.20021500.
31. Hao J, Wu X, Xia S, et al. Current progress in y8 T-cell biology. Cell Mol Immunol. 2010 Nov;7(6):409-13. doi: 10.1038/ cmi.2010.50.
32. Harly C, Guillaume Y, Nedellec S, et al. Key implication of CD277/butyrophilin-3 (BTN3A) in cellular stress sensing by a major human y8 T-cell subset. Blood. 2012 Sep 13;120(11):2269-79. doi: 10.1182/blood-2012-05-430470.
33. Hayworth JL, Mazzuca DM, Maleki Vareki S, Welch I, Mc-Cormick JK, Haeryfar SM. CD1d-independent activation of mouse and human iNKTcells by bacterial superantigens. Immunol Cell Biol. 2012Aug;90(7):699-709. doi: 10.1038/icb.2011.90.
34. Haz.enberg MD, Spits H. Human innate lymphoid cells. Blood.
2014 Jul 31;124(5):700-9. doi: 10.1182/blood-2013-11-427781.
35. Hinks TS. Mucosal-associated invariant T cells in autoimmunity, immune-mediated diseases and airways disease. Immunology. 2016May;148(1):1-12. doi: 10.1111/imm.12582.
36. Hu CK, Venet F, Heffernan DS, et al. The role of hepatic invariant NKT cells in systemic/local inflammation and mortality during polymicrobial septic shock. J Immunol. 2009Feb 15;182(4):2467-75. doi: 10.4049/jimmunol.0801463.
37. Ivanov S, Paget C, Trottein F. Role of non-conventional T lymphocytes in respiratory infections: the case of the pneumococcus. PLoS Pathog. 2014 Oct 9;10(10):e1004300. doi: 10.1371/journal. ppat.1004300.
38. Jiao Y, Huntington ND, Belz GT, Seillet C. Type 1 Innate Lymphoid Cell Biology: Lessons Learnt from Natural Killer Cells. Front Immunol. 2016 Oct 12;7:426. doi: 10.3389/fimmu.2016.00426.
39. Johansson MA, Björkander S, Mata Forsberg M, et al. Pro-biotic Lactobacilli Modulate Staphylococcus aureus-Induced Activation of Conventional a Unconventional T cells and NK Cells. Front Immunol. 2016 Jul 11;7:273. doi: 10.3389/fimmu.2016.00273.
40. Kalyan S, Kabelitz, D. Defining the nature of human y8 Tcells: a biographical sketch of the highly empathetic. Cell Mol Immunol. 2013 Jan;10(1):21-9. doi: 10.1038/cmi.2012.44.
41. Kirby AC, Newton DJ, Carding SR, Kaye PM. Evidence for the involvement of lung-specific gammadelta T cell subsets in local responses to Streptococcus pneumoniae infection. Eur J Immunol. 2007 Dec;37(12):3404-13. doi: 10.1002/eji.200737216.
42. Kirby AC, Newton DJ, Carding SR, Kaye PM. Pulmonary dendritic cells and alveolar macrophages are regulated by gammad-elta T cells during the resolution of S. pneumoniae-induced inflammation. J Pathol. 2007May;212(1):29-37. doi: 10.1002/path.2149.
43. Kohlgruber AC, Donado CA, LaMarche NM, Brenner MB, Brennan PJ. Activation strategies for invariant natural killer T cells. Immunogenetics. 2016 Aug;68(8):649-63. doi: 10.1007/s00251-016-0944-8.
44. Kumar V, Delovitch TL. Different subsets of natural killer T cells may vary in their roles in health and disease. Immunology. 2014 Jul;142(3):321-36. doi: 10.1111/imm.12247.
45. Kurioka A, Ussher JE, Cosgrove C, et al. MAIT cells are licensed through granzyme exchange to kill bacterially sensitized targets. Mucosal Immunol. 2015 Mar;8(2):429-40. doi: 10.1038/ mi.2014.81.
46. Kwiecinski J, Rhost S, Löfbom L, et al. Sulfatide attenuates experimental Staphylococcus aureus sepsis through a CD1d-depen-dent pathway. Infect Immun. 2013 Apr;81(4):1114-20. doi: 10.1128/ IAI.01334-12.
47. Le Bourhis L, Dusseaux M, Bohineust A, et al. MAIT cells detect and efficiently lyse bacterially-infected epithelial cells. PLoS Pathog. 2013;9(10):e1003681. doi: 10.1371/journal.ppat.1003681.
48. Le Bourhis L, Martin E, Peguillet I, et al. Antimicrobial activity of mucosal-associated invariant T cells. Nat Immunol. 2010 Aug;11(8):701-8. doi: 10.1038/ni.1890.
49. Marashian SM, Mortaz E, Jamaati HR, et al. Role of Innate Lymphoid Cells in Lung Disease. Iran J Allergy Asthma Immunol.
2015 Aug;14(4):346-60. PMID: 26547702.
50. Marischen L, Wesch D, Schröder JM, Wiedow O, Kabelitz D. Human gammadelta T cells produce the protease inhibitor and antimicrobial peptide elafin. Scand J Immunol. 2009 Dec;70(6):547-52. doi: 10.1111/j.1365-3083.2009.02337.x.
51. Mathews JA, Kasahara DI, Ribeiro L, Wurmbrand AP, Ninin FM, Shore SA. y8 T Cells Are Required for M2 Macrophage Polarization and Resolution of Ozone-I uced Pulmonary Inflammation in Mice. PLoS One. 2015 Jul 2;10(7):e0131236. doi: 10.1371/ journal.pone.0131236.
52. McAleer JP, Kolls JK. Directing traffic: IL-17 and IL-22 coordinate pulmonary immune defense. Immunol Rev. 2014 Jul;260(1):129-44. doi: 10.1111/imr.12183.
53. Meierovics A, Yankelevich WJ, Cowley SC. MAIT cells are critical for optimal mucosal immune responses during in vivo pul-
monary bacterial infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Aug 13;110(33):E3119-28. doi: 10.1073/pnas.1302799110.
54. Meierovics AI, Cowley SC. MAIT cells promote inflammatory monocyte differentiation into dendritic cells during pulmonary intracellular infection. J Exp Med. 2016 Nov 14;213(12):2793-2809. doi: 10.1084/jem.20160637.
55. Melo-Gonzalez F, Hepworth MR. Functional andphenotypic heterogeneity of group 3 innate lymphoid cells. Immunology. 2017 Mar;150(3):265-275. doi: 10.1111/imm.12697.
56. Mjösberg J, Spits H. Human innate lymphoid cells. J Allergy Clin Immunol. 2016 Nov;138(5):1265-1276. doi: 10.1016/j. jaci.2016.09.009.
57. Nada MH, Wang H, Workalemahu G, Tanaka Y, Morita CT. Enhancing adoptive cancer immunotherapy with Vy2V52 T cells through pulse zoledronate stimulation. J Immunother Cancer. 2017 Feb 21;5:9. doi: 10.1186/s40425-017-0209-6.
58. Nakasone C, Yamamoto N, Nakamatsu M, et al. Accumulation of gamma/delta T cells in the lungs and their roles in neutrophil-mediated host defense against pneumococcal infection. Microbes Infect. 2007Mar;9(3):251-8. doi: 10.1016/j.micinf.2006.11.015.
59. Parkinson RRM, Collins SL, Horton MR, Powell JD. Egr3 induces a Th17 response by promoting the development of y8 T cells. PLoS One. 2014 Jan 24;9(1):e87265. doi: 10.1371/journal. pone.0087265.
60. Paul S, Singh AK, Shilpi, Lal G. Phenotypic and functional plasticity of gamma-delta (y8) T cells in inflammation and tolerance. Int Rev Immunol. 2014 Nov-Dec;33(6):537-58. doi: 10.3109/08830185.2013.863306.
61. Rahimpour A, Koay HF, Enders A, et al. Identification of phenotypically and functionally heterogeneous mouse mucosal-asso-ciated invariant T cells using MR1 tetramers. J Exp Med. 2015 Jun 29;212(7):1095-108. doi: 10.1084/jem.20142110.
62. Rampuria P, Lang ML. CD1d-dependent expansion of NKT follicular helper cells in vivo and in vitro is a product of cellular proliferation and differentiation. Int Immunol. 2015May;27(5):253-63. doi: 10.1093/intimm/dxv007.
63. Robinette ML, Colonna M. Immune modules shared by innate lymphoid cells and T cells. J Allergy Clin Immunol. 2016 Nov;138(5):1243-1251. doi: 10.1016/j.jaci.2016.09.006.
64. Rossjohn J, Pellicci DG, Patel O, Gapin L, Godfrey DI. Recognition of CD1d-restricted antigens by natural killer Tcells. Nat Rev Immunol. 2012 Dec;12(12):845-57. doi: 10.1038/nri3328.
65. Salio M, Silk JD, Jones EY, Cerundolo V. Biology of CD1-and MR1-restricted T cells. Annu Rev Immunol. 2014;32:323-66. doi: 10.1146/annurev-immunol-032713-120243.
66. Scanlon ST, Thomas SY, Ferreira CM, et al. Airborne lipid antigens mobilize resident intravascular NKT cells to induce allergic airway inflammation. J Exp Med. 2011 Sep 26;208(10):2113-24. doi: 10.1084/jem.20110522.
67. Seyda M, Elkhal A, Quante M, Falk CS, Tullius SG. T Cells Going Innate. Trends Immunol. 2016 Aug;37(8):546-56. doi: 10.1016/j.it.2016.06.004.
68. Silver JS, Kearley J, Copenhaver AM, et al. Erratum: Inflammatory triggers associated with exacerbations of COPD orchestrate plasticity of group 2 innate lymphoid cells in the lungs. Nat Immunol. 2016 Jul 19;17(8):1005. doi: 10.1038/ni0816-1005c.
69. Silver JS, Kearley J, Copenhaver AM, et al. Inflammatory triggers associated with exacerbations of COPD orchestrate plasticity of group 2 innate lymphoid cells in the lungs. Nat Immunol. Jun;17(6):626-35. doi: 10.1038/ni.3443.
70. Small CL, McCormick S, Gill N, et al. NK cells play a critical protective role in host defense against acute extracellular Staph-ylococcus aureus bacterial infection in the lung. J Immunol. Apr 15;180(8):5558-68. doi: 10.4049/jimmunol.180.8.5558.
71. Svedova J, Tsurutani N, Liu W, Khanna KM, Vella AT. TNF and CD28 Signaling Play Unique but Complementary Roles in the Systemic Recruitment of Innate Immune Cells after Staphy-lococcus aureus Enterotoxin A Inhalation. J Immunol. 2016 Jun 1;196(11):4510-21. doi: 10.4049/jimmunol.1600113.
72. Tebartz C, Horst SA, Sparwasser T, et al. A major role for my-eloid-derived suppressor cells and a minor role for regulatory T cells in immunosuppression during Staphylococcus aureus infection. J Immunol. 2015Feb 1;194(3):1100-11. doi: 10.4049/jimmunol.1400196.
73. Turchinovich G, Hayday AC. Skint-1 identifies a common molecular mechanism for the development of interferon-y-secreting versus interleukin-17-secreting y8 T cells. Immunity. 2011 Jul 22;35(1):59-68. doi: 10.1016/j.immuni.2011.04.018.
74. Murakami T, Hatano S, Yamada H Iwakura Y, Yoshikai Y. Two Types of Interleukin 17A-Producing y8 T Cells in Protection Against Pulmonary Infection With Klebsiella pneumonia. J Infect Dis. 2016 Dec 1;214(11):1752-1761. doi: 10.1093/infdis/jiw443.
75. Uldrich AP, Le Nours J, Pellicci DG, et al. CD1d-lipid antigen recognition by the y8 TCR. Nat Immunol. 2013 Nov;14(11):1137-45. doi: 10.1038/ni.2713.
76. Van Maele L, Carnoy C, Cayet D, et al. Activation of Type 3 innate lymphoid cells and interleukin 22 secretion in the lungs during Streptococcus pneumoniae infection. J Infect Dis. 2014 Aug 1;210(3):493-503. doi: 10.1093/infdis/jiu106.
77. Vavassori S, Kumar A, Wan GS, et al. Butyrophilin 3A1 binds phosphorylated antigens and stimulates human y8 Tcells. Nat Immunol. 2013 Sep;14(9):908-16. doi: 10.1038/ni.2665.
78. von Köckritz-Blickwede M, Rohde M, Oehmcke S, et al. Im-munological mechanisms underlying the genetic predisposition to severe Staphylococcus aureus infection in the mouse model. Am J Pathol. 2008Dec;173(6):1657-68. doi: 10.2353/ajpath.2008.080337.
79. Wands JM, Roark CL, Aydintug MK, et al. Distribution and leukocyte contacts of gammadelta T cells in the lung. J Leukoc Biol. 2005Nov;78(5):1086-96. doi: 10.1189/jlb.0505244.
80. Wang H, Morita CT. Sensor Function for Butyrophilin 3A1 in Prenyl Pyrophosphate Stimulation of human Vy2V52 T Cells. J Immunol. 2015 Nov 15;195(10):4583-94. doi: 10.4049/jimmu-nol.1500314.
81. Wingender G, Sag D, Kronenberg M. NKT10 cells: a novel iNKT cell subset. Oncotarget. 2015 Sep 29;6(29):26552-3. doi: 10.18632/oncotarget.5270.
82. WongEB, Ndung'u T, Kasprowicz VO. The role of mucosal-associated invariant Tcells in infectious diseases. Immunology. 2017 Jan;150(1):45-54. doi: 10.1111/imm.12673.
83. Zhao H, Li W, Gao Y, Li J, Wang H. Exposure to particular matter increases susceptibility to respiratory Staphylococcus aureus infection in rats via reducing pulmonary natural killer cells. Toxicology. 2014Nov 5;325:180-8. doi: 10.1016/j.tox.2014.09.006.
84. Ziegler C, Goldmann O, Hobeika E, Geffers R, Peters G, Medina E. The dynamics of T cells during persistent Staphylococcus aureus infection: from antigen-reactivity to in vivo anergy. EMBO Mol Med. 2011 Nov;3(11):652-66. doi: 10.1002/emmm.201100173.
Получено 25.10.2017 ■
Абатуров О.С., Нкулна А.О.
ДЗ «Д^пропетровська медична академiя МОЗ Украни», м. Д^про, Укра'на
Розвиток iMyHHOi BiAnoBiAi при стаф^ококовм пневмони (частина 7)
Резюме. У статп на пiдставi лгтературних даних проде-монстровано роль клггинних реакцш у розвитку iмун-но1 вщповщ при пневмони, спричинено! Staphylococcus aureus. Описано мехашзми взаемоди Staphylococcus aureus iз вродженими лiмфоiдними клиинами, Т^мфоцитами.
Наведена порiвняльна характеристика рецепторного апа-рату NK-клп'ин, описано мехашзми кшинга шфжованих клгтин iмуноцитами вроджено! iмунноi системи. Krn40Bi слова: пневмоня; iмунна вщповщь; Staphylococcus aureus; Т^мфоцити; N^^tram
A.E. Abaturov, A.A. Nikulina
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Development of the immune response in pneumonia due to Staphylococcus aureus (part 7)
Abstract. The article on the basis of literature data demon- T-lymphocytes. The article compares NK-cells receptor sys-strates the role of cellular reactions in the development of tems and describes mechanisms of infected cell killing by the the immune response in pneumonia caused by Staphylococ- innate immune cells.
cus aureus. The report describes mechanisms of interaction Keywords: pneumonia; immune response; Staphylococcus au-between Staphylococcus aureus and innate lymphoid cells, reus; T-lymphocytes; NK-cells
