РАЗВИТИЕ ДЕСТРУКТИВНОГО ТИРЕОИДИТА И САХАРНОГО ДИАБЕТА ПОСЛЕ ТРЕХ ВВЕДЕНИЙ ПЕМБРОЛИЗУМАБА ПО ПОВОДУ МЕЛАНОМЫ КОЖИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

РАЗВИТИЕ ДЕСТРУКТИВНОГО ТИРЕОИДИТА И САХАРНОГО ДИАБЕТА ПОСЛЕ ТРЕХ ВВЕДЕНИЙ ПЕМБРОЛИЗУМАБА ПО ПОВОДУ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

© А.А. Глибка1*, Г.А. Мельниченко1, М.С. Михина1, Н.В. Мазурина1, Г.Ю. Харкевич2

Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, Россия Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина, Москва, Россия

Экспоненциальный рост применения ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ипилимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб и авелумаб) в качестве нового стандарта лечения злокачественных опухолей приводит к увеличению случаев иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ), обусловленных активацией иммунной системы. Эндокринные иоНЯ — третьи по частоте выявления. При этом щитовидная железа наиболее подвержена аутоиммунной агрессии, вызванной ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, и ассоциирована с использованием анти-РР-1-моноклональных антител. В то время как гипофизит чаще развивается на фоне терапии анти-СИЛ-4-моноклональными антителами. Такие иоНЯ, как сахарный диабет, гипопаратиреоз, поражения гонад, встречаются крайне редко (около 1% случаев).

Мы представляем клинический случай пациентки с меланомой кожи, которой была назначена терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа (препаратом пембролизумаб). На фоне данной терапии после 3 введений развились иоНЯ, в том числе с поражением эндокринных органов. Наибольший интерес представляет развитие сразу двух эндокринных иоНЯ: деструктивного тиреоидита (с короткой фазой тиреотоксикоза и последующим стойким гипотиреозом) и сахарного диабета. Мы постарались наиболее полно отразить хронологию заболеваний и их особенности для привлечения внимания эндокринологов, онкологов, терапевтов, семейных врачей и врачей других смежных специальностей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибиторы контрольных точек иммунного ответа; пембролизумаб; тиреотоксикоз; гипотиреоз; сахарный диабет; меланома; клинический случай.

DEVELOPMENT OF DESTRUCTIVE THYROIDITIS AND DIABETES MELLITUS AFTER THREE INJECTIONS OF PEMBROLIZUMAB FOR SKIN MELANOMA

© Anastasiya Л. Glibka1*, Galina Л. MePnichenko1, Margarita S. Mikhina1, Natalya V. Mazurina1, Galina Yu. Kharkevich2 1Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia

2N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia

The exponential rise in the use of immune checkpoint inhibitors (Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, and Avelumab) as the new standard for cancer treatment increase the incidence the immune-related adverse events due to immune activation. Endocrine immune-related adverse events are the third most commonly reported. Thyroid gland is most susceptible to autoimmune dysfunctions from immune checkpoint inhibitors and associated with the use of anti-PD-1 monoclonal antibodies. Hypophysitis develops more often during therapy with anti-CTLA-4 monoclonal antibodies. But such immune-related adverse events as diabetes mellitus, hypoparathyroidism are rare (about 1% of cases).

We present a clinical case of the patient with skin melanoma who was prescribed therapy with immune checkpoints inhibitors (Pembrolizumab). Immune-related adverse events developed with damage to the endocrine organs after 3 Pembrolizumab injections. Of greatest interest is the development of two endocrine immune-related adverse events at once: destructive thyroiditis (with a short phase of thyrotoxicosis and subsequent persistent hypothyroidism) and diabetes mellitus. We tried to reflect the chronology of diseases and their features as fully as possible for endocrinologists, oncologists, therapists, family doctors and other medical doctors of related specialties.

KEYWORDS: immune checkpoint inhibitors; Pembrolizumab; thyrotoxicosis; hypothyroidism; diabetes mellitus; melanoma; clinical case.

АКТУАЛЬНОСТЬ

В 2018 г. James P. Allison и Tasuku Honjo была присуждена Нобелевская премия мира по медицине за открытие принципиально нового подхода в лечении злокачественных новообразований [1]. Противоопухолевый эффект данного вида иммунотерапии реализуется через блокирование

контрольных сигнальных путей CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин 4), PD-1 (белок запрограммированной клеточной гибели-1) и PD-L1 (лиганд рецептора запрограммированной клеточной гибели-1), что приводит к усилению противоопухолевой активности иммунной системы и сопровождается улучшением показателей общей выживаемости при целом ряде опухолей [2].

© Endocrinology Research Centre, 2021

Received: 02.12.2020. Accepted: 09.02.2021.

Изучение механизмов регуляции иммунного контроля привело к созданию нового класса иммуноон-кологических препаратов — ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (immune checkpoint inhibitors; ИКТИО). Впервые ИКТИО были одобрены FDA в 2011 г. для лечения метастатической меланомы — анти-СИА-4-моноклональное антитело (ипилимумаб). В 2014 г. были одобрены FDA два препарата из подгруппы анти-PD-1-моноклональных антител (ниволу-маб и пембролизумаб), а уже в 2016 г. — три препарата из подгруппы анти-PD-L1-моноклональных антител (ате-золизумаб, авелумаб и дурвалумаб). В РФ регистрация всех этих препаратов происходила в 2016-2019 гг. [3]. Спектр онкологических заболеваний, для которых одобрено использование ИКТИО, непрерывно увеличивается.

Использование данного типа противоопухолевой иммунотерапии сопровождается риском (через модуляцию Т-лимфоцитов) развития иммуноопосредо-ванных нежелательных явлений (иоНЯ). Эндокринные иоНЯ по частоте выявления занимают 3-е место, уступая лишь поражениям кожи и желудочно-кишечного тракта [2, 4]. Более редкими видами иоНЯ являются поражение нервной системы, печени, легких и других органов. На сегодняшний день выделяется ассоциация между определенной подгруппой ИКТИО и пораженным органом эндокринной системы. Так, при использовании анти-С^А-4-моноклонального антитела чаще встречаются гипофизиты (особенно у пожилых мужчин), а при лечении анти-PD-1-моноклональными антителами — дисфункции щитовидной железы. Такие иоНЯ, как сахарный диабет, гипопаратиреоз, поражение гонад, развиваются крайне редко, что не позволяет на данном этапе отследить их взаимосвязь с определенной подгруппой ИКТИО.

Все иоНЯ описываются в соответствии с классификацией CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) от наиболее легкой степени (1) до крайне тяжелой (4) и регистрации летального исхода вследствие выраженного иоНЯ (5) [5]. Чаще встречаются эндокринные иоНЯ 1-2-й степени [2].

С учетом тяжести проявлений основного онкологического заболевания, стертой клинической картины иоНЯ [6, 7], быстро прогрессирующего течения (в отличие от классических аутоиммунных заболеваний эндокринной системы) [8], необратимости поражения [7, 8] и, в ряде случаев, жизнеугрожающего характера (например, гипофизит с развитием вторичной надпочеч-никовой недостаточности, микседематозная кома, тяжелый тиреотоксикоз, фульминантный сахарный диабет, адреналит) [6], необходимо своевременное выявление эндокринных иоНЯ. Полноценно назначенная терапия дает возможность продолжить иммунотерапию ИКТИО основного заболевания в полном объеме, а также улучшает качество жизни пациента [6, 9].

Далее представлен клинический случай пациентки, у которой развилось несколько иоНЯ после 3 внутривенных введений лекарственного препарата из подгруппы анти-PD-1-моноклональных антител (пембролизумаб) в качестве адъювантной иммунотерапии после удаления метастазов меланомы кожи левой стопы в паховых лимфоузлах (pT2aN1aM0 St IIIa, BRAF mut).

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациентка О., 34 лет, поступила в стационар НМИЦ эндокринологии с жалобами на общую слабость, нестабильные показатели гликемии (от 2,9 до 17,0 ммоль/л), утомляемость, жажду, эпизоды гипогликемий (3-4 раза в неделю) и приливов.

Из анамнеза (anamnesis morbi) известно, что в 2018 г. при проведении педикюра выявлено пигментное образование в пяточной области в виде черного пятна с кровяными вкраплениями размером до 0,3 см. Данное образование не беспокоило, но постепенно увеличивалось в размерах.

В апреле 2019 г. пациентка заметила дефект тканей и кровоточивость (в утренние часы и во время ходьбы). В связи с онкологической настороженностью обратилась к врачу. При осмотре на коже стопы по внутренней поверхности определялось: экзофитное образование, многослойное, с наличием гиперкератоза, роговых масс, активно кровоточащее при удалении кератоза, край пигментирован (гемосидерин в мицелии), до 6 мм в диаметре. При цитологическом исследовании соскоба с поверхности образования кожи: кровь, роговые массы, немногочисленные нейтрофильные лейкоциты и лимфоциты, клетки многослойного плоского эпителия без атипии. Ввиду полученных данных (отсутствия опухолевых клеток в соско-бе и типичной пигментной сети в образовании, наличия гиперкератоза и слоистости процесса, присутствия визуально гемосидерина в мицелии) процесс рассматривался как очаговый микоз, был рекомендован прием противогрибковых препаратов в течение 2 нед.

Однако в последующие месяцы был отмечен медленный рост экзофитного компонента образования. Летом 2019 г. выполнена тотальная биопсия фрагмента кожи левой стопы с изъязвлениями и некрозом с последующим гистологическим подтверждением меланомы кожи на медиально-подошвенной поверхности средней трети левой стопы: эпителиоидно- и невоклеточная узловая меланома кожи стопы со скудным пигментом, большим числом митозов, выраженной лимфоидной инфильтрацией (уровень инвазии по Кларку 3-4, толщина опухоли по Бреслоу — 1,2 мм), в краях резекции опухолевые клетки не определялись. Вторым этапом проведена реэксцизия послеоперационного рубца с комбинированной пластикой дефекта кожным лоскутом на сосудистой ножке и свободным кожным лоскутом из области верхней трети левого бедра, а также биопсия сторожевого лимфоузла. В 1 и 3 сигнальных лимфоузлах выявлен метастаз беспигментной, эпи-телиоидноклеточной меланомы с высокой митотической активностью (12 митозов на 1 мм2), 0,3 см в наибольшем измерении, без выхода за пределы капсулы в узлах. В опухоли также выявлена мутация BRAF с.1799Т>А (р.У600Б).

По данным компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, остеосцинтиграфии данных за отдаленные метастазы не получено.

Осенью 2019 г. пациентке начата адъювантная иммунотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Проведено три введения пембролизумаба 1 раз в 3 нед. Первое введение препарата (150 мг) пациентка перенесла удовлетворительно, однако начала ощущать нехватку воздуха (постоянно открывала окна для проветривания,

выходила на свежий воздух, ночью спала только с открытыми окнами). После 2-го введения (200 мг) отметила ухудшение самочувствия через 16 сут: появились сильная головная боль, тошнота, перепады в аппетите (гипорексия, затем гиперорексия), изменение вкусовых ощущений (гипоге-взия, затем гипергевзия), слабость, сонливость, переходящая в бессонницу, повышенная утомляемость, эпизоды раздражительности, сменяющиеся апатией. После 3-го введения пембролизумаба (200 мг) к усилившимся указанным ранее симптомам добавились следующие: сухость во рту и на кожных покровах, полидипсия, нарушение зрения, зуд во влагалище, трудности в концентрации внимания. Самостоятельно измерила гликемию — 15,3 ммоль/л. Иммунотерапия пембролизумабом отменена.

В декабре 2019 г. пациентка была госпитализирована в эндокринологический стационар областной больницы, где выставлен диагноз «сахарный диабет 1 типа» с учетом наличия кетонурии+++, уровней гликозилированно-го гемоглобина (НЬА1с) — 7,5% и С-пептида — 0,01 нг/мл (1,1-4,4) и инициирована интенсифицированная базис-бо-люсная инсулинотерапия (инсулины гларгин и аспарт). Обучение пациентки не проводилось, несмотря на титра-цию доз инсулина сохранялась выраженная гипергликемия до 18,0 ммоль/л, в связи с чем по месту жительства проведена смена инсулинов на деглудек и глулизин. В ходе госпитализации также выявлен тиреотоксикоз: ти-реотропный гормон (ТТГ) 0,01 мкМЕ/мл, свободный тироксин (Т4 своб.) 28,58 пмоль/л, свободный трийодтиронин (Т3 своб.) 6,54 пмоль/л, антитела (АТ) к тиреопероксидазе (ТПО) 0,8 МЕ/мл (0-9,0), АТ к рец. ТТГ 0,45 МЕ/мл (0-1,75). УЗИ щитовидной железы: общий объем 12,9 см3, структура однородная, эхогенность умеренно сниженная, при цветном допплеровском картировании (ЦДК) кровоток в паренхиме не изменен, узловых образований и увеличенных лимфоузлов не выявлено. Состояние было расценено как тиреотоксикоз, назначен тиамазол 10 мг утром и 5 мг вечером.

Тогда же проводилось контрольное обследование по поводу основного (онкологического) заболевания. КТ органов грудной клетки и брюшной полости с внутривенным контрастированием — без вторичной патологии. При УЗИ: в проекции левой пятки в области послеоперационного рубца определялся инфильтрат (26x46 мм) с эхоне-гативными включениями, рядом идентичный инфильтрат (до 17 мм). Мультиспиральная КТ левой стопы: в мягких тканях левой пяточной области участок уплотнения до 28x16x17 мм. Выполнена биопсия образования левой пяточной области: в мазках на фоне крови и бесструктурной субстанции фрагменты соединительной ткани, разрозненные немногочисленные мелкие мономорфные клетки мезенхимальной природы, вероятно, фибропла-стического ряда без признаков атипии — опухолевых элементов в пределах доставленного материала не обнаружены. УЗИ мягких тканей и периферических лимфоузлов: признаки незначительной гиперплазии левого пахового лимфоузла. Был рекомендован динамичный контроль.

В течение 1 мес пациентка принимала указанную дозу тиамазола, который затем был отменен: ТТГ 0,068 мкМЕ/мл (0,27-4,2), Т4 своб. 13,0 пмоль/л (10,8-22), Т3 своб. 3,56 пмоль/л (3,1-6,8), АТ к ТПО 13,26 МЕ/мл (0-34). УЗИ щитовидной железы: общий объем 11,15 см3, структура однородная, с единичными фолликулами (до 15 мм), эхоген-ность обычная, увеличенных лимфоузлов шеи не выявлено.

В феврале 2020 г. обратилась в НМИЦ эндокринологии амбулаторно с жалобами на значительные колебания гликемии в течение дня (от 2,9 до 17,0 ммоль/л), также предоставила результаты анализов: ТТГ 8,290 мкМЕ/мл (0,27-4,2), Т4 своб. 9,65 пмоль/л (10,8-22), Т3 своб. 3,43 пмоль/л (3,1-6,8), АТ к ТПО 12 МЕ/мл (0-34) — состояние расценено как деструктивный тиреоидит, гипотиреоидная фаза. Пациентка была госпитализирована для дообследования, подбора необходимой терапии и обучения.

По данным анамнеза (anamnesis vitae) известно, что с раннего детства были трудности при плановой вакцинации (развитие аллергической реакции в виде кашля), затем постепенно развился астматический компонент на сырость (наблюдалась у пульмонолога). В 6 лет — аде-ноидэктомия; в 2006 г. — ДТП с переломом левой лодыжки (лечение — гипсовая повязка).

Аллергическая реакция на витамины группы С (дерматит); бытовую химию (контактный дерматит); цветение, пыль, сырость (ринит + астматический компонент).

Наследственность: у матери — гиперплазия эндометрия при менопаузе, ожирение 2 степени; у отца — хроническая венозная недостаточность (оперативное лечение); у бабушки (по отцу) — резекция щитовидной железы (по поводу зоба), ожирение 2 степени, гипертоническая болезнь (ГБ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда (ИМ), сахарный диабет (СД) 2 типа (диета), панкреатит (пан-креонекроз — причина смерти); у дедушки (по отцу) — ГБ, ИБС, СД 2 типа (гликлазид + диета), панкреатит, ИМ (4 раза, причина смерти — обширный ИМ); у бабушки (по матери) — ГБ, хроническая сердечная недостаточность, острое нарушение мозгового кровообращения; у двоюродной сестры (по отцу) — рак яичника (односторонняя овариэкто-мия + химиотерапия), ремиссия более 5 лет; у двоюродного дедушки и бабушек (по отцу) — СД 2 типа.

Гинекологический анамнез — трое родов: 2003 г. — естественные роды (здоровый сын, 60 см, 4230 г); 2013 г. — естественные роды (здоровый сын, 57 см, 3960 г); 2016 г. — лапароскопическая аппендэктомия на сроке 22-23 недели, затем антенатальная гибель плода на сроке 28-29 недель, роды, мертворожденный сын (результаты гистологии — лейкоцитарный плацентит); абортов нет.

При осмотре вес 72 кг, рост 162 см, ИМТ 27,2 кг/м2. В области послеоперационной раны (по медиальной поверхности свода левой стопы) — рубец бледно-розового цвета без признаков воспаления, с признаками приживления трансплантата. Менструальный цикл не нарушен, со слов. По органам и системам без особенностей.

При лабораторном обследовании: НЬА1с 8,3%; гемоглобин 104 г/л (112-153); гематокрит 32,6% (35-46); эритроциты 3,76х1012 кл/л (3,8-5,2); С-пептид 0,01 нг/мл (1,1-4,4); ТТГ 2,493 мМЕ/л (1,1-4,4); креатинин 65,4 мкмоль/л (50-98) — скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI 105,73 мл/мин/1,73 м2; Са общ. 2,3 ммоль/л (2,15-2,55); общий холестерин 4,7 ммоль/л (3,3-5,2); липопротеины низкой плотности (ЛПНП) 3,079 ммоль/л (1,1-3); липопротеины высокой плотности 1,143 ммоль/л (1,15-2,6); триглицериды 0,72 ммоль/л (0,1-1,7).

До момента госпитализации в НМИЦ эндокринологии аутоантитела к антигенам поджелудочной железы не исследовались, поэтому было принято решение о проведении серологического исследования крови для дифференциальной диагностики типа СД (табл. 1) [10].

Таблица 1. Антитела к ß-клеткам поджелудочной железы

Показатель Полученные данные, Ед/мл Референсный интервал, Ед/мл

АТ к IAA 2,59 0-10

АТ к GAD 700 0-10

AT к IA-2 <1 0-10

AT к ICA 15 0-1

AT к ZnT-8 <10 0-15

Примечания: АТ к IAA — антитела к инсулину; АТ к GAD — антитела к глутаматдекарбоксилазе; АТ к IA-2 — антитела к тирозинфосфатазе; AT к ICA — антитела к поверхностным антигенам; AT к ZnT-8 — антитела к транспортеру цинка. Таким образом, был подтвержден аутоиммунный генез сахарного диабета.

Таблица 2. Гликемический профиль за время нахождения в стационаре, ммоль/л

День Перед завтраком Через 2 ч после завтрака Перед обедом Через 2 ч после обеда Перед ужином Через 2 ч после ужина 21:00 03:00 06:00

1 - 9,3 4,9 7,2 6,3 4,6 4,7 6,2 10

2 11,3 7,5 3,6 9,3 10,9 - 12,0 11,9 17,4

3 14,4 11,1 9,4 4,8 3,4 10,7 9,5 5,6 9,6

4 9,9 5,6 4,6 8,4 8,3 11,9 11,7 6,3 6,4

7,3

5

Также пациентка была консультирована кардиологом. По данным ХМ-ЭКГ зарегистрировано: 18 000 одиночных мономорфных желудочковых экстрасистол £1-1 без диагностически значимой динамики), был рекомендован прием метопролола сукцината 25 мг утром.

Во время госпитализации осуществлен подбор дозы продленного инсулина, а также углеводных коэффициентов и фактора чувствительности к инсулину, проведено индивидуальное обучение основным принципам достижения целевых показателей гликемии. Благодаря тщательному мониторингу гликемии (9 раз в сутки) выявлен феномен «утренней зари» и был дополнительно назначен инсулин глулизин в дозе 1 Ед (табл. 2).

Учитывая развитие СД [6, 8, 9, 13-15] как иоНЯ после терапии ИКТИО (в нашем случае пембролизумаба), было принято решение о кодировании СД по МКБ-10: Е13.9. Другие уточненные формы сахарного диабета без осложнений.

Итоговый диагноз сформулирован следующим образом: Сахарный диабет вследствие терапии ингибиторами иммунного ответа по поводу меланомы кожи. Деструктивный тиреоидит, гипотиреоидная фаза, медикаментозная компенсация. Меланома кожи левой стопы рТ2аЫ1аМ0 St 111а. Иссечение от 17.07.2019 г., 21.08.2019 г. — реэксцизия послеоперационной раны на коже левой стопы с комбинированной пластикой дефекта (лоскутом на сосудистой ножке и свободным кожным лоскутом) с биопсией сторожевого лимфатического узла (БСЛУ). Состояние на фоне иммунотерапии пембролизумабом с 18.10.2019 г. — 3 сеанса. Мутация БКАБ У600Б. Анемия легкой степени тяжести. Индивидуальный целевой уровень НЬА1с<6,5%.

При выписке из стационара пациентке было рекомендовано: инсулин деглудек 23-25 Ед в 8.00; инсулин глулизин 4-12 Ед (углеводный коэффициент: 1 ХЕ:2 ЕД перед завтраком, 1 ХЕ:1,5 Ед перед обедом, 1 ХЕ:1 Ед перед ужином, 1 ХЕ:1,5 Ед после 21.00; дополнительно

1 Ед в 5.00; ФЧИ (фактор чувствительности к инсулину) 2,5 ммоль/л/Ед); левотироксин натрия 50 мкг (контроль ТТГ через 4-6 нед); метопролола сукцинат 25 мг утром; осуществление самоконтроля гликемии не менее 4 раз в сутки; количественная оценка углеводов по системе «хлебных единиц»; описана регулярность динамического обследования, а также дообследование по выявленной анемии и дислипидемии.

Неоднократно была консультирована онкологами на предмет необходимости возобновления адъювант-ной терапии пембролизумабом — с учетом отсутствия прогрессирования основного онкологического заболевания принято решение о воздержании от применения ИКТИО.

В течение 1 мес принимала метопролола сукцинат 25 мг утром, затем еще через 1 мес повторно проведено ХМ-ЭКГ и зарегистрировано: 506 одиночных мономорф-ных желудочковых экстрасистол, 7 эпизодов бигеминии ^1-1 без диагностически значимой динамики) — терапия отменена.

Через 4 мес после описанной нами госпитализации и через 7 мес после последней инфузии пембролизумаба у пациентки О. развилась витилигоподобная гипопиг-ментация под нижней губой и в области промежности.

На момент написания клинического случая пациентка О. достигла околоцелевых показателей гликемии: НЬА1с 7,5% (рис. 1).

Гипотиреоз медикаментозно компенсирован: ТТГ 2,1 мкМЕ/мл (0,27-4,2), Т4 своб. 16,45 пмоль/л (10,8-22), Т3 своб. 4,22 пмоль/л (3,1-6,8). Амбулаторно проводилась коррекция дозы левотироксина натрия (табл. 3 и рис. 2).

С целью лечения железодефицитной анемии осуществляется терапия пероральным железосодержащим препаратом: гемоглобин 120 г/л (120-180), гематокрит 34,1% (36-56), эритроциты 3,94х1012 кл/л (3,8-5,3); сывороточное железо 12,8 мкмоль/л (7-31).

01.12.2020 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23

Глюкоза, ммоль/л m m 6,6 6,7 4,8 4,2 4,8 7,7 4,2 4,1 6,4 4,1 4,2 4,1 6,7

Углеводы, ХЕ 0,3 5,1 5,7 6 1,3 0,5

Болюс., Ед 1 8 12 4 10 1 1

Базал., Ед 25

Рисунок 1. Гликемический профиль за сутки

Таблица 3. Результаты гормонального исследования функции щитовидной железы до первого введения пембролизумаба и до момента описания клинического случая

Дата ТТГ, мкМЕ/л Т4 своб., пмоль/л Т3 своб., пмоль/л Лекарственная терапия

07.10.2019 091 17,88 -

27.11.2019 0,016 29,09 -

16.12.2019 0,01 28,58 6,54

Тиамазол 10 мг утром и 5 мг вечером

20.12.2019 0,01 26,13 4,36

24.12.2019 0,005 19,52 6,13

11.01.2020 0,068 13 3,56 Отмена тиамазола

11.02.2020 8,29 9,65 3,43

Левотироксин натрия 50 мкг

20.02.2020 23.03.2020 13.04.2020 26.05.2020 08.07.2020 11.08.2020 19.11.2020

7,93 2,9 4,26 2,08 1,225 1,26 2,1

Левотироксин натрия 75 мкг

17,02 16,45

6,03 4,22

Примечания: серым цветом выделено назначение терапии.

35 30 25 20 15 10 5 0

Тиреотоксикоз

Гипотиреоз

-

/ " *

50 мкг

\ Левотироксина натрия \

— ТТГ — Т4 своб. Т3 своб.

Рисунок 2. Течение деструктивного тиреоидита.

ОБСУЖДЕНИЕ

В описанном нами клиническом случае можно наблюдать гиперергический иммунный ответ, который привел к развитию нескольких иоНЯ с одномоментной манифестацией. Однако если в случае с витилиго при мелано-ме можно говорить о формировании хорошего ответа на ИКТИО (возможном увеличении чувствительности меланоцитов [2]), а значит, и увеличении общей и безрецидивной выживаемости [11], то причина развития эндокринных поражений неясна. Однако такая витили-гоподобная депигментация отличается от классического витилиго (последнее локализуется в фотоэкспонирован-ных участках, и наблюдается феномен Кебнера) [12].

Медиана дебюта эндокринных иоНЯ определяется в диапазоне 7-20 нед [6] от первого введения ИКТИО. У нашей же пациентки впервые выраженная гипергликемия была выявлена на 6-й неделе от начала иммунотерапии: перед каждым введением препарата проводился биохимический анализ крови и наблюдалась нормогликемия (5,0 ммоль/л). Одновременно с СД был диагностирован тиреотоксикоз. При этом до первого введения пембролизумаба функция щитовидной железы не была нарушена (ТТГ 0,91 мкМЕ/мл, Т4 своб. 17,88 пмоль/л).

Стоит отметить, что первой линией в лечении самых разнообразных иоНЯ является назначение глюкокорти-коидов. Супрафизиологические дозы, необходимые для купирования побочного процесса, потенциально могут вызвать или усугубить уже имеющуюся гипергликемию. Поэтому оправданным является контроль глюкозы крови при каждом введении ИКТИО и лечении по поводу любого другого иоНЯ [6, 13]. Инициация инсулинотера-пии у пациентов с иммуноопосредованным СД не вызывает сомнений, ведение осуществляется по принятым стандартам и клиническим рекомендациям [6].

Решение о назначении тиреостатиков таким пациентам, несмотря на лабораторно подтвержденный тиреотоксикоз, является правомочным при подтверждении болезни Грейвса [6]. Наиболее частым вариантом тире-оидной патологии при использовании ИКТИО является деструктивный тиреоидит с преходящим тиреотоксикозом [6, 8, 14], и целесообразным будет назначение терапии глюкокортикоидами.

Назначение тиреостатиков у таких пациентов (с лабораторно выявленным тиреотоксикозом) не рекомендуется [6] до проведения визуализирующих методов диагностики (УЗИ щитовидной железы, сцинтиграфия) и подтверждения развития болезни Грейвса: возможно усиление цитолитического процесса и усугубление тиреотоксикоза.

Перед назначением левотироксина натрия у пациентов, которым проводилась или проводится терапия ИКТИО, при наличии неспецифических симптомов (выраженная слабость, сонливость, рвота и пр.) или косвенных биохимических лабораторных данных (гипонатриемия, гипогликемия) желательно определение кортизола крови в утренние часы [6, 8, 9] для исключения первичной (крайне редкой) или вторичной (более частой при развитии гипофизита) надпочечниковой недостаточности. В описываемом случае признаков гипокортицизма не наблюдалось.

Сходный клинический случай был представлен Hakami в 2019 г. [13] — развитие СД 1 типа и гипотиреоза у 52-летнего мужчины на фоне монотерапии пембро-лизумабом. При этом впервые поражение щитовидной железы (тиреотоксикоз, ТТГ 0,09 мМЕ/л) развилось после второго введения препарата с последующим формированием стойкого гипотиреоза (АТ к ТПО отрицательные) после пятого введения пембролизумаба. СД с тяжелым диабетическим кетоацидозом развился через 2 нед после седьмой инфузии анти-РР-1-моноклонального антитела с характерной клинической картиной (тошнота, рвота, полиурия, полидипсия) и биохимическими параметрами (глюкоза 38,6 ммоль/л, кетоны 4,9 ммоль/л (<0,6), С-пептид <0,01 мкг/л (1,1-4,4), НЬА1с 8,3%), но отрицательными серологическими показателями (исследовались АТ к GAD и AT к ICA). По достижении стабилизации состояния (проведение гормональной терапии), ввиду наличия метастазов и достижения хорошего ответа на препарат, терапия пембролизумабом была продолжена.

Использование 2 ИКТИО, направленных на разные мишени воздействия (ипилимумаб + анти-PD-b или анти-PD-L1-моноклональное антитело), вызывает синергичный противоопухолевый ответ, а значит, и встречаться иоНЯ могут чаще [7, 13, 14]. Так, у другого 52-летнего пациента с метастатической меланомой [11] использовалась комбинированная схема иммунотерапии (ипилимумаб + ниволумаб). Было проведено три введения данных препаратов, после чего пришлось отменить ИКТИО, так как у пациента развился гипофизит с формированием гипопитуитаризма (дефицит ТТГ, ФСГ, ЛГ, ПРЛ, а также кортизола и тестостерона), несахарного и СД. При этом антитела к р-клеткам поджелудочной железы (исследовались АТ к GAD, AT к IA-2, AT к ZnT-8) были отрицательными, С-пептид 0,05 нмоль/л (0,4-1,5), НЬА, 7,7%.

1с

Таким образом, с учетом вариабельности и специфичности клинических проявлений иоНЯ, каждый пациент должен быть информирован о признаках наиболее грозных эндокринных иоНЯ (гипофизита, СД, гипопаратире-оза), а также обращать внимание больных на необходимость информирования лечащего врача обо всех новых симптомах.

В отличие от тиреоидных поражений, которые могут развиваться с частотой до 50%, частота развития СД как иоНЯ крайне невелика [8]. Тем не менее следует помнить, что возможно развитие иоНЯ с поражением нескольких эндокринных желез одномоментно. Подобные клинические наблюдения должны детально анализироваться как с целью выявления возможных закономерностей, так и для создания практических рекомендаций для специалистов, сталкивающихся с данной проблемой в своей клинической практике.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Возможное развитие иоНЯ при использовании терапии ИКТИО диктует необходимость более внимательного отношения к таким пациентам. Ввиду тяжести состояния клиническая картина может быть стертой, а значит, привести к несвоевременной диагностике эндокрино-патий.

Эндокринные иоНЯ чаще соответствуют 1-2 степени по СТСАЕ, однако своевременно инициированная терапия не только предотвращает развитие осложнений, но и дает возможность продолжения иммунотерапии основного онкологического заболевания в полном объеме, что увеличивает общую и безрецидивную выживаемость.

Важным для практики является поиск генетических, серологических или биохимических маркеров, которые позволят прогнозировать развитие эндокринных иоНЯ, а также более полно понять механизмы влияния ИКТИО.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках Государственного задания «Эпидемиологические и молекулярно-клеточные характеристики опухолевых, аутоиммунных и йододефицитных тирео-патий как основа профилактики осложнений и персонализации лечения» (Рег. № АААА-А20-120011790180-4).

Согласие пациентов. Пациентка дала согласие на обработку персональных данных. Информированное согласие на публикацию медицинских данных, представленных в статье (в обезличенной форме) в журнале «Проблемы эндокринологии», от пациентки получено.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с содержанием настоящей статьи.

Участие авторов. Глибка А.А. — дизайн статьи, получение и анализ результатов, обзор литературы, написание текста, оформление рисунков; Мельниченко Г.А. — концепция исследования, окончательное утверждение рукописи для публикации; Михина М.С. — получение и анализ результатов, редактирование текста; Мазурина Н.В. — интерпретация результатов, редактирование текста; Харкевич Г.Ю. — получение и анализ результатов, редактирование текста. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES

1. NobelPrize.org. [Internet]. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018. [cited 2020 Nov 30]. Available from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2018/summary/

2. Шубникова Е.В., Букатина Т.М., Вельц Н.Ю., и др. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа: новые риски нового класса противоопухолевых средств // Безопасность

и риск фармакотерапии. — 2020. — Т. 8. — №1. — С. 9-22. [Shubnikova EV, Bukatina TM, Velts NYu, et al. Immune checkpoint inhibitors: new risks of a new class of antitumour agents. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(1):9-22. (In Russ.)]. doi: https: doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-1-9-22

3. Grls.rosminzdrav.ru. [Internet]. [cited 2020 Nov 30]. Available from: https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx.

4. Mazarico I, Capel I, Gimenez-Palop O, et al. Low frequency of positive antithyroid antibodies is observed in patients with thyroid dysfunction related to immune check point inhibitors. J Endocrinol Invest. 2019;42(12):1443-1450. doi: https://doi.org/10.1007/s40618-019-01058-x

5. CTCAE v5.0 incorporates certain elements of the MedDRA terminology. For further details on MedDRA refer to the MedDRA MSSO. [Internet]. [cited 2020 Nov 30]. Available from: https://www.meddra.org/.

6. Higham CE, Olsson-Brown A, Carroll P, et al. Society for Endocrinology Clinical Committee. Society for endocrinology endocrine emergency guidance: Acute management of the endocrine complications

of checkpoint inhibitor therapy. EndocrConnect. 2018;7(7):G1-G7. doi: https://doi.org/10.1530/EC-18-0068

7. Ferrari SM, Fallahi P, Galetta F, et al. Thyroid disorders induced by checkpoint inhibitors. Rev Endocr Metab Disord. 2018;19(4):325-333. doi: https://doi.org/10.1007/s11154-018-9463-2

8. Юдин Д.И., Лактионов К.К., Саранцева К.А., и др. Иммуноопосредованная эндокринопатия у пациентов на фоне лечения ингибиторами контрольных точек // Медицинский совет. — 2020. — Т. 9. — С. 16-24. [Yudin DI, Laktionov KK, Sarantseva KA, et al. Immuno-related endocrinopathy in patients treated with immune checkpoint inhibitors. Medical Council. 2020;9:16-24. (In Russ.)].

doi: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-9-16-24

9. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К., Нуралиева Н.Ф., и др. Диагностика и лечение эндокринологических осложнений иммунотерапии онкологических заболеваний // Ожирение

и метаболизм. — 2018. — Т. 15. — №3 — С. 49-58. [Pigarova EA, Dzeranova LK, Nuralieva NF, et al. Diagnosis and treatment of endocrinological complications of immunotherapy of oncological diseases. Obesity and metabolism. 2018;15(3):49-58. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.14341/omet9834

10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / Под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. — 9-й выпуск (дополненный). — М.; 2019. [Standards of specialized diabetes care. Ed. by Dedov II, Shestakova MV, Mayorov AYu. 9th Edition (revised). Moscow; 2019. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/DM221S1

11. Nardin C, Jeand'heur A, Bouiller K, et al. Vitiligo under anti-programmed cell death-1 therapy is associated with increased survival in melanoma patients. J Am Acad Dermatol. 2020;82(3):770-772. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.11.017

12. Gracia-Cazaña T, Padgett E, Hernández-García A, et al. Vitiligo-like lesions located over In-transit metastases of malignant melanoma as a clinical marker of complete response to pembrolizumab. Dermatol Online J. 2019;25(12):12.

13. Hakami OA, Ioana J, Ahmad S, et al. A case of pembrolizumab-induced severe DKA and hypothyroidism in a patient with metastatic melanoma. Endocrinol Diabetes Metab Case Reports. 2019;2019. doi: https://doi.org/10.1530/EDM-18-0153

14. Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 20181;4(2):173-182. doi: https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.3064

15. Gunawan F, George E, Roberts A. Combination immune checkpoint inhibitor therapy nivolumab and ipilimumab associated with multiple endocrinopathies. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018;17-0146.

doi: https://doi.org/10.1530/EDM-17-0146.

Рукопись получена: 02.12.2020. Одобрена к публикации: 09.02.2021. Опубликована online: 15.03.2021. ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]

*Глибка Анастасия Андреевна, аспирант [Anastasiya A. Glibka, PhD student]; адрес: Россия, 117036, Москва,

ул. Дм. Ульянова, д. 11 [address: 11 Dm. Ulyanova street, 117036 Moscow, Russian Federation];

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7324-8344; eLibrary: SPIN 3649-6340; e-mail: anastasiya_glibka@mail.ru

Мельниченко Галина Афанасьевна, д.м.н., профессор, академик РАН [Galina A. MePnichenko, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5634-7877; eLibrary SPIN: 8615-0038; e-mail: teofrast2000@mail.ru

Михина Маргарита Сергеевна, н.с. [Margarita S. Mikhina]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-4382-0514; eLibrary SPIN: 3172-5538; e-mail: docmikhina@mail.ru

Мазурина Наталия Валентиновна, к.м.н. [Natalya V. Mazurina, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8077-9381; eLibrary SPIN: 9067-3062; e-mail: natalyamazurina@mail.ru

Харкевич Галина Юрьевна, к.м.н. [Galina Yu. Kharkevich, MD, PhD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5487-2299; eLibrary SPIN: 6321-3330; e-mail: gkharkevich@mail.ru

ЦИТИРОВАТЬ:

Глибка А.А., Мельниченко Г.А., Михина М.С., Мазурина Н.В., Харкевич Г.Ю. Развитие деструктивного тиреоидита и сахарного диабета после трех введений пембролизумаба по поводу меланомы кожи // Проблемы эндокринологии. — 2021. — Т. 67. — №2. — С. 20-27. doi: https://doi.org/10.14341/probl12698

TO CITE THIS ARTICLE:

Glibka AA, Melnichenko GA, Mikhina MS, Mazurina NV, Kharkevich GY. Development of destructive thyroiditis and diabetes mellitus after three injections of pembrolizumab for skin melanoma. Problems of Endocrinology. 2021;67(2):20-27. doi: https://doi.org/10.14341/probl12698