CC BY
30УДК 615.453.64 + 615.453.42 + 615.281.8
А.С. Шаблакова , О.Н. Чупахин, А.Ю. Петров, В.Н. Чарушин, В.Л. Русинов, С.А. Главатских, Е.Н. Уломский
РАЗРАБОТКА ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ПРОТИВОВИРУСНОГО СРЕДСТВА
(Уральский федеральный университет им. первого Президента России Б.Н. Ельцина)
e-mail: [email protected]
Триазавирин - оригинальный отечественный противовирусный препарат, созданный при совместной работе Института органического синтеза УрО РАН, УПИ (УРФУ) и НИИ Гриппа. Для внедрения в медицинскую практику лекарственное вещество должно иметь удобную форму для приема. Твердые лекарственные формы (ТЛФ) выбраны в качестве модели при производстве препарата «Триазавирин». С целью обоснования состава и технологии ТЛФ были изучены технологические характеристики порошка триазавирина. В качестве способа изготовления предложен метод влажной грануляции. Все лекарственные формы (таблетки и капсулы) отвечают требованиям ГФ XI.
Ключевые слова: противовирусное средство, твердые лекарственные формы, влажное гранулирование, таблетки, капсулы
ВВЕДЕНИЕ
Одной из важнейших задач здравоохранения является расширение ассортимента эффективных лекарственных средств, а также внедрение в практику высокоэффективных лекарственных препаратов, направленных на нормализацию обменных процессов и функциональную деятельность органов и систем. Одним из таких лекарственных средств является триазавирин, препарат из группы соединений триазоло^-триазинов. Согласно ранее проведенным исследованиям, наличие активной нитрогруппы способствует проявлению меньшей токсичности триазавирина по сравнению с его аналогами [1]. Он рекомендуется для профилактики и лечения таких вирусных инфекций, как грипп (все виды), ОРВИ, герпес и некоторых других.
Цель настоящего исследования - разработка состава и технологии изготовления твердых лекарственных форм оригинального отечественного противовирусного средства Триазавирина с содержанием действующего вещества 250 мг [5].
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Материалы. В качестве объекта исследования использовали субстанцию триазавирина, синтезированную на кафедре органической химии УрФУ; вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям соответствующей нормативно-технической документации - крахмал картофельный, лактоза, стеараты магния и кальция, поливинилпир-ролидон (ПВП), тальк, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), кросповидон, аэросил.
Методы. Определение фракционного состава субстанции триазавирина, основных технологических характеристик, а также оценку качества таблеток и капсул проводили по общепринятым методикам [2, 3].
Смешение триазавирина и вспомогательных веществ и получение влажной массы осуществляли в смесителе-грануляторе; высушивание гранулята в установке псевдоожиженного слоя «Mini Lab». Таблетирование проводили на гидравлическом прессе, таблетировочном прессе «Pressima 19 EU/B"; оболочку наносили с помощью вертикального центробежного коутера VCC 3-15.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Триазавирин - натриевая соль 2-метилтио-6-нитро-1,2,4-триазоло[5,1-C]-1,2,4-триазин-7(4Н)-она дигидрат - порошок желтого цвета, растворимый в воде, ацетоне, диметилсульфоксиде и диме-тилформамиде, не растворимый в хлороформе и бензоле.
Сложность разработки состава и технологии твердых лекарственных форм обусловлена высокой дозой лекарственного вещества, что ограничивает количество используемых вспомогательных веществ для получения таблетки, а также затрудняет выбор оптимального номера твердой желатиновой капсулы. Кроме этого, из-за чувствительности препарата к свету возникает необходимость нанесения защитного покрытия на таблетку, что, в свою очередь, усложняет технологию ее получения.
Первоначально были изучены основные технологические характеристики субстанции триа-завирина.
Прежде всего, мы определили фракционный состав субстанции методом микроскопии с использованием компьютерного программного обеспечения Little 2. Результат исследования приведен на рисунке в виде гистограммы распределения частиц порошка триазавирина в зависимости от их размера.
N, % 80
60
40
20 0
до 20 20-40 40-60 60-100 более
100
X, мкм
Рис. Гистограмма распределения порошка субстанции триазавирина по размеру частиц (микроскопия) Fig. Diagram of triazavirin powder particle size distribution (microscopy)
Субстанция триазавирина - это мелкокристаллический порошок с размером основной массы частиц до 40 мкм (> 80%). Форма частиц порошка триазавирина представляет собой анизо-метричные кристаллы и их осколки. Основные технологические характеристики субстанции триазавирина представлены в табл. 1.
Таблица 1
Технологические характеристики субстанции триазавирина Table 1. Triazavirin substance technical characteristics
При определении насыпной массы в процессе утряски порошка наблюдался трибоэлек-трический эффект. Чем дольше по времени происходила утряска, тем больший объем занимало то же количество порошка. Требуется дальнейшее изучение данного явления.
Субстанция обладает хорошей сыпучестью при значениях влажности не более 0,5%. При незначительном увеличении содержания влаги (до 3%) сыпучесть резко ухудшается либо наблюдается сводообразование. Для получения хорошо текучей массы применили метод влажного гранулирования при минимальном использовании вспо-
могательных веществ. В качестве связующих веществ использовали растворы поливинилпирро-лидона (ПВП) и крахмального клейстера.
Выбор вспомогательных веществ производили среди наполнителей - лактоза, микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ); разрыхлителей -крахмал картофельный, кросповидон. В результате проведенных экспериментов выбрали гранулят с удовлетворительными показателями сыпучести и однородности дозирования, в который входят крахмал картофельный (возможна замена на кукурузный крахмал) и увлажнитель - крахмальный клейстер (КК). Для предотвращения слипания частиц и улучшения текучести гранулят опудрили смесью стеарата магния и талька (антифрикционные вещества).
Вышеописанными гранулами заполнили желатиновые капсулы №1, которые удовлетворяют всем требованиям ГФ XI: внешний вид, распа-даемость (не более 20 минут), растворение (не менее 75 % действующего вещества за 45 мин), отклонение в массе содержимого капсул (не более 10%) [2].
В результате исследования предложен оригинальный состав и технология получения капсулированного противовирусного средства «Триазавирин». На момент выхода статьи проходит экспертизу заявка №2010104614 от 09.02.2010 «Противовирусное средство в желатиновых капсулах и способ его получения».
Затем исследовалась возможность получения таблеток из вышеописанных гранул. Основной задачей эксперимента являлось получение таблеток триазавирина, покрытых защитной оболочкой.
Первый этап исследования состоял в изучении прессуемости заявленного гранулята. Навески гранул 0,3 г прессовали в матрице с помощью пуансонов сферической формы диаметром 9 мм на гидравлическом прессе при давлениях от 30 МПа до 120 МПа. Таблетки оценивали визуально, проводили определение прочности на истирание, распадаемости, коэффициента прессуе-мости [4]. Результаты приведены в табл. 2.
Таблица 2
Характеристика таблеток триазавирина
Table 2. Triazavirin tablets characteristics
Показатель Давление прессования
30 МПа 60 МПа 90 МПа 120 МПа
Кпресс ,Г/ММ 0,103± ± 0,009 0,124± ± 0,012 0,117± ± 0,011 0,118± ± 0,007
Прочность на истирание, % 97,8 98,4 97,9 99,3
Распадаемость, мин <1 <1 1-2 2
Характеристика Значение
Сыпучесть, г/с 9,2 ± 0,6
Угол естественного откоса, град. 43,8 - 45,1
Насыпная масса, г/мл 0,757 ± 0,056
Насыпная масса после усадки, г/мл 0,688 ± 0,045
Истинная плотность, г/см3 1,540 ± 0,013
Влагопоглощение, % 2,58 ± 0,14
Таблетки с предложенным составом имели удовлетворительные значения прочности на истирание и распадаемости, но наблюдался эффект «кеппинга» (слоение таблеток) и частичное налипание на пуансоны. При нанесении оболочки на такие таблетки-ядра их поверхность становится неровной, образуются сколы. В связи с этим в состав ввели специальный агент - гидроксипропил-целлюлозу с низкой степенью замещения (L-HPC). Волокнистая структура L-HPC позволяет оказывать сопротивление повреждающим воздействиям во всех направлениях. Увеличение количества ГПЦ от 1,0 до 5,0% за счет уменьшения содержания крахмала картофельного позволило получить таблетки-ядра триазавирина высокой прочности, пригодные для нанесения покрытия.
Таким образом, в состав таблеток-ядер триазавирина входят следующие вспомогательные вещества: крахмал картофельный, гидроксипро-пилцеллюлоза с низкой степенью замещения (L-HPC), тальк, аэросил, стеарат магния. Таблетки-ядра триазавирина отвечают всем требованиям ГФ XI и современным представлениям о качестве таблетированной лекарственной формы.
На вышеописанные таблетки-ядра триаза-вирина наносили готовые пленочные системы различных производителей на основе полимера гид-роксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) Opadry 11, Advantia, Vivacoat, AquaPolish. Достаточно нанесение покрытия в количестве 5% от массы таблетки-ядра, чтобы обеспечить их защиту от внешних условий (света, кислорода воздуха, влажности
Кафедра органической химии
среды). На данное изобретение подана заявка № 2010129867 от 16.07.2010 «Противовирусное средство в таблетках и способ его получения».
ВЫВОД
По результатам исследования предложены твердые лекарственные формы триазавирина, соответствующие требованиям ГФ XI по качеству и удобные в применении.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кирлан С.А., Кантор Кантор Е.А., Соломинова Т.С., Колбин А.М. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2010. Т. 53. Вып. 5. С. 3-8
Kirlan S.A., Kantor E.A., Solominova T.S., Kolbin A.M.
// Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2010. V. 53. N 5. P. 3-8 (in Russian).
2. Государственная Фармакопея СССР ГФ Х1. 1987; Russian Pharmacopeia Х1. 1987 (in Russian).
3. Коузов П.А., Скрябина Л.Я. Методы определения физико-химических свойств промышленных пылей. Л.:Химия. 1983.143 с.;
Kouzov P.A., Skryabina L.Ya. Measuring methods of industrial dusts physicochemical properties. L.: Khi-miya.1983.143 p. (in Russian).
4. Чуешов В.И Промышленная технология лекарств. Харьков: МТК-Книга. 2002. 717 с.;
Chueshov V.I. Industrial drugs engineering. Kharkov: : MTK-Kniga. 2002. 717 p. (in Russian).
5. Чупахин О.Н., Русинов В.Л., Чарушин В.Н., Улом-ский Е.Н, Петров А.Ю., Киселев О.И. Патент РФ № 2294936. 2007;
Chupakhin O.N., Rusinov V.L., Ulomskiy E.N., Petrov A.Yu., Kiselev O.I RF Patent № 2294936. 2007 (in Russian).
УДК 541.183; 697.932.6
Р.Г. Сафиуллин
ПОРИСТЫЕ ВРАЩАЮЩИЕСЯ РАСПЫЛИТЕЛИ ДЛЯ ТЕПЛОМАСШОБМЕННЫХ АППАРАТОВ
(Казанский государственный архитектурно-строительный университет) e-mail: [email protected]
Представлены результаты экспериментального исследования дисперсности распыла пористых вращающихся распылителей (ПВР) на основе пористой фильтрующей керамики. Приведены схемные решения по использованию ПВР в тепломассообменных аппаратах.
Ключевые слова: пористый вращающийся распылитель, пористая фильтрующая керамика, монодисперсное распыливание, дисперсность
ВВЕДЕНИЕ типа, существенно зависит от степени монодис-
Эффективность тепломассобменных про- персности и тонкости распыла. В последние годы цессов, проводимых в аппаратах распылительного интенсивно исследуются пористые вращающиеся
