CC BY
98
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ МЕНЕДЖМЕНТ
УДК 615.454.2:615.276
РАЗРАБОТКА СУППОЗИТОРИЕВ С БУТАДИОНОМ И КИСЛОТОЙ МЕФЕНАМОВОЙ
Статья содержит результаты выбора оптимальных основ для производства суппозиториев бутадиона и кислоты мефена-мовой на основе изучения физико-химических показателей качества (температуры плавления, времени полной деформации суппозиториев, значения рН водной вытяжки, дисперсности активных субстанций) и динамики высвобождения лекарственных веществ. В работе описана УФ-спектрофотометрическая методика идентификации и количественного определения бу-тадиона и кислоты мефенамовой в суппозиториях, характеризующаяся достаточной точностью, надежностью и воспроизводимостью.
Ключевые слова: суппозитории, бутадион, кислота мефе-намовая, биофармацевтическое исследование, поверхностно-активные вещества.
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их комплексным действием против боли, воспаления и повышенной температуры тела, то есть симптомов, сопровождающих многие заболевания. За последние годы арсенал нестероидных противовоспалительных средств пополнился значительным числом новых. Однако чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, в связи с чем сохраняют свою значимость резервные лекарственные вещества, такие как кислота мефенамовая и бутадион [1].
По химической структуре бутадион является СН-кислотой и относится к производным пиразолона. Кислота мефенамовая принадлежит к ряду производных кислоты антраниловой. Выраженные кислотные свойства данных НПВС, а также ингибирова-ние ЦОГ-1 обусловливают такой побочный эффект, как раздражение желудочно-кишечного тракта. Частично корректировать гастротоксичность НПВС можно переходом на их ректальное введение, в связи с чем актуальной является разработка суппозиториев как альтернативной лекарственной формы.
Биологическая доступность лекарственных веществ существенным образом зависит от вида и количества вспомогательных веществ, используемых для получения лекарственного препарата. В технологии суппозиториев и обеспечении их биодоступности большую роль играют суппозиторная основа, а также поверхностно-активные вещества (ПАВ), улучшающие структурно-механические свойства системы и увеличивающие всасывание лекарственных компонентов [2].
Целью работы явилось получение, анализ качества и биофармацевтическое исследование суппозиториев, содержащих бутадион или кислоту мефенамовую (МФК).
Т.В. Орлова1 Т.А. Панкрушева1 А.В. Нестерова1 Е.Т. Жилякова2 О.Е. Лебедева2 М.Ю. Новикова2
1Курский государственный медицинский университет
2 Белгородский государственный национальный исследовательский университет
e-mail: tam-orlova@yandex.ru
Нестероидные противовоспалительные средства вводили в основу по типу суспензии после предварительного измельчения. В качестве основ использовали масло какао, Витепсол Н-15, твердый кондитерский жир (КЖ) и его сочетания с рядом ПАВ: эмульгаторами Т-2 и №1 (в количестве 5%), натрия лаурилсульфатом (1%), фосфатид-ным концентратом (0,5%). При выкатывании суппозиториев бутадиона и МФК масса нуждалась в существенной пластификации. С этой целью к маслу какао добавляли достаточное количество ланолина безводного. Суппозитории бутадиона и МФК на других основах получали методом выливания. Выбор оптимальных вспомогательных веществ осуществляли, основываясь на результатах определения способности вышеперечисленных суппозиторных основ к высвобождению бутадиона и кислоты мефенамовой, а также физико-химических показателей качества суппозиториев.
Для изучения процесса высвобождения лекарственных веществ из суппозиториев использовали тест «Растворение» (ГФХ1) в приборе «вращающаяся корзинка». Скорость вращения корзинки составляла 100 об/мин. Так как бутадион и кислота ме-фенамовая практически нерастворимы в воде, в качестве среды растворения был выбран 0,01 моль/л раствор натрия гидроксида в объеме 500 мл. Забор проб из среды растворения производили каждые 5-15 мин в течение 75 мин. В пробах определяли количественное содержание лекарственного вещества методом УФ-спектрофотометрии и рассчитывали процент его высвобождения из суппозиториев. Результаты исследований по тесту «Растворение» статистически обработаны и представлены в табл. 1 и 2.
Таблица 1
Динамика высвобождения бутадиона и кислоты мефенамовой из суппозиториев на жировых основах
Время отбора проб от начала эксперимента, мин Содержание субстанции, перешедшей в среду растворения из суппозиторных основ, %
Масло какао Кондитерский жир Витепсол Н-15
бутадион МФК бутадион МФК бутадион МФК
5 б5,58±9,27 15,04±3,48 28,78±8,94 3,26±3,03 23,30±5,30 32,33±5,46
10 81,63±8,60 27,68±2,51 4б,27±9,78 6,48±4,08 41,63±5,30 45,50±2,15
15 81,68±3,17 32,00±7,09 57,4б±7,70 8,5б±2,44 52,7б±6,40 6З,76±8,80
30 82,73±7,02 38,22±7,84 71,36±5,66 17,07±8,49 70,39±7,96 80,93±6,22
45 84,74±8,З6 45,10±6,11 78,18±6,52 21,21±7,93 76,40±5,36 92,81±8,86
60 84,5б±8,94 48,б0±6,55 78,84±5,09 25,45±8,23 81,9б±7,27 98,10±7,37
75 84,32±8,6О 5б,б1±9,77 81,03±2,60 33,95±8,63 84,86±3,79 98,72±6,72
Таблица 2
Динамика высвобождения бутадиона и кислоты мефенамовой из суппозиториев на основе композиций кондитерского жира (КЖ) с различными ПАВ
Время отбора проб от начала эксперимента, мин Содержание субстанции, перешедшей в среду растворения, %
КЖ+5% эм.№1 КЖ+5% эм.Т-2 КЖ+0,5% фосфатидного концентрата КЖ+1% натрий-лаурилсульфата
бутадион МФК бутадион МФК бутдион МФК бутадион МФК
5 25,10± 5,15 38,21± 9,98 34,92± 7,39 33,32± 9,29 21,44± 1,42 42,б5± 9,75 30,72± 3,85 30,83± 9,82
10 37,04± 5,26 50,17± 9,25 б9,10± 9,50 66,50± 6,91 б1,95± 2,47 63,79± 9,56 48,45± 9,44 49,15± 8,78
15 53,77± 5,42 73,47± 8,31 80,18± 6,78 78,66± 6,78 79,37± 0,13 79,32± 4,58 б2,79± 9,65 58,2б± 9,89
30 72,73± 5,79 78,24± 8,34 84,48± 4,86 87,42± 7,03 93,86± 1,52 89,09± 6,22 7б,82± 8,61 б5,89± 8,82
45 83,75± 2,88 80,32± 7,92 89,24± 4,62 90,05± 6,63 97,0б± 2,55 92,27± 5,22 84,89± 2,31 б9,50± 8,73
60 90,4б± 0,57 81,95± 9,88 89,14± 5,09 91,31± 6,89 99,б2± 1,76 9б,7б± 5,10 89,97± 0,37 70,15± 4,26
75 90,57± 0,13 84,95± 9,83 89,02± 4,86 92,91± 6,21 99,53± 1,42 99,83± 4,46 89,35± 0,57 72,36± 8,86
Анализ табличных данных свидетельствует, что бутадион активно и полно высвобождался практически из всех изученных основ в количестве 80-90%. Добавление к кондитерскому жиру фосфатидного концентрата наиболее заметно увеличивало выход бутадиона - до 99,53 %.
Полнота высвобождения кислоты мефенамовой из суппозиториев в большей степени зависела от вида основы. Наименьшую способность к высвобождению МФК демонстрировал кондитерский жир (около 34% к концу эксперимента), а наилучшие результаты - Витепсол Н-15 (около 99%). Установлено влияние ПАВ на высвобождение кислоты мефенамовой из кондитерского жира, с помощью которых удалось улучшить выход активной субстанции до 72-100 %. Наиболее высокие показатели по тесту «Растворение» обеспечивали комбинации кондитерского жира с эмульгатором Т-2 (более 90% к 75 мин) и с фосфатидным концентратом (около 100%).
Исследование времени полной деформации суппозиториев и температуры плавления проводили в соответствии с методиками ГФ XI издания. Дисперсность лекарственных веществ определяли методом микроскопии с помощью оптического микроскопа, снабженного окуляр-микрометром, при общем увеличении 120 (15x8). Значение рН водных вытяжек из суппозиториев исследовали потенциометрически. Полученные данные статистически обработаны и приведены в табл. 3.
Таблица 3
Физико-химические показатели качества суппозиториев, содержащих бутадион и кислоту мефенамовую
Основа Время полной деформации, с Средняя температура плавления, °С Значение рН водной вытяжки, ед. Средний размер частиц, мкм
бутадион МФК бутадион МФК бутадион МФК бутадион МФК
Масло какао 272,0 ±43,50 193,33± 36,60 34,2 33,84 5,77 ±0,04 7,04 ±0,15 54,35 17,12
Витепсол Н-15 813,33± 11,50 775,б7± 23,07 36,1 32,58 6,84 ±0,14 7,17 ±0,00 55,43 17,66
КЖ 5б8,б7± 12,93 718,00± 19,86 34,4 34,32 7,07 ± 0,06 7,46 ±0,05 60,46 17,00
КЖ+5% эм.№1 427,б7± 34,46 471,б7± 10,34 36,0 34,14 6,94 ±0,03 7,14 ±0,04 Агрегаты частиц 17,54
КЖ+5% эм.Т-2 3б6,33± 3,67 70б,33± 45,53 35,7 33,55 5,93 ± 0,04 7,24 ±0,09 60,76 16,17
КЖ+0,5% фосфатидного концентрата 489,30 ± 6,25 594,33± 20,22 35,0 31,72 6,55 ±0,12 6,87 ±0,06 52,54 17,78
КЖ+1% натрий-лаурилсульфата 440,0 ±11,38 б47,б7± 36,35 35,3 34,00 7,95 ± 0,02 7,21 ±0,10 48,96 17,54
Изготовленные суппозитории соответствовали требованиям ГФ XI издания по внешнему виду, отклонениям от средней массы (±5%), времени полной деформации (не более 15 мин), температуре плавления (не выше 37°С). Исключение составили суппозитории бутадиона и МФК, полученные на основе кондитерского жира в сочетании с эмульгатором №1, которые обладали повышенной ломкостью. То же явление наблюдалось для суппозиториев бутадиона при использовании в качестве компонента основы эмульгатора Т-2. Выявленная хрупкость суппозиториев не позволила рекомендовать для их производства указанные вспомогательные вещества.
Дисперсологический анализ суппозиториев свидетельствовал об удовлетворительной степени дисперсности лекарственных веществ. Их смешивание с расплавленной основой, охлаждение системы не приводило к агрегации суспендированных частиц, за исключением суппозиториев бутадиона, изготовленных на основе кондитерского жира в сочетании с эмульгатором №1.
Значение рН водной вытяжки из суппозиториев бутадиона в зависимости от вида основы находилось в пределах 5,77- 7,95, а для суппозиториев МФК составляло 6,87- 7,46 ед.
Испытания на подлинность, количественное содержание бутадиона и МФК в субстанциях и суппозиториях проводили спектрофотометрическим методом [3].
Действующие вещества из суппозиториев извлекали 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида путем нагревания на водяной бане до расплавления основы. Во избежание реабсорбции бутадиона и кислоты мефенамовой в основы полученные извлечения фильтровали без охлаждения.
Взятые порции фильтратов последовательно разводили водой, а затем 0,01 моль/л раствором натрия гидроксида. Спектры поглощения полученных растворов исследовали в области длин волн 200-400 нм на спектрофотометре СФ-2000 в кювете с толщиной рабочего слоя 1 см. В качестве раствора сравнения использовали 0,01 моль/л раствор натрия гидроксида, так как предварительные исследования показали, что компоненты суппозиторных основ практически не поглощают в максимуме абсорбции кислоты мефенамовой, бутадиона и не мешают определению. Зарегистрированные максимумы поглощения и рассчитанные значения удельных показателей поглощения (табл. 4) позволили объективно идентифицировать лекарственные средства в суппозитороиях.
Таблица 4
Идентификация бутадиона и кислоты мефенамовой по спектрофотометрическим характеристикам
Лекарственное средство Растворитель X макс., нм Удельный показатель поглощения (Е 1%, 1 см)
Бутадион 0,01 моль/л раствор натрия гидроксида 264 ± 2 675
Кислота мефенамовая 0,01 моль/л раствор натрия гидроксида 285 ± 2 395
Количественное определение бутадиона и кислоты мефенамовой в суппозиториях проводили спектрофотометрическим методом. Оптическую плотность испытуемых растворов измеряли в максимумах поглощения при длине волны 264 нм и 285 нм соответственно. Содержание лекарственных веществ рассчитывали с использованием удельных показателей поглощения. Для каждого вида суппозиториев проводили пять независимых опытов, результаты которых представлены в табл. 5.
Таблица 5
Результаты количественного определения бутадиона и кислоты мефенамовой в суппозиториях в зависимости от вида основы
Суппозиторная основа Статистические результаты (Хср. ± ДХср.), %
Бутадион Кислота мефенамовая
Масло какао 98,61 ± 3,20 99,85 ± 4,85
Кондитерский жир 99,40 ± 2,15 97,11 ± 4,12
Витепсол Н-15 99,47 ± 1,85 97,93±3,88
КЖ+5% эм.№1 100,05 ± 2,54 98,72±2,26
КЖ+5% эм.Т-2 98,33 ± 2,73 98,48±3,01
КЖ+0,5% фосфатидного концентрата 99,65 ± 3,76 98,35±3,15
КЖ+1% натрий-лаурилсульфата 99,43 ± 2,26 99,99±1,35
Как следует из данных табл. 5, предложенная методика характеризуется достаточной точностью, надежностью и воспроизводимостью. Относительная ошибка определения бутадиона в суппозиториях не превышает ± 3,77%, МФК ± 4,83%. Разработанные спектрофотометрические методики позволили четко идентифицировать и дать количественную оценку содержания бутадиона и кислоты мефенамовой в составе ректальных суппозиториев, приготовленных на различных основах.
Таким образом, разработана технология и методики анализа суппозиториев бутадиона и кислоты мефенамовой. На основе биофармацевтических исследований и результатов стандартизации лекарственной формы предложены оптимальные основы для изготовления суппозиториев данных НПВС. При производстве суппозиториев бутадиона рационально использование основ: масла какао, кондитерского жира, Ви-тепсола Н-15, а также сочетаний кондитерского жира с такими ПАВ, как фосфатидный концентрат (0,5%) и натрий лаурилсульфат (1%). Для суппозиториев кислоты мефенамовой подходящим базисом является Витепсол Н-15, комбинации КЖ с эмульгатором Т-2 (5%) или фосфатидным концентратом (0,5%).
1. Гук, И. Н. Противовоспалительные средства в клинике внутренних болезней/ И.Н.Гук// ФАРМиндекс-Практик. - 2001. - Вып. 2. -С. 41-71.
2. Цагарейшвили, Г. В. Биофармацевтические, фармацевтические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм: ректальные препараты / Г.В. Цагарейшвили, В.А.Головкин, Т.А Грошовый. - Тбилиси, 1987. - 263 с.
3. Орлова, Т. В./ Разработка состава и технологии глазных суспензий нестероидных противовоспалительных средств: автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Т.В. Орлова. - М., 1990. - 24 с.
Литература
DEVELOPMENT OF PHENYLBUTAZONE AND MEFENAMIC ACID SUPPOSITORIES
T.V. ORLOVA1 TA PANKRUSHEVA1
Biopharmaceutical investigation of phenylbutazone and mefenamic acid suppositories, prepared on varied bases by different methods has been carried out. Efficacy of release of active substances has been studied depending on the type of lipophilic bases and included surface-active agents such as Sodium laurilsulfate (1 %), emulsifying cetostearyl alcohol type B (5 %), emulgent T-2 (5 %), phospholipid product (0,5%). The melting point of lipophilic suppositories, the softening time, pH value of aqueous extract and dispersity has been investigated. Rational bases for production of phenylbutazone or me-fenamic acid suppositories have been established.
A.V. NESTEROVA1 E.T. ZHILYAKOVA2 O.E. LEBEDEVA2 O.O. NOVIKOV2
Kursk State Medical University
Belgorod National Research University
e-mail:: tam-orlova@yandex.ru
Key words: suppositories, phenylbutazone, mefenamic acid, biopharmaceutical investigation, surface-active agents.
