РАЗРАБОТКА СОСТАВА ПРОТИВОРУБЦОВОГО ОЛЕОГЕЛЯ С КОЛЛАГЕНАЗОЙ КАМЧАТСКОГО КРАБА Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

RESEARCH ARTICLE I НАУЧНАЯ СТАТЬЯ

©Mayorova A.V., Sysuev B.B., 2021

http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-6-200-205

Принята 20.05.2021 | Accepted 20.05.2021

THE DEVELOPMENT OF ANTI-SCAR OLEOGEL COMPOSITION WITH PARALITHODES CAMTSCHATICA COLLAGENASE

Mayorova1 A.V., Sysuev2 B.B.

1Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia

2First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow, Russian Federation

РАЗРАБОТКА СОСТАВА ПРОТИВОРУБЦОВОГО ОЛЕОГЕЛЯ С КОЛЛАГЕНАЗОЙ КАМЧАТСКОГО КРАБА

Майорова1 А.В., Сысуев2 Б.Б.

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН) Минобразования России, г. Москва, Российская Федерация

2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, г. Москва, Российская Федерация

Abstract. The collagenase enzyme proteolytic complex used in a gel form will be an alternative to invasive methods and electrophoresis, requiring medical personnel and special equipment. Taking into account the instability of proteolytic enzymes in the aquatic phase, the use of organogel as the collagenase basis makes it possible to create a stable and convenient dosage form for the scar treatment. This study's aim was the composition of an anti-scar organogel based on Paralithodes camtschatica collagenase development. Aerosil proposed as a thickener. Various technological studies (external signs assessment, distribution on the skin, smearing, pH, proteolytic activity, stability, rheological properties) of gels samples based on lipophilic solvents: dimethicone, cyclomethicone, liquid paraffin, propylene glycol, capril/caprilic triglycerides, were carried out to select the optimal gel-forming agents. The proteolytic activity of the gel with collagenase manifested up to 24 hours, so, it may be used for stabilization. The composition of the components of the dispersion medium, which has acceptable sensory properties for the continuity of treatment, selected. It characterized by thermo- and colloidal stability, acceptable rheological properties. The

Аннотация. Использование ферментного протеолитического комплекса коллагеназы в форме геля позволит создать альтернативу инвазивным способам и электрофорезу, для проведения которых требуется медперсонал и специальное оборудование. Учитывая лабильность протеолитических ферментов в водной среде, использование в качестве основы для коллагеназы камчатского краба органогеля дает возможность создать стабильную и удобную лекарственную форму для лечения рубцов. Цель настоящего исследования -разработка состава противорубцового органогеля на основе коллагеназы камчатского краба. В качестве загустителя предложен аэросил. Для выбора оптимальных гелеобразователей проведены различные

технологические исследования (оценка внешних признаков, характер распределения по коже, намазываемость, рН, протеолитическая

активность, стабильность, реологические свойства) модельных образцов гелей на базе различных липофильных растворителей, используемых в составе олеогелей: диметикон, циклометикон,

~ 2GG ~

oleogel on the combination of capril/caprilic triglycerides and dimethicone as a dispersion and aerosil as a thickener was justified, which may be recommended as an anti-scar agent for further research.

Keywords: oleogel, Paralithodes camtschatica collagenase, capril/caprilic triglycerides, dimethicone,

scars

REFERENCES

[1] Astrahanova M.M. Izuchenie reologicheskih svojstv i vysvobozhdenija iz ajerosilsoderzhashhih mazevyh osnov. Farmacija. 1981; 29(6): 28-31.

[2] Ivankova J.O., Vernikovsky V.V., Stepanova E.F. Study selection framework for external medicinal forms collagenase Modern problems of science and education. 2015;(2):478.

[3] Chasnoits ACh, Zhilinski EV, Serabrakou AE, Tsimashok NYu. Antiscar efficiency evaluation of Fermenkol®. Mezhdunarodnye obzory: klinicheskaja praktika i zdorov'e. 2016; 1(19): 24-34.

вазелиновое масло, пропиленгликоль, каприл/каприлик триглицериды. Протеолитическая активность геля коллагеназой камчатского краба проявлялась на интервале до 24 часов, что позволяет говорить о том, что основа может использоваться для стабилизации. На основании исследований выбрана композиция компонентов дисперсионной среды, обладающая приемлемыми сенсорными свойствами, что в свою очередь позволяет обеспечить преемственность к лечению. Композиция характеризуется термо- и коллоидной стабильностью, приемлемыми реологическими свойствами. Таким образом, обоснован состав олеогеля на основе комбинации каприл/каприлик триглицериды и диметикон в качестве дисперсионной среды и аэросила как гелеобразователя, который может быть рекомендован к дальнейшим исследованиям как противорубцовое средство.

Ключевые слова: олеогель, коллагеназа камчатского краба, каприл/каприлик триглицериды и диметикон, рубцы

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК

[1] Астраханова М.М. Изучение реологических свойств и высвобождения из аэросилсодержащих мазевых основ // Фармация. 1981. Т. 29, №6. С. 28-31.

[2] Иванкова Ю.О., Верниковский В.В., Степанова Э.Ф. Исследования по выбору основы для наружной лекарственной формы коллагеназы // Современные проблемы науки и образования. 2015. №2. С. 478.

[3] Часнойть А.Ч., Жилинский Е.В., Серебряков А.Е., Тимошок Н.Ю. Оценка противорубцовой эффективности препарата Ферменкол. // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. 2016. №1(19). С. 24-34.

Author Contributions. Sysuev B.B. — research concept and design; Mayorova A. V., — performing research, analyzing the data obtained, writing a text.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.

Sysuev B.B. - SPIN ID: 8321-5317; ORCID ID: 0000-0002-9933-1808.

Research interests, number of main publications: Drug technology, more than 150 publications, 11 ■ in the Higher Attestation Commission and 26 in conference.

in SCOPUS, 44

Mayorova A.V. - SPIN ID: 7640-7935; ORCID ID: 0000-0003-1764-0592

Research interests, number of main publications: Drug technology, more than 30 publications, 4 - in SCOPUS, 16 in the Higher Attestation Commission and 10 in conference.

Вклад авторов: Сысуев Б.Б. — концепция и дизайн исследования; Майорова А.В. — выполнение исследования, анализ полученных данных, написание текста.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Сысуев Б.Б. — SPIN ID: 8321-5317; ORCID ID: 0000-0002-9933-1808.

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Технология лекарственных средств, более 150 публикаций: 11 в СКОПУС, 44 в ВАК и 26 в материалах конференций.

Майорова А.В. — SPIN ID: 7640-7935; ORCID ID: 0000-0003-1764-0592

Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Технология лекарственных средств, Технология лекарственных средств, более 30 публикаций из них 4 в СКОПУС, 16 в ВАК и 10 в материалах конференций.

For citation: Mayorova A.V., Sysuev B.B. THE DEVELOPMENT OF ANTI-SCAR OLEOGEL COMPOSITION WITH PARALITHODES CAMTSCHATICA COLLAGENASE // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2021. - Vol. 23. - №6. - C. 200-205. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-6-200-205.

Для цитирования: Майорова А.В., Сысуев Б.Б. РАЗРАБОТКА СОСТАВА ПРОТИВОРУБЦОВОГО ОЛЕОГЕЛЯ С КОЛЛАГЕНАЗОЙ КАМЧАТСКОГО КРАБА // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". -2021. - Т. 23. - №6. - С. 200-205. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-6-200-205.

Введение. Для лечения рубцов выпускаются лиофилизированные ферменты для

электрофореза и инъекционного введения в рубцовое образование. Использование фермента в форме геля позволит создать альтернативу инвазивным способам и электрофорезу, для проведения которых требуется медперсонал и специальное оборудование [3]. В фармации используются органогели (олеогели, липогели), состоящие из гидрофобного растворителя и лиофильного гелеобразователя. Олеогели содержат до 85-95% масляного компонента и 515% гелеобразователя. Разработана эсилон-аэросильная основа, рекомендованная для нестабильных в присутствии воды веществ, а также в качестве лекарственного средства, в т.ч. для заживления рубцов [1, 2]. Учитывая нестабильность протеолитических ферментов в водной среде, использование в качестве основы для коллагеназы камчатского краба органогеля дает возможность создать стабильную и удобную лекарственную форму для лечения рубцов.

Цель настоящего исследования: разработка состава противорубцового органогеля на основе коллагеназы камчатского краба.

Материалы и методы исследования:

коллагеназа камчатского краба (ООО «Биопрогресс», РФ). Для оценки внешних признаков и измерения рН гелей использовали методики ОФС 1.4.1.0008.18. Мази. Намазываемость определяли по размеру диаметра пятна геля под массой груза 100,0. Реологические исследования проводились на ротационном вискозиметре FUNGILAB S.A. V.1.1 (Испания). Вспомогательные вещества: диметикон, циклометикон, вазелиновое масло,

пропиленгликоль, каприл/каприлик

триглицериды, аэросил А 380.

Результаты и обсуждение. Исходя из данных литературы, для получения модельных образцов была использована коллагеназа камчатского краба в усредненной концентрации 0,1%. Порошок фермента предварительно измельчали и вносили в основу по типу суспензии. В качестве дисперсионной среды органогеля на первом этапе рассмотрены вазелиновое масло, силиконы (диметикон, циклометикон), обладающие по данным литературы, окклюзионным эффектом. Гелеобразователь аэросил А 380 добавляли в концентрации 6-7% до получения однородной массы (таблица 1).

Таблица 1

Составы модельных образцов гелей с коллагеназой

Наименование вещества Концентрация

1 2 3

Аэросил А 380 7,0 6,0 7,0

Вазелиновое масло 93,0 - -

Диметикон - - 93,0

Циклометикон - 94,0 -

Table 1

Compositions of collagenase gels model samples

Name Concentration

1 2 3

Aerosil A 380 7,0 6,0 7,0

Liquid paraffin 93,0 - -

Dimethicone - - 93,0

Cyclomethicone - 94,0 -

Оценивали их внешние признаки, особенности нанесения и распределения по коже (таблица 2). Из полученных данных следует, состав 2 может считаться неудовлетворительным, т.к. оставляет

~ 2G2 ~

белые следы, поэтому циклометикон исключен из дальнейшего исследования.

Таблица 2

Общая характеристика модельных образцов гелей с коллагеназой

Образец, № Описание Характеристика при нанесении на кожу

1 Прозрачный однородный гель светло-желтого цвета с характерным запахом Легко наносится, равномерно распределяется, плохо впитывается

2 Непрозрачный неоднородный гель светло-желтого цвета с характерным запахом Легко наносится, равномерно распределяется, оставляет белые следы

З Прозрачный однородный гель светло-желтого цвета с характерным запахом Легко наносится, распределяется равномерно, с усилием, ощущение липкости

Table 2 Characteristics of model samples of the collagenase gels

Sample, number Specification Characteristics when applied to the skin

1 Transparent homogeneous gel of light-yellow color with a characteristic odor Easy to apply, evenly distributed, poorly absorbed

2 Nontransparent non-uniform gel of light-yellow color with a characteristic odor Easy to apply, evenly distributed, leaves white marks

З Transparent homogeneous gel of light-yellow color with a characteristic odor Easy to apply, evenly distributed, with effort, sticky feeling

Состав, содержащий вазелиновое масло, характеризовался следующими недостатками: плохо впитывался, оставляя маслянистый след. Состав, содержащий диметикон, для распределения по коже требовал небольшое усилие и оставлял ощущение липкости. Далее для оценки влияния коллагеназы на консистенцию основы и ее потенциальную стабильность было проведено сравнительное исследование намазываемости гелей с ферментом в сравнении с основой, определение рН и термостабильности. Результаты представлены в таблицах 3-5.

Таблица 3

Намазываемость образцов гелей коллагеназы

Образец, № Гель-основа, диаметр пятна (мм) Гель с коллагеназой, диаметр пятна (мм)

Образец 1 48,67±0,54 49,67±0,86

Образец 3 44,50±0,57 4З,67±0,87

Table 3

Spreadability of gel samples with collagenase

Sample, number Gel base, spot diameter (mm) Gel with collagenase, spot diameter (mm)

Sample 1 48,67±0,54 49,67±0,86

Sample 3 44,50±0,57 43,67±0,87

Данные исследования показали, что, введение коллагеназы не оказывало существенного влияния на данный показатель. Намазываемость гелей на основе вазелина была лучше, чем гелей на основе силикона, что совпадает с сенсорной оценкой.

Таблица 4

Характеристика стабильности модельных образцов гелей

Образец, № Термостабильность

Образец 1 (гель основа) Стабилен

Образец 3 (гель основа) Стабилен

Образец 1 (гель с коллагеназой) Стабилен

Образец 3 (гель с коллагеназой) Стабилен

Table 4

Stability characteristics of model gel samples

Sample, № Thermostability

Sample 1 (gel base) Stable

Sample 3 (gel base) Stable

Sample 1 (gel with collagenase) Stable

Sample 3 (gel with collagenase) Stable

Очевидно, что введение коллагеназы не оказывает влияния на стабильность основы-носителя, т.к. образцы выдерживали испытание.

Таблица 5

Значение рН образцов основ-гелей и гелей с коллагеназой

Образец, № рН

Основа Гель с коллагеназой

Образец 1 5,5-5,8 5,5-6,0

Образец 3 5,5-6,0 5,4-6,0

Table 5

pH value of gel samples base and gels with collagenase

Sample, number рН

Base Gel with collagenase

Sample 1 5,5-5,8 5,5-6,0

Sample 3 5,5-6,0 5,4-6,0

Значения рН основ и гелей с коллагеназой существенно не отличались и находились в пределах физиологической нормы для топических средств. Введение коллагеназы не влияло на намазываемость, термостабильность и рН гелей-основ, что предполагает их стабильность и возможность использования в качестве основы.

Так как при разработке препаратов с ферментами необходимо изучить влияние вспомогательных веществ на ферментативную активность субстанции, проведена оценка протеолитической активности модельных образцов геля с коллагеназой камчатского на модели гидролиза желатина (таблица 6).

Таблица 6

Протеолитическая активность модельных образцов гелей с коллагеназой

Образец, № Протеолитическая активность, мм

3 часа 6 часов 9 часов 12 часов 24 часа

Образец 1 5 9 11 13 16

Образец 3 7 10 12 15 17

Table 6

Proteolytic activity of model samples of collagenase gels

Sample, number Proteolytic activity, mm

3 hour 6 hour 9 hour 12 hour 24 hour

Sample 1 5 9 11 13 16

Sample 3 7 10 12 15 17

Из данных следует, что протеолитическая активность гелей с коллагеназой камчатского краба проявлялась на интервале до 24 часов, т.о. основа не влияет на активность фермента, что позволяет использовать для стабилизации.

Далее выбраны вспомогательные вещества для коррекции сенсорных свойств геля,

которые бы могли обеспечивать хорошее нанесение и распределение. Протестированы составы после дополнительного введения каприл/каприлик триглицериды,

пропиленгликоль и циклометикон. Проведено изучение термостабильности образцов на вазелиновом масле и диметиконе (таблица 7).

Таблица 7

Характеристика термостабильности модельных образцов гелей

Образец, №/№ Стабильность

4 (циклометикон/вазелиновое масло) Не стабилен

5 (пропиленгликоль/вазелиновое масло) Не стабилен

6 (каприл/каприлик триглицериды/вазелиновое масло) Не стабилен

7 (пропиленгликоль/диметикон) Стабилен

8 (циклометикон/диметикон) Не стабилен

9 (каприл/каприлик триглицериды/диметикон) Стабилен

Table 7

Thermal stability characteristics of model gel samples

Sample, number Стабильность

4 (cyclomethicone/liquid paraffin) Not stable

5 (propylene glycol/ liquid paraffin) Not stable

6 (capril / caprilic triglycerides/ liquid paraffin) Not stable

7 (propylene glycol /dimethicone) Stable

8 (cyclomethicone /dimethicone Not stable

9 (capril / caprilic triglycerides /dimethicone) Stable

Данные таблицы 7 свидетельствуют, что модельные образцы 1-3, 5 не выдерживали испытания на стабильность. Образцы гелей 7 и 9 тестировали по реологическим характеристикам. Образец 7 в диапазоне 10-100 с-1 при напряжениях сдвига 50-350 н/м2 показал резкий рост вязкости (до разрушения системы). После разрушения и системы состав не смог восстановить значения до начальных, что характеризует его как нестабильный. При хранении состав превращался в тягучую массу, изменяющую структуру. Состав

9 обладал удовлетворительными реологическими свойствами. Его можно считать оптимальным для основы олеогеля с коллагеназой.

Заключение. Таким образом, обоснован состав олеогеля на основе комбинации каприл/каприлик триглицериды+диметикон в качестве

дисперсионной среды и аэросила как гелеобразователя, который может быть рекомендован как противорубцовое средство к дальнейшим исследованиям.

Corresponding Author: Advanced Doctorate of pharmaceutical Sciences, Professor of the Department of Pharmaceutical Technology and Pharmacology, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russian Federation

E-mail: bsb500@yandex.ru

Ответственный за переписку: Сысуев Борис Борисович - доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической технологии и фармакологии, ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.

Сеченова МЗ РФ», г. Москва, Российская Федерация

E-mail: bsb500@yandex.ru

~ 2G5 ~