CC BY
81
лой // Фармацевтический журнал. — 1977. — № 1. — С. 88-91.
3. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. — М.,1985. — 256с.
4. Лазарева Д.Н., Плечев В.В., Моругова Т.В., Самигуллина Л.И. Растения, стимулирующие иммунитет. — Уфа, 2005. — 96 с.
5. Лакин Г.Ф. Биометрия. — М., 1990. — 352 с.
6. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. Р.У. Хабриева. — М., 2005. — С. 80.
7. Смык Г.К. Лапчатка белая — эффективное средств о для лечения заболеваний щитовидной железы // Фармацевтический журнал. — 1975 — №2. — С.58-62.
8. Токешова Л.Е. Лекарственные растения и их препараты, используемые в качестве иммуномодуляторов // Materials of the II International Conference "Natural Products: Chemistry, Technology and Medicinal Perspectives". — Алматы, 2007. — С. 161.
9. Толкачев О.Н., Шипулина Л.Д., Шейченко О.П. Новые растительные полифенолы — активные противовирусные агенты и иммуномодуляторы // Int. J. Immunorehabil. — 1999. — № 14. — С. 9.
10. Cunningham A.J. A method of increased sensitivity for detecting single antibodyforming cells // Nature. — 1965. — Vol.207. — № 5001. — P.1106-1107.
Информация об авторах: 670047, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6, Институт общей и экспериментальной биологии СО РАН; тел: (3012) 43-47-43, факс: (3012) 43-30-34, e-mail: val0808@mail.ru Хобракова Валентина Бимбаевна — к.б.н., с.н.с., Архипова Эржена Владимировна — аспирант.
© ДАМБИЙНЯМ ЖАМБАНИНЖ, ЦЭВЭЭН ДАВААСУРЭН, ГЭНДЭНЖАМЦ ЭРДЭНЭЦЭЦЭГ, ДОРЖБАЛ ЭНХЖАРГАЛ, ДЭНСМАА ДУНГЭРДОРЖ — 2011
РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ИЗ КАКАЛИИ КОПЬЕВИДНОЙ С ПЛЁНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ
Дамбийням Жамбанинж, Цэвээн Даваасурэн, Гэндэнжамц Эрдэнэцэцэг, Доржбал Энхжаргал, Дэнсмаа Дунгэрдорж (Фармацевтический Институт, директор — Д. Энхжаргал, Монгольский Государственный Медицинский Университет, ректор -Ц.Лхагвасурэн , Улан-Батор, Монголия)
Резюме. Из густого экстракта Какалии копьевидной (Cacalia hastata L.) получали таблетки с плёночным покрытием, используя различные вспомогательные вещества. Проведена стандартизация качества полученных таблеток с плёночной оболочкой по таким критериям, как внешний вид, средняя масса, отклонение в массе отдельных таблеток, содержание действующих веществ, прочность, распадаемость и растворимость. В результате исследования была установлена возможность производства таблеток из густого экстракта Какалии копьевидной с плёночным покрытием, обладающих гастропротекторным и антиульцерогенным действием для лечения язв желудка и 12-перстной кишки.
Ключевые слова: Какалия копьевидная, таблетка с плёночным покрытиет, густого экстракта, язв желудка DEVELOPMENT OF COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF FILM COATED TABLET FROM CACALIA HASTATA L.
Dambiinyam Jambaninj, Tseveen Davaasuren, Gendenjamts Erdenetsetseg, Dorjbal Enkhjargal, Densmaa Dungerdorj (School of Pharmacy, Health Sciences University of Mongolia)
Summary. We developed the film coating tablets from thick extract of Cacalia hastata L., which is widely growing among Mongolian plant flora, by using auxiliary substances. Film coating tablets were determined by quality criteria, such as: appearance characteristics, tablet weight, variation of average weight, dissolution characteristics, firmness, contents uniformity and solubility. The result of this research shows that, it is possible to produce film coating tablet from Cacalia hastata L., the remedy has gastro-protective and anti-ulcer activity for the treatment of gastro-duodenal ulcers.
Key words: Cacalia hastata, thick extract, film coating tablets, gastro-duodenal ulcers.
В связи с особенностями климата Монголии и питания монголов, заболевания органов желудочно-кишечного тракта занимают 2-е место среди пяти болезней, обуславливающих основную заболеваемость и 4-е место среди основных причин смертности населения [9].
Большинство лекарств, используемых для лечения болезней органов системы пищеварения Монголия импортирует из-за границы. Разработка отечественного препарата с гастропротекторным действием для лечения язв желудка и 12-перстной кишки является одной из актуальных задач фармацевтической отрасли страны.
С целью решения вопросов разработки отечественных лекарственных средств гастропротективного действия была поставлена задача создания таблеток из густого экстракта Какалии копьевидной с плёночным покрытием.
Какалия копьевидная (СаеаИа На$1а1а Ь.) — монгольское название — Илдэн игушин — многолетнее травянистое растение семейства Сложноцветных -Л$1етаееае. Распространено, главным образом, в Хэнтее, Хангае, Монгольской Даурии. Встречается по лиственным лесам и опушкам, лугам и луговым склонам, уремам и ивнякам (поемных лесах и кустарниках по берегу речек) [4,6,10].
В Какалии копьевидной обнаружен алкалоид хастацин, обладающий спазмолитическим действием, а также в ней в значительных количествах содержится кремний, способствующий ускорению регенерации тканей [2,6]. Растение содержит дубильные вещества, флавоноиды, винную кислоту, в нем отмечается высокое содержание каротина и аскорбиновой кислоты, которые также вносят значительный вклад в его ранозаживляющее и антиоксидантное действие. В традиционной монгольской медицине надземная часть Какалии копьевидной издавна употреблялась при повышении температуры и простудных заболеваниях, а также при заболеваниях желчевыводящих путей и для лечения различных инфекционных болезней. В Тибетской медицине Какалию копьевидную называют "Королём, лечащим травмы и раны" и используют надземную часть растения при лечении воспалений дыхательных путей и горла, лёгких, гнойных ран, язвенных воспалений и для остановки кровотечения [6].
Фармацевтическими исследованиями было доказано, что листья и цветы Какалии копьевидной снимают воспаление, уничтожают бактерии, интенсифицируют заживление ран, а алкалоид хастацин по силе снятия спазма мускулатуры обладает преимуществом перед платифиллином. Также установлено, что экстракт из
Таблица 1
Результаты исследования технологических свойств гранулят из Какалии копьевидной
Разновидность гранулят Влажность, % Текучесть, г/см3 Насыпная масса, г/см3 Фракционный состав гранулят, %
2-1 мм 1-0,5 мм 0,5-0,2 мм Меньше 0,2 мм
Гранулы с лактозой 5,57±0,08 0,74±0,11 0,69±0,16 29,57±0,09 43,23± 1,31 25,70± 0,09 1,50± 0,09
Гранулы с глюкозой 5,67± 0,09 0,66± 0,89 0,56± 0,14 30,50± 0,09 44,80± 0,09 23,20± 0,09 1,50± 0,09
Гранулы с метилцеллюлозой 4,25± 0,05 0,82± 0,09 0,71± 0,15 17,55± 0,09 52,65± 1,15 28,60± 0,09 1,20± 0,09
Гранулы с натрия гидрокарбонатом 4,20± 0,06 0,91± 0,10 0,76± 0,12 16,23± 0,09 55,07± 1,57 27,50± 0,09 1,20± 0,09
Р<0,05 или точность статистики 95%,
частей растения Какалии копьевидной снижает перекис-ное окисление липидов, укрепляет мембраны клеток, уменьшает выделение гистамина в очаге воспаления, оказывает противовоспалительное и гастропротектор-ное действие посредством ускорения восстановления тканей [2,3].
Д.Алтанчимэг (2001) установлена структура алкалоидов группы пирролизидина (платифиллина и ха-стацина), выделенных из надземной части Какалии копьевидной и показано, что эти алкалоиды не оказывают токсического воздействия на людей и животных [1].
Ц.Володя и др. (2002) исследовали содержание би-логически активных веществ в растении Какалии копьевидной и изучали их фармакологическое действие. Установлено, что эти биологически активные вещества обладают мембраноукрепляющим, гастропротектор-ным, иммуностимулирующим, антиоксидантным и противовоспалительным эффектами. Так же установлено, что ЪБ50 экстракта Какалии копьевидной при парентеральном введении составляет 1,454 мг/кг, и по классификации токсичности веществ при введении под кожу и в брюшную полость животного (по К.К.Сидорову, 1973) и относится к классу малотоксичных или практически нетоксичных веществ [3,8].
В связи с этим возникает возможность и необходимость разработки из Какалии копьевидной таблеток с гастропротекторным действием для лечения язвы желудка и 12-перстной кишки.
Целью настоящей работы явилось исследование технологического процесса создания из густого экстракта Cacalia hastatа L. таблеток с пленочным покрытием, обладающих гастропротекторным и антиульцерогенным действием.
При оценке качества нового лекарственного препарата были определены внешний вид, средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных таблеток, прочность, распадае-мость, растворимость согласно Фармакопеи Монголии. Растворимость таблеток определяли на приборе "Dissolution tester" («Вращающаяся корзинка»), пробы брались через 15, 30, 45, 60, 90, 120 минут, определялось количество растворившихся веществ.
Определение содержания таких биологически активных веществ, как суммы алкалоидов, флаваноидов и каротиноидов проводили спектрофотометрическим методом [7], содержание витамина С — йодометриче-ским методом и содержание дубильных веществ — фармакопейным методом [10].
Статистическая обработка результатов исследования была сделана методами вариационной статистики c использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Материалы и методы
В качестве объекта исследования использовали надземную часть растения Какалия копьевидная, собранного во время цветения в аймаке Сэлэнгэ.
Оценка качества сырья Какалии копьевидной была проведена согласно стандарту М№-2897-90 по внешнему виду, цвету, запаху, вкусу, влажности, зольности сырья и содержанию органических, минеральных смесей и действующих веществ.
Была проведена стандартизация густого экстракта Какалии копьевидной по таким критериям, как внешний вид /цвет, запах, вкус, влажность, содержание действующих веществ, содержание тяжёлых металлов, макро и микроэлементов.
Общее количество бактерий, количество грибков было определено согласно стандартам МШ-5189-2002, МШ-5190-2002, МШ-5193-2002, МШ-5194-2002.
Исследования состава гранульных фракций были проведены по методу Козейна, насыпная масса, текучесть определены по методу И.А.Муравьева, Ю.Г.Пшукова [5].
При создании таблеток с плёночным покрытием был использован способ влажного гранулирования с последующим нанесением плёночной оболочки.
Были проведены сравнительные испытания разработки состава и технологии таблеток из густого экстракта Какалии копьевидной с использованием различных вспомогательных веществ, в которых расчетное содержание биологически активных веществ было не менее 1 мг алкалоида в одной таблетке с последующим исследованиям распадаемости и растворимости.
В качестве вспомогательных веществ были использованы такие вещества, как глюкоза, лактоза, крахмал, желатин, метилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцел-люлоза, поливинилпирролидон и гидроксипропилме-тилцеллюлоза.
С использованием различных наполняющих и связующих веществ было проведено влажное гранулирование густого экстракта Какалии копьевидной и высушивание гранулята до 2-3%-ной влажности. Были получены сухие гранулы размером 0,5-1,0 мм. Были проведены сравнительные исследования технологических свойств гранул с определением фракционного состава, насыпной массы и текучести.
Результаты исследования представлены в таблице 1. Как видно из результатов исследования технологических свойств гранулят, сравнительно лучшими свойствами обладают таблетки, приготовленные с использованием гидрокарбоната натрия в качестве наполняющего вещества. С целью дальнейшего улучшения технологических свойств гранулят, обеспечения равномерного наполнения гранулами отверстий матрицы, а также для избежания налипания на пуансоны таблеточной машины гранулят опудривали скользящими и смазывающи-
Таблица 2
Результаты сравнительного исследования качественных показателей таблеток из Какалии копьевидной
Разновидность таблеток Прочность Распада-емость, мин Растворимость, %, (время)
На давление, Ньютон По истираемости, %
Таблетки с лактозой 3,0±0,94 96,2±0,16 3,75±0,15 90% (45 мин)
Таблетки с глюкозой 3,1± 0,83 97,7± 0,15 3,75± 0,17 92% (45 мин)
Таблетки с метилцелюллозой 4,2± 0,95 98,7± 0,01 29± 1,05 80% (40 мин)
Таблетки с натрий гидрокарбонатом 4,5± 0,85 98,8± 0,01 60 ± 1,15 75% (45мин)
P<0,05 или точность статистики 95%,
ми веществами. При изучении технологических свойств гранулят показано, что после обработки скользщими, смазывающими веществами наблюдалось улучшение технологических свойств гранулят на 10-20%. Готовые гранулы были спрессованы под давлением 400-700 мПа, получены таблетки со средней массой 300 мг.
Таблетки из Какалии копьевидной имели двояковыпуклую круглую форму с диаметром 12 мм, толщиной 0,35 мм, с ровной поверхностью, светлозелёного цвета, обладали горьким вкусом,. Сравнительные исследования качественных показателей приготовленных таблеток из Какалии копьевидной были проведены по таким критериям, как прочность, распадаемость и растворимость. Результаты исследования качественных показателей представлены в таблице 2.
Как видно из таблицы 2, качественным критериям отвечали таблетки с гидрокарбонатом натрия, полученные после гранулирования с использованием 7,5%-ного раствора карбоксиме-тилцеллюлоза натрия и 4%-ного раствора желатина в качестве связующих веществ, с последующим покрытием плёночной оболочкой из спиртового раствора гидроксипропилцеллюлозы.
Оценка качества полученных таблеток из Какалии копьевидной была проведена по следующим критериям: внешний вид, средняя масса таблеток и отклонение в массе отдельных таблеток, прочность, распадаемость, растворимость и содержание действующих веществ и микробное загрязнение. Результаты оценки качества таблеток представлены в таблице 3.
Количественное содержание суммы алкалоидов в одной таблетке составляет 1 мг, а каротиноидов в пересчете на ^-каротин в одной таблетке — не менее чем 1,5 мг%.
Таблица 3
Результаты оценки качества таблеток из Какалии копьевидной с плёночной оболочкой
№ Критерий Единица измерения Для таблеток какалии с пленочной оболочкой
1 Внешний вид Таблетки двоявыпуклой круглой формы с ровной поверхностью, с горьким вкусом, светлозелёного цвета
2 Средняя масса таблеток Не менее, чем (мг) 300
3 Отклонение в массе таблеток Не более, чем (%) ±5
4 Прочность на давления Не меньше, чем (мПа) 1,0
5 Прочность на истирание Не меньше, чем (%) 98
6 Распадаемость Не меньше, чем (мин) 60
7 Растворимость Не меньше, чем (%) Первые 45 мин — 75%
8 Содержание суммы алкалоидов в одной таблетке Не менее, чем (мг) 1
9 Содержание суммы каротиноидов в пересчете на р-каротин в одной таблетке Не менее, чем (мг%) 1,5
10 Микробное загрязнение /общее количество бактерий/ Не более, чем 1х104
11 Тяжелые металлы Не более, чем (%) 0,05
Р<0,02 или точность статистики 98%,
В результате исследований была установлена возможность производства таблеток из Какалии копьевидной с пленочной оболочкой и были разработаны состав и технология производства таблеток в условиях Монголии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алтанчимэг Д. Химический состав и структура пир-ролизидиновых алкалоидов некоторых видов растений Монголии: Автореф. дис. ... д-ра хим. наук. — Улан-Батор, 2001. — 32 с.
2. Бальхаев М.И., Убашаев И.О, Лубсандоржиева П.Б, Бальхаев И.М. и др. Перспективы изучения препаратов какалии копьевидной. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. — 2005. — №3(41). — С.199-200.
3. Володя Ц. Гастропротекторное действие лекарственных препаратов растительного происхождения: Автореф. дис. . д-ра ветер. наук. — Улан-Батор, 2002. — 36 с.
4. Грубов.В.И. Определитель сосудистих растений Монголии. — Л.: Наука, 1982. — 254 с.
5. Муравьев И.А., Пшуков Ю.Г. Теоретические основы производства жидких экстрактов методом реперколяции с законченным циклом. — Пятигорск, 1985. — 48 с.
6. Лигаа У., Даваасурэн Ц., Нинжил Н. Применение
Монгольских лекарственных растений в восточной и северной народной медицине. — Улан-Батор, 2005. — С. 222-223.
7. Олейников Д.Н., Потанина О.Г., Танхаева Л.М., Николаева Г.Г. Фармакогностическая характеристика листьев Какалии копьевидной (Cacalia Ъа$1а1а L). // Химия растительного сырья. — 2004. — №3. — С.43-52.
8. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. — М., 1973. — Вып. 13. — С.47-60.
9. Статистика здоровья — 2009. Агентство здоровья Монголии. — Удан-Батор, 2009. — С.40-45.
10. Государственная фармакопея СССР. Десятое издание. — М.: Медицина, 1968. — С.816.
11. Хайдав Ц., Алтанчимэг Б., Варламова Т.С. Лекарственные растения в монгольской медицине. — Улан-Батор: Академия наук МНР, 1985. — С.137-138.
Информация об авторах: Фармацевтический Институт, Монгольский Государственный Медицинский Университет.
School of Pharmacy, Health Science University of Mongolia, Zorig Str.-3, P.O. — 48, Box -186, Ulaanbaatar, 210148, Mongolia E-mail: ninj_zaya@yahoo.com. Дамбийням Жамбанинж — м.ф.н. (M.Sc). Цэвэн Давасурэн — ассистент, профессор, д.ф.н. (Ph.D). Гэндэнжамц Эрдэнэцэцэг — профессор, д.ф.н. (Ph.D). Доржбал Энхжаргал — ассистент профессор, д.ф.н. (Ph.D). Дэнсмаa Дунгэрдорж — академик, профессор, д.ф.н. (Sc.D).
