CC BY
8
2022. Vol. 24. № 11
Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-11
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
УДК 615.453.6
Corresponding Author: Svetozarov Andrey Sergeevich - applicant for the doctor of pharmaceutical Sciences degree, Moscow, Russian
Federation
E-mail: andrejsvetozarov@gmail.com
© Svetozarov A.S., Abramovich R.A., Potanina O.G., Vorobyev A.N. - 2022
| Accepted: 27.11.2022
http://dx.doi.org/710.26787/nydha-2686-6838-2022-24-11-126-134
разработка состава и технологии коктеильнои тест-системы для рациональной фармакотерапии
Светозаров А.С., Абрамович Р.А., Потанина О.Г., Воробьев А.Н.
Научно-производственный участок Института регенеративной медицины медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова, г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Коктейльные тест-системы используются для определения индивидуальной активности изоферментов цитохрома группы Р450 у пациента. Применение диагностических тест-систем позволяет учитывать фенотипические особенности метаболизма лекарственных веществ в целях назначения наиболее эффективной лекарственной терапии.
Цель. Разработка тест-системы в форме твёрдой желатиновой капсулы, содержащей микротаблетки кофеина, эфавиренза, флурбипрофена, метопролола тартрата и оценка их технологических свойств. Разработка методики определения маркеров-субстратов коктейльного препарата методом спектроскопии ЯМР.
Материалы и методы. Микротаблетки, содержащие кофеин, эфавиренз, флурбипрофен (Molekula Limited, Великобритания) и метопролола тартрат (KONO Сhеm Со., LTD, Китай) изготавливались на таблеточном прессе типа XSpress (BOSCH, Германия), в одно из гнезд которого был вставлен 12-ти пуансонный прессинструмент с диаметром отверстий матрицы 2мм. Полученные микротаблетки проходили фармацевтико-технологические испытания на лекарственные формы в соответствии с ГФ РФ XIV. Подготовку образцов для анализа осуществляли с помощью пипет-дозаторов Finnipipette F1, шейкера Vortex 2, ультразвуковой водяной бани, центрифуги Minispin Plus, в качестве растворителя использован ДМСО^б.
Результаты и обсуждение. Выбран общий растворитель для всех активных веществ тест-системы. Подобраны условия для введения зондовых препаратов в субстанцию сорбента, служащую наполнителем для таблеток. Отработаны параметры таблетирования.
Заключение. В результате проведённых исследований разработаны состав и технология производства коктейльной тест-системы для рациональной фармакотерапии. Разработана технологическая схема получения микротаблеток зондовых препаратов. Для смеси активных веществ были подобраны условия проведения количественного анализа при помощи метода ЯМР 1H спектроскопии.
Ключевые слова: тест-система, фармакотерапия, цитохром P450, фенотипирование, фармацевтическая технология, спектроскопия ЯМР 'Н
development of the composition and technology of a cocktail test system for rational pharmacotherapy
Svetozarov A.S., Abramovich R.A., Potanina O. G., Vorobyev A.N.
Research and production plant of Insitute of regenerative medicine of Medical Research and Educational Center of Moscow State Universit, Moscow, Russian Federation
Abstract. Cocktail test systems are being usedfor determination of individual activity of cytochrome P450 isoenzymes in a patient. The usage of test systems allows taking into account the phenotypic features of drug metabolism to prescribe the most effective drug therapy.
Aim. Development of a test system in the form of a solid gelatin capsule containing microtablets of caffeine, efavirenz, flurbiprofen, metoprolol tartrate and evaluation of their technological properties. Development of a method for the determination of marker components of a "cocktail" formulation using the Proton NMR spectroscopy method.
Materials and methods. Microtabletes containing caffeine, efavirenz, flurbiprofen (Molekula Limited, UK) and metoprolol tartrate (KONO Chem Co., LTD, China) were manufactured on a tablet press of the XSpress type (BOSCH, Germany), in one of the sockets of which a '2-punch press tool with a diameter of 2 mm matrix holes was inserted. The resulting microtablets passed pharmaceutical and technological tests for dosage forms in accordance with the Pharmacopoeia of the Russian Federation XIV edition. Finnipipette F' mechanical pipettes were used to
2022. Vol. 24. № 8
Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6
sample the solvent and analytic solution, and a Vortex 2 shaker, an ultrasonic water bath, a Minispin Plus centrifuge, benzoic acid, and DMSO-d6 were used for sample preparation.
Results and discussion. A common solvent has been selected for all active substances of the test system. Conditions for the introduction of probe preparations into the filler substance of the sorbent have been selected. Tableting parameters have been worked out.
Conclusion. As a result ofthe conducted research, the composition and production technology of a cocktail test system for rational pharmacotherapy have been developed. A technological scheme for obtaining microtablets of probe preparations has been developed. For a mixture of active substances, the conditions for quantitative analysis were selected using the Proton NMR spectroscopy method.
Keywords: test system, pharmacotherapy, cytochrome P450, phenotyping, pharmaceutical technology, Proton NMR spectroscopy
Введение. Коктейльные тест-системы
используются для определения индивидуальной активности изоферментов, связанных с метаболизм лекарственных средств. Особое внимание уделяется цитохрому группы группы Р450. Его изоферменты участвуют в метаболизме 50% наиболее распространённых препаратов. В зависимости от генетической предрасположенности и образа жизни активность данных изоферментов может варьироваться в широких пределах. [1,2]
Тест-системы состоят из нескольких зондовых препаратов, каждый из которых метаболизируется определённым ферментом. Через некоторое время после их приёма выявляется остаточное количество введённых веществ и их метаболитов в организме посредством анализа крови или мочи. Показана перспективность диагностических тест-систем для определения фенотипических особенностей метаболизма лекарственных веществ и назначения наиболее эффективной лекарственной терапии. [3,4]
Целью данной работы является разработка универсальной системы единовременного введения тестового «коктейля» из четырёх активных фармацевтических субстанций: кофеина, эфавиренза, флурбипрофена, метопролола тартрата, используемых в качестве зондовых препаратов для изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, соответственно. Предполагается использование веществ в концентрациях ниже минимальных терапевтических. Выбранная лекарственная форма - твёрдая желатиновая капсула, содержащая микротаблетки
индивидуальных препаратов. Данная форма позволяет механически разделить активные вещества, что снижает риск их химического взаимодействия.
Согласно биофармацевтичекой
классификационной системе, кофеин и метопролол относятся к 1 классу, эфавиренз и флурбипрофен ко 2 [5]. Класс 2 имеет растворимость значительно ниже, чем класс 1 при сопоставимой скорости метаболизма. Также, субстанции данных веществ имеют различные физико-технологические характеристики. В целях создания универсального технологического процесса использовался сорбент -безводный фосфат кальция. Сорбент выступал как в
качестве носителя активного фармацевтического ингредиента, так и в качестве вспомогательного вещества-наполнителя микротаблеток. Фосфат кальция марки Fujicalin отличается высокой сыпучестью и используется в прямом прессовании. Данное свойство крайне важно при изготовлении таблеток малых диаметров в связи с особенностями наполнения матрицы [3,6]. Активные вещества включались в сорбент посредством отгонки летучего растворителя и кристаллизации на поверхности сферических гранул фосфата кальция.
Количественное определение четырёх компонентов смеси АФС затруднительно без предварительного разделения сложной суммы веществ. Так, для определения концентрации коктейльных препаратов в плазме крови использовалась сложная двухэтапная
пробоподготовка с последующим определением методом ВЭЖХ/МС/МС с внутренней стандартизацией (внутренний стандарт -фенацетин) [7,8]. Однако, при помощи метода ЯМР 1H (Proton NMR spectroscopy) возможна идентификация и количественное определение молекул и отдельных функциональных групп в одной пробе. Также нет необходимости в использовании стандартных образцов при количественном анализе, поскольку в качестве внутреннего стандарта зачастую используется сам растворитель.
Материалы и методы. Микротаблетки, содержащие кофеин, эфавиренз, флурбипрофен (Molekula Limited, Великобритания) и метопролола тартрат (KONO ^ет Со., LTD, Китай), изготавливались по идентичной технологии, включающей в себя адсорбцию активного вещества на поверхности пористых сферических частиц двухосновного безводного фосфата кальция Fujicalin® (Fuji Chemical Industries Co., Ltd., Япония). Необходимое количество действующего вещества растворялось в этаноле, после чего раствор приливался к отмеренному количеству высушенного фосфата кальция. Смесь перемешивали в течение 20 мин в ротационном вакуумном испарителе ROTAVAPOR R-215 (Büchi, Швейцария) при скорости вращения ротора 100 об/мин и температуре 70°С, затем под вакуумом
глубиной 0, 5 - 1,0 атм. удаляли растворитель при этой же температуре и скорости вращения ротора 200 об/мин.
К полученной смеси фосфата кальция с адсорбированным активным веществом добавляли в зависимости от массы смеси 2 % кроскармелозы, 0,5 % натрия стеарилфумарата и коллоидного кремния диоксида AEROSIL® 200 (Evonik, Industries AG), смешивали в смесителе в течение 10 мин.
Изготовление микротаблеток проводили на таблеточном прессе типа XSpress (BOSCH, Германия), в одно из гнезд которого был вставлен 12-ти пуансонный прессинструмент. Диаметр отверстий матрицы прессинструмента - 2 мм. Параметры таблетирования представлены в таблице №1.
Таблица №1 Параметры работы таблетпресса
Наименования параметра Значения
Глубина наполнения, мм: 5,6-1G,G
Разведение пуансонов, мм: 1,5-2,4
Сила прессования, Н: 2,5- б,5
Скорость ротора, об/мин: 15
Table №1
Tableting parameters
Parameters Values
Fill depth, mm: 5,6-1G,G
Distance between the punch tips, mm: 1,5-2,4
Compressing force, H: 2,5- б,5
Turret speed, rpm: 15
Прочность микротаблеток оценивали в соответствии с ОФС 1.4.2.0011.15 «Прочность таблеток на раздавливание» при помощи тестера HT 1 (SOTAX, Швейцария). Также, данным тестером измерялись геометрические размеры таблеток. Остаточная влага в таблетсмеси и в микротаблетках измерялась весовым влагомером МХ-50 (A&D ^.LTD, Япония).
Тест растворения микротаблеток проводился на приборе EVOLUTION 6100 (Distek, США) с использованием аппарата «вращающаяся корзинка» в соответствии с ОФС 1.4.2.0014.15 «Растворение для твёрдых дозированных лекарственных форм». Однородность дозирования микротаблеток оценивалась способом прямого определения по ОФС 1.4.2.0008.18 «Однородность дозирования». Способность микротаблеток распадаться в жидкой среде определялась в соответствии с ОФС 1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул».
Количественное определение содержания активных веществ в микротаблетках, а также в
пробах теса растворения проводили методом спектроскопии ЯМР 1Н. Для валидации методики ЯМР 1H спектроскопии применялся метод ВЭЖХ -HPLC/MS/MS/DAD. Подготовку образцов для анализа осуществляли с помощью пипет-дозаторов Finnipipette F1(Thermo Scientific, Германия), шейкера Vortex 2(IKA, США), ультразвуковой водяной бани(Advantage Lab, Бельгия), центрифуги Minispin Plus Minispin Plus (Eppendorf, Германия). Растворитель - ДМСО^б (99,9%, Sigma-Aldrich), бензойная кислота (USP Reference Standard, CAS Number 65-85-G).
Стандартную пробоподготовку образцов для регистрации спектров Proton NMR spectroscopy проводили в следующей последовательности. К аналитам в пробирки-эппендорфы добавляли по 1 мл ДМСО-d^ встряхивали 10 мин на шейкере, обрабатывали ультразвуком и центрифугировали при 14000 об/мин 3 мин. Центрифугаты помещали в ампулы для ЯМР диаметром 5 мм и регистрировали спектры ЯМР 1Н.
Регистрацию спектров Proton NMR spectroscopy выполняли на спектрометре ЯМР JNM ECA 600 (JEOL, Япония) с рабочей частотой для ядер 1Н 600 МГц. Условия регистрации спектров ЯМР 1Н: импульс 45°, развертка 22 м.д. с установкой несущей частоты 9.0 м.д., задержка между импульсами 40 секунд, 32 накоплений, 32 К точек на спектр. Обработку спектров проводили с помощью программного обеспечения Delta 4.3.2. Настройку фазы и базовой линии, интегрирование проводили вручную.
Количественное определение осуществляли сравнением интегральных интенсивностей их выбранных сигналов с сигналом остаточных протонов ДМСО^б и рассчитывали по формуле:
ЩАфИ) = п(вс) * ЩАфЩ
где, m - масса активного фармацевтического ингридиента (АФИ), мг; n (ВС) - количество вещества внутреннего стандарта (ВС) (остаточных протонов ДМСО^б), моль; I (АФИ) - интегральная интенсивность сигнала АФИ; I (ВС) - интегральная интенсивность сигнала ВС; N (ВС) - число протонов, обуславливающих калибровочный сигнал ВС (остаточных протонов ДМСО^б, равно 1); N (АФИ) - число протонов, обуславливающих индикаторный сигнал АФИ; М(АФИ) -молекулярная масса определяемого вещества.
Результаты и обсуждение.
Растворимость активных компонентов. В ходе преформуляции состава исследована растворимость активных субстанций в чистом этаноле и в водно-спиртовой смеси. Результаты представлены таблице №2.
Таблица №2
Исследование растворимости всех АФС
Наименование АФС Условия растворения Этанол 100% Этанол 95 %
Qmml Q:V t, °С Т, мин Комментарии Комментарии
Кофеин 1: 23,3 55 45 Не растворяется Растворяется хорошо
70 15 Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС
1:4 22 1 Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС
МйШШШШЯ, тартрат 1:5 22 1 Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС
.Эфаадреи? 1:1,67 22 1 Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС Растворяется хорошо. На стенках - следы возгонки АФС
Table №2
Solubility study of all APIs
Active ИЖ mmd 100% Ethano! 95 %
¡ЕдааЦод Q:V t, °С Т, щш .ÇQiOTmts Gamnieffis
ШШш 1:23,3 55 45 1 Hr.lj.y jQlyble
70 15 Highly soluble There are signs of API sublimation on the walls Highly soluble There are signs of API sublimation 011 the walls
1 hrh:p:v:c:i 1:4 22 1 Highly soluble There are signs of API sublimation on the walls Highly soluble There are signs of API sublimation on the walls
ШЙЕШМ ЙДШЯ 1:5 22 1 Highly soluble There are signs of API sublimation on the walls Highly soluble There are signs of API sublimation 011 the walls
Р&хдаж 1:1,67 22 1 Highly soluble There are signs of API sublimation on the walls Highly soluble There are signs of API sublimation on the walls
Как видно из данных таблицы 2, растворимость всех АФС не зависит от концентрации этанола, за исключением кофеина. Кофеин не растворяется в абсолютизированном этаноле, поэтому для всех зондовых АФС в качестве общего растворителя был выбран 95 % этанол.
Включение препаратов в безводный фосфат кальция. Подобраны режимы отгонки растворителя, исключающие заброс смеси в холодильник, потерю АФС в конденсате, образование неравномерного слоя смеси на поверхности испарительной колбы.
На рисунке 1 показан снимок сканирующей электронной микроскопии фуджикалина с загрузкой зондовой субстанций на примере эфавиренза. На фотографии видны кристаллы лекарственного вещества на частицах Fujicalin.
Рис. 1 - Микрофотография: кристаллизация эфавиренза на поверхности Fujicalin. Fig.1 - Photomicrograph: crystallization of efavirenz on the surface of Fujicalin.
Установлено, что во время удаления растворителя сферические частицы фосфата кальция выступали центрами кристаллизации. Образующиеся кристаллы скрепляли частицы фосфата Fujicalin вместе. Средний размер частиц порошка увеличился со 120 мкм до 400 мкм. Как видно из рисунка, АФС кристаллизуется на
поверхности фуджикалина и заполняет поры, образуя сыпучий порошок. Содержание влаги во всех высушенных смесях составляло менее 2,0 %. Изготовление микротаблеток. Были наработаны четыре серии микротаблеток с различными
зондовыми субстанциями. Технологические характеристики полученных таблеток указаны в таблице №3.
Таблица №3
Характеристики таблеток
Наименование Действующего вещества Масса, мг Высота, мм Диаметр, мм Прочность, N Остаточное содержание влаги,%
Кофеин 10.2ЮЛ 2,32±0,01 2, И ±0,01 28,1±1,5 1,42±0,01
Э&жтт 11,8±0,4 2,05±0,01 2,10±0,01 27,2±1,8 2,05±0,01
Флурбпнрофгн 13,2±0,1 2,48±0,01 2,09±0,01 8,5=0.4 1,98±0,01
Меюнракм тартрат 14,1±0,2 2,42±0,01 2,05±0,01 25,3±1,3 0,01±0,01
Tabic №3
Tablet properties
Active ir.grcdie.iv. Mass, fng Ifeta- I birdncss, N ml>isturc
шш тот vm
Cairoinc 10,2±0,1 2,32±0,01 2,11±0,01 28,1 ±1,5 1,42±0,01
ySavb-cm 11,8±0,4 2,05±0,01 2,10±0,01 27,2±1,8 2,05±0,01
Flurbiprofen 13,2±0,1 2,48±0,01 2,09±0,01 8,5=0,4 1,98±0,01
ШяешМШШ 14,1±0,2 2,42±0,01 2,05±0,01 25,3±1,3 0,01±0,01
Из представленных в таблице №3 данных видно, что удалось достичь высокой однородности массы микротаблеток. Различия в средней массе таблеток для разных зондовых веществ объясняется разницей в итоговой дозировке. Прочность на раздавливание удовлетворительная для таблеток такого малого размера.
Использование метода ЯМР 1H для количественного анализа. Для индивидуальной идентификации и количественного определения изучаемых соединений методом Proton NMR spectroscopy были определены химические сдвиги их протонов, мультиплетность и их константы спин-спинового взаимодействия. Для этого были зарегистрированы спектры Proton NMR spectroscopy каждой субстанции отдельно. В качестве универсального растворителя для определяемых компонентов был использован высокоосновный
ДМСО-аб.
Спектры ЯМР Щ в ДМСО-аб (2.5 м.д.) определяемых соединений представлены на рисунках 2-5. Представленные спектры полностью подтверждают структуры анализируемых субстанций.
Спектр Proton NMR spectroscopy смеси веществ в среде растворения (Рис. 6) интерпретировать
сложнее, чем спектры отдельных анализируемых соединений. Для их количественного определения выбраны следующие сигналы в спектрах: эфавиренз - 1.65-1.55 м.д.; кофеин - 7.97 м.д.; флурбипрофен -7.40 м.д.; метопролола таратрат - 2.72 м.д. Данные сигналы обособлены от других сигналов в спектре и не перекрываются с ними, что является главным условием выбора сигналов аналита при количественном анализе методом спектроскопии ЯМР.
Знание точной концентрации остаточных протонов в дейтерированном растворителе позволяет использовать их сигнал 1Н в качестве сигналов внутреннего стандарта при количественных измерениях. В данном случае сигнал остаточных протонов ДМСО-< был использован в качестве сигнала сравнения при одновременном количественном определении всех изучаемых веществ в среде растворения. Содержание остаточных протонов изотопомера ДМСО-<5 определялось путем измерения количественных спектров раствора стандартного образца бензойной кислоты (USP Reference Standard, CAS Number 65-85-0) в нем в качестве внутренних эталонов (1,2 мг в 1,0 мл ДМСО-<6). Найдено, что используемый ДМСО-16 имеет обогащение 99,912±0,005%.
Рис. 2 - СпектрыЯМР 1Н в ДМСО-d6 эфавиренза; Fig.2 - Proton NMR spectrum in DMSO-d6 of efavirenze.
Рис. 3 - Спектр ЯМР 1Н в ДМСО^6 кофеина; Fig.3 - Proton NMR spectrum in DMSO-d6 of caffeinee.
Рис. 4 - Спектр ЯМР 1Н в ДМСО^6 флурбипрофена; Fig.4 - Proton NMR spectrum in DMSO-d6 of flurbiprofene.
Рис. 5 - Спектр ЯМР 1Н в ДМСО^6 метопролола тартрата; Fig.5 - Proton NMR spectrum in DMSO-d6 of metoprolol tartrate.
Рис. 6 - Спектр ЯМР 1Н суммы изучаемых компонентов в ДМСО-de.
Fig.6 - Proton NMR spectrum of the sum of the studied components in the composition of the
Количественные характеристики микротаблеток. Представленные в таблице 4 данные демонстрируют результаты анализа количественного содержания активных субстанций в изготовленных микротаблетках, а также результаты тестов растворения и распадаемости.
Таблица №4
Результаты испытаний микротаблеток
Наименование активного вещества Содержание, мг/табл. Однородность дозирования, % Растворение, % Распадаемость, мин.
Кофеин 2,35±0,01 5,3±0,3 99,2±2,3 0,10±0,01
Эфавиренз 4,46±0,33 4,8±0,1 100,0±4,5 4,00±0,02
Флурбипрофен 3,28±0,45 6,0±0,3 96,0±2,5 0,10±0,01
Метопролол тартрат 3,08±0,01 4,0±0,2 98,9±4,1 4,00±0,01
Table №4
Microtablet test results
Active ingredient Assay, mg/tab. Dose uniformity, Dissolution, % Disintegration
name % time, min
Caffeine 2,35±0,01 5,3±0,3 99,2±2,3 0,10±0,01
Efavirenz 4,46±0,33 4,8±0,1 100,0±4,5 4,00±0,02
Flurbiprofen 3,28±0,45 6,0±0,3 96,0±2,5 0,10±0,01
Metoprolol tartrate 3,08±0,01 4,0±0,2 98,9±4,1 4,00±0,01
Исходя из полученных данных, можно сделать вывод о том, что была достигнута оптимальная однородность дозирования, что свидетельствует о равномерном распределении действующих веществ в массе для таблетирования. Тест распадаемости удовлетворяет требованиям Государственной Фармакопеи.
Заключение. В результате проведённых исследований разработан единый универсальный технологический процесс для производства микротаблеток кофеина, флурбипрофена, эфаверенза и метопролола тартрата. Показало свою эффективность включение зондовых субстанций в сорбент Fujicalin посредством отгонки растворителя - 95% этанола. Установлено, что технология воспроизводима для всех активных веществ
коктейля, технологические свойства полученных смесей сопоставимы. Достигнута высокая степень однородности дозирования - 4-6% и однородности массы таблеток. Данные показатели свидетельствуют о хороших технологических свойствах массы для таблетирования, поскольку смесь стабильно наполняет отверстие матрицы диаметром 2мм. Изготовленные микротаблетки достаточно прочны для дальнейших технологических операций по наполнению твердых капсул.
Показана возможность одновременного количественного определения всех маркеров-субстратов в модельной смеси методом Proton NMR spectroscopy, используя селективные сигналы, не перекрывающиеся друг с другом в спектрах анализируемых компонентов.
REFERENCES
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Christensen M., Andersson K., Dalen P., Mirghani R.A., Muirhead G.J., Nordmark A., Tybring G., Wahlberg A., Bertilsson L. The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2003; 73: 517-528. D01:10.1016/S0009-9236(03)00050-X.
[2]. Ryu J.Y., Song I.S., Sunwoo Y.E., Shon J.H., Liu K.H., Cha I.J., Shin J.G. Development of the «Inje cocktail» for high-throughput evaluation of five human cytochrome P450 isoforms in vivo. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2007; 82: 531-540. DOI: 10.1038/SJ.CLPT.6100187
[3]. Camblin M., Berger B., Haschke M., Krähenbühlb S., Huwyler J., Puchkov M. CombiCap: A novel drug formulation for the Basel phenotyping cocktail. International Journal of Pharmaceutics. 2016; 512: 253-261. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.08.043.
[4]. Suenderhauf1 C., Berger B., Puchkov M., Schmid Y., Müller S., Huwyler J., Haschke M., Krähenbühl S., Duthaler U. Pharmacokinetics and phenotyping properties of the Basel phenotyping cocktail combination capsule in healthy male adults. Br. J. Clin. Pharmacol. 2020; 86: 352-361. DOI: 10.1111/bcp.14157.
[5]. Golfar Y., Shayanfar A. Prediction of Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System (BDDCS) by Structural Parameters. J Pharm Pharm Sci. 2019; 22(1): 247-269. DOI: 10.18433/jpps30271.
[6]. Lura A., Tardy G., Kleinebudde P., Breitkreutz J. Tableting of mini-tablets in comparison with conventionally sized tablets: A comparison of tableting properties and tablet dimensions. Int J Pharm X. 2020; 2: 100061. DOI: 10.1016/j.ijpx.2020.100061.
[7]. Oh K.S., Park S.J.., Shinde D.D., Shin J.G., Kim D.H. High-sensitivity liquid chromatography-tandem mass
[1]. Christensen M., et all. The Karolinska cocktail for phenotyping of five human cytochrome P450 enzymes. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2003; 73: 517-528. DOI:10.1016/S0009-9236(03)00050-X.
[2]. Ryu J.Y. Development of the «Inje cocktail» for high-throughput evaluation of five human cytochrome P450 isoforms in vivo. Journal of clinical pharmacy and therapeutics. 2007; 82: 531-540. DOI: 10. 1038/SJ.CLPT. 6100187
[3]. Camblin M., Berger B., Haschke M., Krähenbühlb S., Huwyler J., Puchkov M. CombiCap: A novel drug formulation for the Basel phenotyping cocktail. International Journal of Pharmaceutics. 2016; 512: 253261. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2016.08.043.
[4]. Suenderhauf1 C., Berger B., Puchkov M., Schmid Y., Müller S., Huwyler J., Haschke M., Krähenbühl S., Duthaler U. Pharmacokinetics and phenotyping properties of the Basel phenotyping cocktail combination capsule in healthy male adults. Br. J. Clin. Pharmacol. 2020; 86: 352-361. DOI: 10.1111/bcp.14157.
[5]. Golfar Y., Shayanfar A. Prediction of Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System (BDDCS) by Structural Parameters. J Pharm Pharm Sci. 2019; 22(1): 247-269. DOI: 10.18433/jpps30271.
[6]. Lura A., Tardy G., Kleinebudde P., Breitkreutz J. Tableting of mini-tablets in comparison with conventionally sized tablets: A comparison of tableting properties and tablet dimensions. Int J Pharm X. 2020; 2: 100061. DOI: 10.1016/j.ijpx.2020.100061.
[7]. Oh K.S., Park S.J.., Shinde D.D., Shin J.G., Kim D.H. High-sensitivity liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the simultaneous determination of five drugs and their cytochrome P450-specific probe metabolites in human plasma. Journal of Chromatography
2022. Vol. 24. № 11
Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-11
E-ISSN 2686-6838
spectrometry lor the simultaneous determination of five drugs and their cytochrome P450-specific probe metabolites in human plasma. Journal of Chromatography B. 2012; 895: 56-64. DOI: 10.1016/j.jchromb.2012.03.014.
[8]. Chainuvati S., Nafziger A.N., Leeder J.S., Gaedigk A., Kearns G.L., Sellers E., Zhang Y., Kashuba A.D., Rowland E., Bertino S. Jr. Combined phenotypic assessment of cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A, N-acetyltransferase-2, and xanthine oxidase activities with the «Coopers- town 5 + 1 cocktail». Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2003; 74: 437-447. DOI: 10.1016/s0009-9236(03)00229-7.
56-64.
DOI:
B. 2012; 895:
10.1016/j.jchromb.2012.03.014.
[8]. Chainuvati S., Nafziger A.N., Leeder J.S., Gaedigk A., Kearns G.L., Sellers E., Zhang Y., Kashuba A.D., Rowland E., Bertino S. Jr. Combined phenotypic assessment of cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A, N-acetyltransferase-2, and xanthine oxidase activities with the «Coopers- town 5 + 1 cocktail». Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2003; 74: 437447. DOI: 10.1016/s0009-9236(03)00229-7.
Author Contributions. Svetozarov A.S. - collection and processing of materials, writing a text; Vorobyev A.N. - literature review; Abramovich R.A. - data processing and interpretation of the results; Potanina O.G. - research concept and design.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Svetozarov A.S. - ORCID ID: 0000-0002-1715-3922
Abramovich R.A. - ORCID ID: 0000-0003-1784-881X
Potanina O.G. - ORCID ID: 0000-0002-0284-419X
Vorobyev A.N. - ORCID ID: 0000-0002-7182-991
For citation: Svetozarov A.S., Abramovich R.A., Potanina O.G., Vorobyev A.N. DEVELOPMENT OF THE COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF A COCKTAIL TEST SYSTEM FOR RATIONAL PHARMACOTHERAPY. // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2022;24(11): 126-134. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-11-126-134.
Вклад авторов. Светозаров А.С. - сбор и обработка материалов, написание текста; Воробьев А.Н. - литературный обзор; Абрамович Р.А. - обработка данных и интерпретация результатов; Потанина О.Г. - концепция и дизайн исследования.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Светозаров А.С. - ORCID ID: 0000-0002-1715-3922
Абрамович Р.А. - ORCID ID: 0000-0003-1784-881X
Потанина О.Г. - ORCID ID: 0000-0002-0284-419X
Воробьев А.Н. - ORCID ID: 0000-0002-7182-991
Для цитирования: Светозаров А.С., Абрамович Р.А., Потанина О.Г., Воробьев А.Н. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КОКТЕЙЛЬНОЙ ТЕСТ-СИСТЕМЫ ДЛЯ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2022;24(11): 126-134. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-11-126-134.
