CC BY
42УДК 615.453.4 https://doi.org/10.29296/25877313-2020-08-03
© Коллектив авторов, 2020
РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ КАПСУЛ, СОДЕРЖАЩИХ ВИНОГРАДА КУЛЬТУРНОГО ЛИСТЬЕВ КРАСНЫХ ЭКСТРАКТ СУХОЙ
Т.В. Качалина
к.фарм.н., вед. науч. сотрудник, экспериментально-технологический отдел,
Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (Москва) E-mail: kachalina_tat@bk.ru Н.А. Малышева
ст. науч. сотрудник, экспериментально-технологический отдел,
Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (Москва) О.А. Семкина
к.фарм.н., зав. научно-организационным отделом, вед. науч. сотрудник, экспериментально-технологический отдел, Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (Москва) E-mail: semkinaolga@gmail.com М.А. Джавахян
д.фарм.н., гл. науч. сотрудник, экспериментально-технологический отдел,
Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (Москва)
Актуальность. Разработка лекарственных форм для лечения хронической венозной недостаточности является актуальной задачей фармацевтической технологии в связи с высоким уровнем распространенности данного заболевания. Винограда культурного листьев красных экстракт сухой обладает антиоксидантным, капилляроукрепляющим, антисклеротическим, кардиоваску-лярным и противовоспалительным действием.
Цель исследования. Разработка состава и технологии твердых желатиновых капсул, содержащих винограда культурного листьев красных экстракт сухой, для расширения номенклатуры отечественных лекарственных препаратов венотонизирующего действия.
Материал и методы. Объект исследования - винограда культурного листьев красных экстракт сухой (Vitis vinifera L.). Вспомогательные вещества: кукурузный крахмал CleanSet 03703 («Cargill», Нидерланды), декстраны Emdex (Dextrates,-JRS «Pharma»), лактоза 80М («Lactochem Crystals», Нидерланды), микрокристаллическая целлюлоза МКЦ-101 (JRS «Pharma, Германия), кальция стеарат («Химмед», Россия), аэросил А-380 (ГОСТ 14922-77).
Результаты. Обоснованы состав и технология получения капсул, содержащих винограда культурного листьев красных экстракт сухой. Определены показатели качества винограда культурного листьев красных экстракта сухого в лекарственной форме капсулы: внешний вид, однородность капсульной массы, распадаемость капсул, подлинность, количественное содержание суммы фенольных соединений в пересчете на рутин. Все показатели качества соответствуют требованиям проекта нормативной документации «Винограда культурного листьев красных экстракта сухого, капсулы 180 мг».
Выводы. Разработан состав капсул: винограда культурного листьев красных экстракт сухой, крахмал кукурузный, аэросил, кальция стеарат. Данный состав позволил получить массу для капсулирования простым смешиванием ингредиентов с последующим заполнением твердых желатиновых капсул. Капсулы с сухим экстрактом винограда культурного листьев красных расширяют номенклатуру лекарственных средств для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности Ключевые слова: технология получения, капсулы, сухой экстракт, виноград культурный, хроническая венозная недостаточность.
Для цитирования: Качалина Т.В., Малышева Н.А., Семкина О.А., Джавахян М.А. Разработка состава и технологии капсул, содержащих винограда культурного листьев красных экстракт сухой. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2020;23(8):19-25. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-08-03
Разработка лекарственных форм для лечения хронической венозной недостаточности является актуальной задачей фармацевтической технологии в связи с высоким уровнем распространенности данного заболевания среди трудоспособной части населения Российской Федерации.
Хроническая венозная недостаточность характеризуется уменьшением пропускной способности венозного русла, перегрузкой венозной системы и нарушением лимфатического оттока. При этом наблюдается тяжелое хроническое течение болезни [1].
На фармацевтическом рынке ассортимент средств, обладающих противовоспалительным и венотонизирующим действием, достаточно широк. Они представлены зарубежными лекарственными препаратами, такими как «Детралекс», «Флебодиа 600», «Рутозид», «Венорутон», «Троксерутин», «Троксевазин», «Эсцин», «Венитан», а также биологически активными добавками. В настоящее время популярность приобретают лекарственные средства на основе экстракта из листьев винограда. Одним из таких препаратов является импортное ангиопротекторное средство «Антистакс» [2].
В рамках выполнения Федеральной целевой программы развития фармацевтической промышленности РФ, направленной на поэтапное замещение импортных лекарственных средств препаратами отечественного производства, актуальной является разработка венотонизирующего лекарственного средства на основе винограда культурного листьев красных экстракта сухого (ВКЛКЭС). Основным комплексом действующих веществ ВКЛКЭС является сумма фенольных соединений [3].
Анализ потребительских предпочтений пациентов, принимающих лекарственные препараты изучаемой группы, показывает, что спросом пользуются лекарственные препараты для перорально-го применения в виде твердых лекарственных форм, а именно капсулы. Для них характерна высокая эффективность, хорошая переносимость в терапевтических дозах и удобство приема [1].
В результате фармакологических и токсикологических исследований определены разовая (180 мг) и суточная (360 мг) дозы экстракта, в качестве пероральной лекарственной формы рекомендованы твердые желатиновые капсулы [2, 4, 5]. Преимуществом капсул перед другими лекарственными формами является точность дозирования, исключение стадии увлажнения и нагревания действующих и вспомогательных веществ. Все перечисленное обеспечивает сохранность ингредиентов в процессе производства и высокое качество продукции [6].
Сухой экстракт винограда культурного листьев красных получен по запатентованной технологии в Центре химии и фармацевтической технологии ФГБНУ ВИЛАР (содержание суммы флаво-ноидов в пересчете на рутин в сухом экстракте винограда культурного листьев красных не менее 7%) [3]. Экстракт содержит комплекс биологически активных веществ (БАВ) и обладает антиокси-дантным, капилляроукрепляющим, антисклероти-
ческим, кардиоваскулярным и противовоспалительным действием [2, 3, 5]. Следовательно, лекарственный препарат на основе ВКЛКЭС может использоваться в качестве венотонизирующего средства.
Цель исследования - разработка состава и технологии твердых желатиновых капсул, содержащих винограда культурного листьев красных экстракт сухой, для расширения номенклатуры отечественных лекарственных препаратов венотонизирующего действия.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Объект исследования — винограда культурного листьев красных экстракт сухой (Vitis vinifera L.), представляющий собой аморфный порошок красновато-коричневого цвета с вкраплениями более светлого цвета со специфическим, слегка ароматным запахом. Вкус кисло-горький, вяжущий. Гигроскопичен, комкуется [3].
В качестве вспомогательных веществ использовали: кукурузный крахмал CleanSet 03703 (Car-gill, Нидерланды), декстраны Emdex (Dextrates-JRS Pharma), лактозу 80М (Lactochem Crystals, Нидерланды), микрокристаллическую целлюлозу МКЦ-101 (JRS Pharma, Германия), кальция стеарат (Хим-мед, Россия), аэросил А-380 (ГОСТ 14922-77) [7].
При получении твердых лекарственных форм необходимо было определить такие технологические характеристики сухого экстракта и капсульных масс, как потерю в массе при высушивании, насыпной объем и гранулометрический состав и т.д. Изучение данных показателей проведено согласно требованиям ГФ РФ, ОФС.1.2.1.0010.15 «Потеря в массе при высушивании», ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков», ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» [8].
Сыпучесть субстанции и капсульных масс устанавливали с помощью прибора для определения сыпучести ВП-12А (Мариупольский завод технического оборудования) и тестера для определения сыпучести порошков «Erweka GTB» (ERWEKA GmbH, Германия). Определение насыпного объема, насыпной плотности порошков осуществляли с помощью прибора - тестера для определения насыпной плотности порошков «Erweka SVM 102» (ERWEKA GmbH, Германия). Фракционный состав изучали на установке ситового анализа порошков «Analysette 3» («Fristh», Германия). Потерю в массе при высушивании экстракта сухого и капсульных масс измеряли с помощью прибора Аквилон АВ-50
(ГОСТ-24104-01). Исследование микроструктуры частиц проводили на сканирующем электронном микроскопе JEOLJSM-6490LV с детектором SEM, размером электронного пучка 30, в высоком вакууме в лаборатории аналитической микроскопии Центра коллективного пользования Российского университета дружбы народов (Москва).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В процессе работы проводили экспериментальные исследования по изучению физико-химических и технологических характеристик ВКЛКЭС. Одним из важнейших фармацевтических факторов, влияющих на параметры техноло-
гических показателей субстанции, является комплекс таких физико-химических характеристик, как форма кристаллов, размеры частиц.
Микрофотографии субстанции сделаны при различном увеличении: в 700 (рис. 1,а), 800 (рис. 1,6), 1600 (рис. 1,в), 6500 (рис. 1,г) раз.
Как видно из рис. 1, субстанция представляет собой полидисперсный порошок частиц различной формы и размера. Это объемные, иногда плоские кристаллы с неровными краями. Форма кристаллов различна, встречаются частицы округлой, вытянутой, многогранной форм размерами от 1 до 50 мкм. Поверхность частиц гладкая, иногда с выступами и мелкими частицами кристаллов.
Микрофотографии частиц экстракта винограда: а - ув. в 800 раз; б - ув. в 600 раз; в - ув. в 1600 раз; г - ув. в 6500 раз
Таблица 1. Технологические показатели качества ВКЛКЭС
Показатель Результат
Сыпучесть, г/с:
в режиме вибрации (С = 10 мм) 1,46±0,2
в режиме вибрации (С = 15 мм) 2,49±0,3
в режиме вибрации (С = 25 мм) 3,10±0,2
без вибрации (с = 25 мм) отсутствует
без вибрации (С = 15 мм) отсутствует
без вибрации (С = 10 мм) отсутствует
Насыпная масса, г/см3:
без уплотнения 059±0,1
с уплотнением 0,91±0,2
Угол естественного откоса, о 43,5±1
Влажность, % 2,34±0,03
В результате микроскопических исследований можно сделать вывод о неоднородности формы и размера частиц экстракта, охарактеризовать данную субстанцию как мелкий порошок и считать нецелесообразным дальнейшее изучение фракционного состава сухого экстракта методом ситового анализа.
Известно, что сухие экстракты обладают высокой гигроскопичностью и требуют индивиду-
ального подхода при выборе вспомогательных веществ ввиду возможного их взаимодействия с активными субстанциями и потери фармакологического действия.
С целью изучения технологических свойств ВКЛКЭС определены его технологические характеристики, представленные в табл. 1.
При проведении эксперимента экстракт сухой не высыпался из воронок диаметром 10, 15, 25 мм без вибрации. В режиме вибрации сыпучесть составила 3,10 г/с (через воронку диаметром 25 мм), 2,49 г/с (через воронку диаметром 15 мм), 1,46 г/с (через воронку диаметром 10 мм). Насыпная масса экстракта составила 0,59 г/см3 (без уплотнения) и 0,91 г/см3 (с уплотнением). Влажность экстракта — 2,34%. Угол естественного откоса экстракта сухого — 43,5°, что характеризует неудовлетворительную сыпучесть материала и подтверждает неоднородность размера и формы частиц экстракта. Экстракт в процессе технологии получения капсуль-ной массы комкуется.
Приведенные значения технологических и физико-химических характеристик показывают, что при разработке масс винограда культурного листьев красных экстракта сухого для капсулиро-вания с целью обеспечения оптимальных показателей сыпучести, влагосодержания и фракционного состава, а также для создания необходимого насыпного объема целесообразно добавлять вспомогательные вещества, улучшающие описанные выше характеристики экстракта.
С целью разработки состава капсул, содержащих винограда культурного листьев красных экстракта сухого, предложены пять составов, представленных в табл. 2.
Таблица 2. Составы экспериментальных образцов капсул, содержащих ВКЛКЭС
Компоненты № состава
1 2 3 4 5
Винограда культурного листьев красных экстракт сухой, г 0,180 0,180 0,180 0,180 0,180
Крахмал кукурузный, г 0,108 - - - 0,100
Эмдекс, г - 0,108 - - -
Лактоза 80М, г - - 0,108 - -
Микрокристаллическая целлюлоза МКЦ-101, г - - - 0,108 -
Аэросил А-380, г - - - - 0,008
Кальция стеарат, г 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002
Масса содержимого капсулы, г 0,290 0,290 0,290 0,290 0,290
Таблица 3. Технологические характеристики масс для капсулирования разработанных составов
№ экспериментального образца Сыпучесть, г/с Угол естественного откоса, град Насыпная плотность, г/см3
Без уплотнения С уплотнением
1 2,80±0,02 25±1 0,46±0,03 0,62±0,01
2 2,97±0,02 21±1 0,59±0,04 0,74±0,02
3 2,98±0,01 28±2 0,55±0,04 0,73±0,01
4 3,71 ±0,02 30±1 0,41±0,02 0,52±0,03
5 3,89±0,03 21±1 0,47±0,02 0,58±0,03
С целью выбора оптимального состава капсул данному показателю обладали составы № 2 (0,59 и изучены технологические характеристики масс 0,74 г/см3 соответственно) и № 3 (0,55 и 0,73 г/см3 для капсулирования предложенных составов. Ре- соответственно). Однако низкая сыпучесть данных зультаты проведенных исследований представле- составов не позволила использовать их для даль-ны в табл. 3. нейших исследований. Оптимальными технологи-Результаты определения технологических ха- ческими характеристиками обладал состав № 4, рактеристик экспериментальных составов для кап- содержащий микрокристаллическую целлюлозу сул показали низкую сыпучесть составов №№ 1, 2, МЦ-101, а также состав № 5, содержащий куку-3, содержащих кукурузный крахмал, при этом на- рузный крахмал и аэросил. В процессе хранения в блюдалось прилипание массы для капсулирования естественных условиях произошло увлажнение к воронке прибора. Показатель насыпной массы капсульной массы состава № 5 и образование исследуемых образцов варьировал от 0,46 до 0,59 конгломерата. Таким образом, окончательным ваг/см3 без уплотнения и от 0,52 до 0,74 г/см3 с уп- риантом для дальнейших исследований выбран лотнением. Оптимальными характеристиками по состав капсул № 4:
Винограда культурного листьев красных экстракт сухой
с содержанием суммы фенольных соединений не менее 7%, г........................................................0,180
Крахмал кукурузный (ГОСТ 32159-2013), г ......................................................................................0,100
Аэросил А-380 (ГОСТ 14922-77), г..................................................................................................0,008
Кальция стеарат (NutriCal ST-v), Calmags
(USP-NF, Ph. Eur или ТУ 2232-002-57149839-07), г...........................................................................0,002
Общая масса содержимого капсулы, г ................................................................................................ 0,290
Смешивание лекарственных и вспомогательных веществ с последующим заполнением капсул является самым доступным и экономически выгодным методом для получения данной лекарственной формы. Отсутствие стадии грануляции позволяет упростить и ускорить технологический процесс изготовления капсул.
Разработанный состав позволил получить массу для капсулирования простым смешиванием ингредиентов с последующим заполнением твер-
дых желатиновых капсул. Распадаемость капсул, содержащих ВКЛКЭС, не превышает 30 мин, средняя масса капсул соответствует требованиям ГФ РФ ОФС.1.4.1.0005.15.
Количественное определение суммы феноль-ных соединений в капсулах проводили методом дифференциальной спектрофотометрии с раствором алюминия хлорида по разработанной ранее методике на лекарственное растительное сырье и субстанцию ВКЛКЭС. Данная методика адаптиро-
вана к условиям анализа капсул и валидирована [6, 9]. Норма содержания суммы фенольных соединений в пересчете на рутин в капсулах ВКЛКЭС составляет от 8,64 до 12,96 мг.
С целью изучения стабильности разработанных препаратов изготовлены три серии капсул с ВКЛКЭС и заложены на хранение (срок наблюдения - 2 года). Качество капсул оценивалось по следующим показателям: внешний вид капсул, однородность капсульной массы, распадаемость капсул, подлинность, количественное содержание суммы фенольных соединений в пересчете на рутин. Все показатели качества соответствуют требованиям проекта нормативного документа «Винограда культурного листьев красных экстракта сухого, капсулы 180 мг».
ВЫВОДЫ
На основании результатов изучения физико-химических и технологических свойств винограда культурного листьев красных сухого экстракта обоснован выбор вспомогательных веществ, разработан состав и технология капсул с исследуемой субстанцией. Определены показатели качества капсул в соответствии с требованиями ГФ РФ «Капсулы». Капсулы с сухим экстрактом винограда культурного листьев красных расширяют номенклатуру лекарственных средств для профилактики и лечения хронической венозной недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Джавахян М.А. Современное состояние и перспективы создания лекарственных препаратов для профилактики
и лечения хронической венозной недостаточности. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2016; 2:4-13.
2. Ферубко Е.В., Лескова Т.Е., Колхир В.К., Дул В.Н., Си-дельников Н.И. Исследование фармакологической активности винограда листьев красных экстракта сухого (Vitis vinifera L.). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017; 3:156-159.
3. Патент на изобретение RUS 2568908 22.08.14. Способ получения средства, обладающего антиоксидантной активностью. В.Н. Дул, Т.Д. Даргаева, А.А. Кирьянов, О.Л. Сайбель, Т.А. Сокольская, Е.В. Ферубко, Н.Л. Шилина, А.И. Громакова.
4. Крепкова Л.В., Бортникова В.В, Кузина О.С., Боровко-ва М.В., Джавахян М.А. Доклиническое изучение безопасности капсул, созданных на основе винограда листьев красных экстракта сухого. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2018; 11:45-50.
5. Лескова Т.Е., Ферубко Е.В., Колхир В.К., Сокольская Т.А. Изучение некоторых специфических фармакологических свойств экстракта винограда красных листьев. Сборник материалов конгресса. Тезисы докладов. ЗАО РИЦ «Человек и лекарство». 2013. С. 373-374.
6. Дул В.Н., Даргаева Т.Д., Сайбель О.Л. Разработка методик контроля качества сухого экстракта красных листьев винограда культурного. Молодые ученые и фармация XXI века. 2014. С. 72-72.
7. Багирова В.Л., Демина Н.Б., Девяткина И.А., Тенцова А.И., Денисов А.А. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов. Фарматека. 1998; 6:34-36.
8. Государственная фармакопея Российской Федерации. Изд. XIV. Минздрав РФ; URL: http://www.femb.ru/feml.
9. Сагарадзе В.А., Джавахян М.А., Федяева Е.Ю. Разработка и валидация методики количественного определения суммы флавоноидов в капсулах, содержащих сухой экстракт красных листьев винограда культурного. Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2017; 3(17):40-44.
Поступила 2 апреля 2020 г.
DEVELOPMENT OF THE COMPOSITION AND TECHNOLOGY OF CAPSULES CONTAINING VITIS VINIFERA L. LEAF RED EXTRACT DRY
© Authors, 2020 T.V. Kachalina
Ph.D. (Pharm.), Leading Research Scientist,
All-Russian Scientific Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants (Moscow) E-mail: kachalina_tat@bk.ru N.A. Malysheva Senior Research Scientist,
All-Russian Scientific Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants (Moscow) O.A. Semkina
Ph.D. (Pharm.), Senior Research Scientist,
All-Russian Scientific Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants (Moscow) E-mail: semkinaolga@gmail.com
M.A. Djavakhyan
Dr.Sc. (Pharm.), Chief Research Scientist,
All-Russian Scientific Research Institute of Medicinal and Aromatic Plants (Moscow)
Relevance. Development of dosage forms for the treatment of chronic venous insufficiency is an actual task of pharmaceutical technology due to the high prevalence of this disease. The extract has antioxidant, capillary-strengthening, anti-sclerotic, cardiovascular and anti-inflammatory effects.
The aim of the study was to develop the composition and technology of hard gelatin capsules containing Vitis vinifera L. red leaves dry extract to expand the range of domestic drugs with a venotonic effect.
Objects of research: Vitis vinifera L. red leaves dry extract. Excipients: corn starch CleanSet 03703 (Cargill, the Netherlands), dex-tran Emdex (Dextrates-JRS Pharma), lactose 80M (Lactochem Crystals, the Netherlands), microcrystalline cellulose MCC-101 (JRS Pharma, Germany), calcium stearate (Himmed, Russia), Aerosil A380 (GOST 14922-77).
Results. The composition and production technology of capsules containing Vitis vinifera L. red leaves dry extract are substantiated. The quality indicators of Vitis vinifera L. red leaves dry extract in dosage form - capsules - were determined: appearance, uniformity of capsule mass, disintegration of capsules, authenticity, quantitative content of the sum of phenolic compounds in terms of rutin. All quality indicators comply with the requirements of the draft regulatory documentation "Vitis vinifera L. red leaves dry extract, 180 mg capsule".
Conclusion. Based on the results obtained, the composition of the capsules was developed: Vitis vinifera L. red leaves dry extract, corn starch, aerosil, calcium stearate. The developed composition made it possible to obtain a mass for encapsulation by simply mixing the ingredients, followed by filling hard gelatin capsules. Capsules with Vitis vinifera L. red leaves dry extract expand the range of medicines for the prevention and treatment of chronic venous insufficiency.
Key words: production technology, technological, capsules, dry extract, grape culture, chronic venous insufficiency.
For citation: Kachalina T.V., Malysheva N.A., Semkina O.A., Djavakhyan M.A. Development of the composition and technology of capsules containing Vtis vinifera L. leaf red extract dry. Problems of biological, medical and pharmaceutical chemistry. 2020;23(8):19-25. https://doi.org/10.29296/25877313-2020-08-03
REFERENCES
1. Dzhavahjan M.A. Sovremennoe sostojanie i perspektivy sozdanija lekarstvennyh preparatov dlja profilaktiki i lechenija hronicheskoj venoznoj nedosta-tochnosti. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv. 2016; 2:4-13.
2. Ferubko E.V., Leskova T.E., Kolhir V.K., Dul V.N., Sidelnikov N.I. Issledovanie farmakologicheskoj aktivnosti vinograda list'ev krasnyh jekstrakta suhogo (Vitis vinifera L.). Razrabotka i registracija lekarstvennyh sredstv. 2017; 3:156-159.
3. Patent na izobretenie RUS 2568908 22.08.14. Sposob poluchenija sredstva, obladajushhego antioksidantnoj aktivnost'ju. V.N. Dul, T.D. Dargaeva, A.A. Kir'janov, O.L. Sajbel', T.A. Sokolskaya, E.V. Ferubko, N.L. Shilina, A.I. Gromakova.
4. Krepkova L.V., Bortnikova V.V, Kuzina O.S., Borovkova M.V., Dzhavahjan M.A. Doklinicheskoe izuchenie bezopasnosti kapsul, sozdannyh na osnove vinograda list'ev krasnyh jekstrakta suhogo. Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii. 2018; 11:45-50.
5. Leskova T.E., Ferubko E.V., Kolhir V.K., Sokolskaya T.A. Izuchenie nekotoryh specificheskih farmakologicheskih svojstv jekstrakta vinograda krasnyh list'ev. Sbornik materialov kongressa. Tezisy dokladov. ZAO RIC «Chelovek i lekarstvo». 2013. S. 373-374.
6. Dul V.N., Dargaeva T.D., Sajbel' O.L. Razrabotka metodik kontrolja kachestva suhogo jekstrakta krasnyh list'ev vinograda kul'turnogo. Molodye uchenye i farmacija XXI veka. 2014. S. 72-72.
7. Bagirova V.L., Demina N.B., Devjatkina I.A., Tencova A.I., Denisov A.A. Sovremennye aspekty ispol'zovanija vspomogatel'nyh veshhestv v tehnologii lekarstvennyh preparatov. Farmateka. 1998; 6:34-36.
8. Gosudarstvennaja farmakopeja Rossijskoj Federacii. Izd. XIV (tt. 1-3). Minzdrav RF; URL: http://www.femb.ru/feml.
9. Sagaradze V.A., Dzhavahjan M.A., Fedjaeva E.Ju. Razrabotka i validacija metodiki kolichestvennogo opredelenija summy flavonoidov v kapsulah, soderz-hashhih suhoj jekstrakt krasnyh list'ev vinograda kul'turnogo. Voprosy obespechenija kachestva lekarstvennyh sredstv. 2017; 3(17):40-44.
