CC BY
27
a fV This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License ^ ^NSf by https://creativecommons.Org/licenses/by/4.0/
* i 1Ä. RESEARCH ARTICLE | НАУЧНАЯ СТАТЬЯ ©Mayorova A.V., Sysuev B.B., 2021
dj ч http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-210-215
L Y / Принята 20.05.2021 | Accepted 20.05.2021
УДК 615.454.14
THE DEVELOPMENT OF BISCHOFITE ANTI-SCAR GEL COMPOSITION
Mayorova1 A.V., Sysuev2 B.B.
1Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia
2First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Moscow, Russia
РАЗРАБОТКА СОСТАВА ГЕЛЯ БИШОФИТА ОЧИЩЕННОГО ПРОТИВОРУБЦОВОГО ДЕЙСТВИЯ
Майорова1 А.В., Сысуев2 Б.Б.
1ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» (РУДН), г. Москва, Российская Федерация 2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, г. Москва, Российская Федерация
Abstract. The development of an external gel containing purified bischofite will allow the scars treatment in the stage of prevention and formation due to the effect on various links of pathological wound healing. This study's aim was the development of a gel with bischofite for the scars prevention and treatment. Bischofite brine from the purified Volgograd deposit was selected as the active pharmaceutical substance. Polymer gelling agents: methylcellulose-100, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, aerosil, Tizol®. The QTPP requirements for developed bischofite gel are aimed at effective wound healing and prevention of pathological scarring, which corresponds to the ointments used at the III stage of the wound process. Comprehensive technological studies of model samples of gels with bischofite were carried out: determination of external signs and the application to the skin, smearing, thermal stability and pH, study of osmotic activity and release of bischofite (in terms of magnesium ions). The maximum amount (8 points) was observed in the composition using the Tizol® gel-forming agent, the model sample based on it provided the maximum degree of release, minimal osmotic activity, and good smearing. In addition, Tizol® possesses anti-inflammatory activity. The optimal concentration of the aqueous phase is justified by the assessment of the consistency properties, the
Аннотация. Разработка наружного лекарственного средства в форме геля, содержащего бишофит очищенный, позволит проводить терапию рубцов в стадии формирования и осуществлять их профилактику за счет действия на различные звенья патологического ранозаживления. Целью исследования разработка состава геля с бишофитом для лечения и профилактики рубцов. В качестве активной фармацевтической субстанции был выбран рассол бишофита очищенного Волгоградского месторождения (Волгоградский магниевый завод). Полимерные гелеобразователи: метилцеллюлоза-100, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, аэросил, Тизоль®. Требования QTPP разрабатываемого геля бишофита направлены на эффективное ранозаживление и профилактику патологического рубцевания, что соответствует мазям, используемым на III стадии раневого процесса. Были проведены всесторонние технологические исследования модельных образцов гелей с бишофитом: определение внешних признаков и характера нанесения на кожу, намазываемости, термостабильности и рН, изучение осмотической активности и высвобождения бишофита (в пересчете на ионы магния). Максимальная сумма 8
spreadability and rheological properties. Thus, as a result the composition of the bischofite gel was developed using Tizol® as a base, containing glycerin as a plasticizer and a moisture agent, the preservative sodium benzoate and purified water.
Keywords: purified bischofite, Tizol®, scar prevention, gel
REFERENCES
[1] Makhotina M.V., Sysuev B.B., Petrov A.U., Emelyanova I.V. Study of rheological characteristics of original basis tizol gel and medicinal compositions on this basis in manual recipes. Drug development & registration. 2016;(3):44-47.
[2] Fang Q.Q. [et al.]. The Effectiveness of Topical Anti-scarring Agents and a Novel Combined Process on Cutaneous Scar Management Curr Pharm Des. 2017. Vol. 23, №15. Р. 2268-2275
[3] Proksch E. et al. Bathing in a magnesium-rich Dead Sea salt solution improves skin barrier function, enhances skin hydration, and reduces inflammation in atopic dry skin Int. J. Dermatol. 2005. Vol. 44, №2. Р.151-157.
баллов, отмечалась у состава с использованием гелеобразователя Тизоля®: модельный образец на его основе обеспечивал максимальную степень высвобождения, обладал минимальной осмотической активностью, хорошей намазываемостью. Кроме того, основа характеризуется собственной противовоспалительной активностью. На основании оценки консистентных свойств и намазываемости и реологических свойств обоснована оптимальная концентрация водной фазы в геле. Таким образом, в результате технологических исследований разработан состав геля с бишофитом с использованием в качестве основы Тизоля®, содержащий глицерин в качестве
влагоудерживающего агента, консервант натрия бензоат и воду очищенную.
Ключевые слова: бишофит очищенный, Тизоль®, профилактика рубцов, гель
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1] Махотина М.В., Сысуев Б.Б., Петров А.Ю., Емельянова И.В. Исследование реологических характеристик оригинальной основы тизоль-гель и лекарственных композиций на его основе по мануальным прописям // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. №3 (16). С. 45-47.
[2] Fang Q.Q. [et al.] The Effectiveness of Topical Anti-scarring Agents and a Novel Combined Process on Cutaneous Scar Management // Curr Pharm Des. 2017. Vol. 23, №15. Р. 2268-2275.
[3] Proksch E. [et al.] Bathing in a magnesium-rich Dead Sea salt solution improves skin barrier function, enhances skin hydration, and reduces inflammation in atopic dry skin // Int. J. Dermatol. 2005. Vol. 44, №2. Р.151-157
Author Contributions. Sysuev B.B. — research concept and design; Mayorova A. V., — performing research, analyzing the data obtained, writing a text.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest. Mayorova A.V. - SPIN ID: 7640-7935; ORCID ID: 0000-0003-1764-0592
Research interests, number of main publications: Drug technology, more than 30 publications, 4 of them in SCOPUS, 16 in the Higher Attestation Commission and 10 in conference proceedings.
Sysuev B.B. - SPIN ID: 8321-5317; ORCID ID: 0000-0002-9933-1808.
Research interests, number of main publications: Drug technology, more than 150 publications, 101 of them in SCOPUS, 44 in the Higher Attestation Commission and 26 in conference proceedings.
Вклад авторов: Сысуев Б.Б. — концепция и дизайн исследования; Майорова А.В. — выполнение исследования, анализ полученных данных, написание текста.
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Майорова А.В. — SPIN ID: 7640-7935; ORCID ID: 0000-0003-1764-0592
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: технология лекарственных средств, более 30 публикаций из них 4 в СКОПУС, 16 в ВАК и 10 в материалах конференций.
Сысуев Б.Б. — SPIN ID: 8321-5317; ORCID ID: 0000-0002-9933-1808.
Сфера научных интересов, количество основных публикаций: Технология лекарственных средств, более 150 публикаций: 11 в СКОПУС, 44 в ВАК и 26 в материалах конференций.
For citation: Mayorova A.V., Sysuev B.B. THE DEVELOPMENT OF BISCHOFITE ANTI-SCAR GEL COMPOSITION // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2021. - Vol. 23. - №5. - C. 210-215. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-210-215.
Для цитирования: Майорова А.В., Сысуев Б.Б. РАЗРАБОТКА СОСТАВА ГЕЛЯ БИШОФИТА ОЧИЩЕННОГО ПРОТИВОРУБЦОВОГО ДЕЙСТВИЯ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". - 2021. -Т. 23. - №5. - С. 210-215. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2021-23-5-210-215.
Введение. В настоящее время считается, что наиболее обоснованным подходом к терапии гипертрофических и келоидных рубцов является своевременная профилактика патологического рубцевания. Разработка и внедрение в медицинскую практику наружного
лекарственного средства в форме геля, содержащего бишофит очищенный, позволить проводить терапию рубцов в стадии формирования и осуществлять профилактику их образования. Бишофит, содержащий магния хлорид, обладает доказанными
фармакологическими свойствами,
оказывающими действие на различные звенья патологического процесса: способствует улучшению барьерной функции, ингибированию пролиферации фибробластов, ускоряет заживление, оказывает эндотелиопротекторное и противовоспалительное действие [2, 3].
Целью исследования была разработка состава геля с бишофитом для лечения и профилактики рубцов.
Материалы и методы исследования: Рассол бишофита очищенного Волгоградского месторождения (Волгоградский магниевый завод). Полимерные гелеобразователи: метилцеллюлоза-100 - состав 1, натрий карбоксиметилцеллюлоза - состав 2, гидроксиметилцеллюлоза - состав 3, аэросил -состав 4, Тизоль® - состав 5. Для количественного определения магния
использовали методику
комплексонометрического титрования по ОФС 1.2.3.0015.15. Исследование высвобождения магния хлорида из основ проводили методом диализа через полупроницаемую мембрану. Для оценки внешних признаков и измерения рН гелей использовали методики ОФС 1.4.1.0008.18. Намазываемость определяли по размеру диаметра пятна геля под массой груза 100,0. Реологические исследования проводились на ротационном
вискозиметре FUNGILAB S.A. V.1.1 (Испания).
Результаты и обсуждение. Требования QTPP разрабатываемого геля бишофита направлены на эффективное ранозаживление и профилактику патологического рубцевания, что соответствует мазям, используемым на III стадии раневого процесса. Поэтому были выбраны гелеобразователи, которые используются в составе наружных средств ранозаживляющего действия с умеренной осмотической активностью [2].
На первом этапе исследований были приготовлены модельные образцы гелей. Концентрации гелеобразователей выбраны на основании данных литературы и предварительных экспериментальных
исследований, с учетом легкость распределения на тыльной стороне руки. Раствор бишофита 5% вводили в готовые гели, с последующим перемешиванием. Для улучшения
влагоудерживающих свойств вводили глицерин.
Первоначально определяли внешние признаки образцов, способность наноситься на кожу и распределяться по ней. Анализ показал, что полученные составы характеризовались удовлетворительными характеристиками - легко наносились и равномерно распределялись по коже. Например, гель на основе метилцеллюлозы-100 характеризовался следующими признаками: бесцветный, прозрачный гель, без запаха, легко наносился на кожу, распределялся неравномерно, при высыхании формировал пленку, стягивающую кожу. Однако наблюдался ряд недостатков: в частности, гели на основе целлюлозы и ее производных стягивали кожу. Гель на основе аэросила после высыхания оставлял белый след.
Субстанция бишофит может оказывать влияние на показатели однородности и вязкости, так как является высококонцентрированным солевым раствором. Для оценки влияния введения бишофита в составе гелей на
стабильность и характеристики при нанесении на кожу было проведено исследование намазываемости, термостабильности и рН гелей с
Результаты показывают, что введение бишофита не влияло на показатель намазываемость значительно. При этом лучшей намазываемостью характеризовались гели на основе Тизоль®. Образцы гелей сохраняли стабильность после выдерживания в термостате, как и основы-гелеобразователи. Значения рН модельных образцов гелей находились в пределах физиологической нормы, и не изменялись существенно после добавления раствора бишофита к основе.
Диализ через полупроницаемую мембрану показал, что из всех основ наблюдалось равномерное высвобождение ионов магния на интервале 12 часов. В итоге наибольшее высвобождение магния характерно для состава 5 (80% магния) и состава 3 (73% магния) (таблица 2).
бишофитом в сравнении с соответствующими основами.
Таблица 1
Table 1
Далее изучалась осмотическая активность по степени адсорбции в анализируемый образец жидкости через полупроницаемую мембрану, определяемая по отношению к исходной массе навески при температуре 37±1 °С (таблица 2). Максимальная осмотическая активность наблюдалась для геля аэросила с глицерином (образец 4) и через 12 часов составила 289,48%. Гель на основе метилцеллюлозы-100 (образец 1) и ГЭЦ (образец 3) показали осмотическую активность несколько ниже, чем гель на глицерин-аэросильной основе: через 12 часов эксперимента прирост составил 155,4% и 125,1% соответственно. Похожую осмотическую активность проявили гели на основе натрий карбоксиметилцеллюлозы (образец 2) и Тизоля® (образец 5) - 152,3% и 119,1% соответственно.
Образец, № Осмотическая активность, %/12 ч Высвобождение ионов магния, %
1 70 155,4
2 70 152,3
3 73 125,1
4 70 289,5
5 80 119,1
Намазываемость образцов гелей с бишофитом
Образец, №/№ Намазываемость, диаметр пятна (мм)
Основа Гель с бишофитом
1 90,00±1,48 87,17±2,04
2 86,00±0,93 83,50±2,37
3 95,83±0,79 95,00±1,48
4 60,67±1,27 60,67±2,64
5 100,50±0,87 105,83±1,54
Spreadability of gel samples with bischofite
Sample, number Spreadability, spot diameter (mm)
Gel base Gel with bischofite
1 90,00±1,48 87,17±2,04
2 86,00±0,93 83,50±2,37
3 95,83±0,79 95,00±1,48
4 60,67±1,27 60,67±2,64
5 100,50±0,87 105,83±1,54
Таблица 2
Результаты исследования осмотической активности и высвобождения из модельного образцов
геля
Table 2
The results of the osmotic activity research and release from the model gel samples
Sample, number Osmotic activity, %/12 ч Мg ion release, %
i 70 155,4
2 70 152,3
3 73 i25,i
4 70 289,5
5 SG 119,1
Далее проведена бальная оценка полученных образцов с целью выбора оптимального состава по следующим свойствам:
внешние признаки, нанесение на кожу, осмотическая активность, высвобождение (таблица 3).
Таблица 3
Бальная оценка модельных составов гелей с бишофитом
Образец, №/№ Внешние признаки Нанесение на кожу Осмотическая активность Высвобождение ионов Сумма
i i 3 i 2 7
2 i 3 i 2 7
3 i 3 i 2 7
4 G 3 G 2 5
5 i 4 i 2 S
Table 3
Score estimation of model compositions gels with bischofite
Sample, number External signs Application to the skin Osmotic activity Мg ion release Sum
i i 3 i 2 7
2 i 3 i 2 7
3 i 3 i 2 7
4 G 3 G 2 5
5 i 4 i 2 S
Минимальная сумма баллов
соответствовала составу 4 на основе аэросила, который оставлял следы после нанесения, характеризовался выраженной осмотической активностью. Составы на основе производных целлюлозы характеризовались одинаковой суммой баллов и практически схожими характеристиками внешних признаков, особенностей нанесения и осмотической активностью. Максимальная сумма баллов - 8 баллов, отмечалась у состава с использованием гелеобразователя Тизоля®, модельный образец на его основе обеспечивал максимальную степень высвобождения, обладал минимальной осмотической активностью и был выбран в качестве базового для проведения дальнейших исследований. Тизоль® (Р N001667/01) как основа для лекарственных средств для наружного
применения имеет ряд преимуществ, так как обладает собственной фармакологической активностью: относится к
противовоспалительным средствам для наружного применения. Имеются данные клинических и доклинических исследований, подтверждающие эффективность использования Тизоля® при ожогах в сочетании с актовегином, окситоцином, токоферолом, хлоргексидином, левоксимом и др.
В водных растворах Тизоля® разных концентраций (50%, 60%, 70%) после ультразвуковой обработки и перемешивания средний размер частиц уменьшается вплоть до достижения наноразмерной области. Это может способствовать как улучшению чрезтканевой проницаемости, так и улучшению сенсорных свойств геля. Были приготовлены образцы с
содержанием водной фазы 5,0%, 10,0%, 15,0% и 20,0% и проведены исследования их внешних признаков, намазываемости, реологических свойств для выявления оптимальной концентрации основы. Образец с содержанием Тизоля® 80% (10% воды очищенной), показал по данным реологических исследований наиболее устойчивую систему, с минимальной площадью кривой, подвергающуюся полному
восстановлению. На основании оценки консистентных свойств, намазываемости и реологических свойств выбран данный образец в качестве итогового.
Проведены исследования разработанных образцов. На первом этапе дана оценка показателям внешний вид: гель представляет собой однородную умеренно вязкую массу белого
цвета с характерным запахом. При оценке термостабильности установлено, что образцы оставались однородными без расслоения. Значение рН геля бишофита на основе Тизоля® находилось в интервале 5,5-6,0, что соответствует показателям физиологической нормы. Результаты исследования образцов геля, свидетельствуют о том, что он обладает заданным технологическими хар актер истиками.
Заключение. Таким образом, в результате технологических исследований разработан состав геля с бишофитом с использованием в качестве основы Тизоля®, содержащий глицерин в качестве влагоудерживающего агента, консервант натрия бензоат и воду очищенную.
Corresponding Author: Advanced Doctorate of pharmaceutical Sciences, Professor of the Department of Pharmaceutical Technology and Pharmacology, First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Russian Federation
E-mail: [email protected]
Ответственный за переписку: Сысуев Борис Борисович -доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической технологии и фармакологии, ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова МЗ РФ», г. Москва,
Российская Федерация
E-mail: [email protected]
