Научная статья на тему 'Разработка пептидных вакцин для активной иммунотерапии рака молочной железы, ассоциированного с гиперпродукцией онкобелка Her-2'

Разработка пептидных вакцин для активной иммунотерапии рака молочной железы, ассоциированного с гиперпродукцией онкобелка Her-2 Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
716
120
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АКТИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ / ПЕПТИДНЫЕ ВАКЦИНЫ / ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЙ ИММУНИТЕТ / ACTIVE IMMUNOTHERAPY / PEPTIDE VACCINES / ANTITUMOR IMMUNITY

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Дюкалова Мария Борисовна

Доказанная роль белка HER-2 в онкогенезе рака молочной железы, а также его гиперпродукция только в малигнизированных тканях делают его подходящей мишенью для направленной терапии. Современные методы противоопухолевой иммунотерапии можно разделить на две большие группы: активная иммунотерапия (индуцирует иммунный ответ) и пассивная (осуществляется за счет введения в организм иммунологически активных субстанций: антитела, лимфоциты, макрофаги). Данный обзор посвящен пептидным вакцинам как элементам активной иммунотерапии, позволяющим вызвать эффективный эндогенный опухолеспецифический клеточный и гуморальный ответ.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Разработка пептидных вакцин для активной иммунотерапии рака молочной железы, ассоциированного с гиперпродукцией онкобелка Her-2»

Мария Борисовна Дюкалова1

РАЗРАБОТКА ПЕПТИДНЫХ ВАКЦИН ДЛЯ АКТИВНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, АССОЦИИРОВАННОГО С ГИПЕРПРОДУКЦИЕЙ ОНКОБЕЛКА HER-2

' Аспирантка, отдел химии и биологии, Научно-исследовательская часть Новосибирского государственного университета (630090, РФ, г. Новосибирск, ул. Пирогова, д. 2)

Адрес для переписки: 630090, РФ, г. Новосибирск, ул. Жемчужная, д. 32, кв. 10,

Дюкалова Мария Борисовна; e-mail: dukerman@mail.ru

Доказанная роль белка HER-2 в онкогенезе рака молочной железы, а также его гиперпродукция только в малигнизированных тканях делают его подходящей мишенью для направленной терапии. Современные методы противоопухолевой иммунотерапии можно разделить на две большие группы: активная иммунотерапия (индуцирует иммунный ответ) и пассивная (осуществляется за счет введения в организм иммунологически активных субстанций: антитела, лимфоциты, макрофаги). Данный обзор посвящен пептидным вакцинам как элементам активной иммунотерапии, позволяющим вызвать эффективный эндогенный опухолеспецифический клеточный и гуморальный ответ.

Ключевые слова: активная иммунотерапия, пептидные вакцины, противоопухолевый иммунитет.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РЕЦЕПТОРА HER-2

HER-2 (ErbB-2, neu, p185) — член семейства тирозин-киназных рецепторов эпидермального фактора роста, которое включает еще три рецептора: EGFR (HER-1), HER-3 и HER-4 [1]. Они обладают сходной структурой и общими лигандами, к которым имеют различное сродство, и играют главную роль в процессах развития и диф-ференцировки тканей эпителиального, мезенхимального и нейронального происхождения [2; 3]. Рецепторы ErbB состоят из внеклеточного домена длиной 630 аминокислотных остатков, имеющего сайты гликозилиро-вания, трансмембранного домена и внутриклеточного тирозинкиназного домена [4]. Связывание лиганда с внеклеточным доменом индуцирует димеризацию рецептора и активацию тирозинкиназы, после аутофосфорили-рования, которой запускается каскад реакций передачи митогенного сигнала [5]. Результат этого каскада зависит от лиганда [6], силы его связывания с рецептором (влияет на мощность и продолжительность сигнала) [7], от устойчивости комплекса лиганд—рецептор при различных pH [8]. Предпочтительным партнером для гетеродиме-ризации является HER-2, поскольку, не имея собственного лиганда, он обладает «открытой» формой, которую остальные члены семейства приобретают только после взаимодействия с лигандом [9]. Таким образом, HER-2 в любой момент способен к димеризации с остальными рецепторами эпителиального фактора роста (ЭФР) и подобных ЭФР пептидов.

© Дюкалова М. Б., 2012 УДК 618.19-006.6:615.37

Продукция каждого белка семейства ЕгЬВ зависит от типа клеток и стадии развития [10; 11]. Молочная железа является органом, экстенсивно развивающимся в постнатальном периоде [12], и HER-2, по-видимому, играет ключевую роль в дифференцировке клеток альвеол молочной железы, которые ответственны за синтез молочного белка [13]. Гиперпродукция белка HER-2 обусловлена увеличением дозы гена в 2—20 раз за счет его амплификации [14] или за счет спонтанной полисомии 17-й хромосомы, в которой локализован данный ген [15]. Повышение представленности уникального рецептора семейства ЕгЬВ приводит к его активации без необходимой в нормальных случаях димеризации в результате связывания лиганда. Запускаемый каскад реакций приводит к гиперплазии и малигнизации ткани [16].

Гиперэкспрессия HER-2 обнаруживается в 20—30% случаев рака молочной железы (РМЖ) у человека [17] и оказывается ассоциированной с ухудшением общей и безрецидивной выживаемости пациенток [18], а также резистентностью опухоли к химио- и лучевой терапии [19].

ВАКЦИНЫ, ИНИЦИИРУЮЩИЕ ИНДУКЦИЮ Т-КЛЕТОЧНОГО ОТВЕТА

Развитие рака, продуцирующего большое количество HER-2, и его негативный статус обусловлены отсутствием иммунного ответа вследствие толерантности иммунной системы к собственным белкам. Исследование иммунного статуса пациенток с распространенным HER-2-положительным РМЖ показало, что у некоторых из них в организме имеются специфические к данному

антигену антитела (АТ) и цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) [20]. Однако уровень собственного иммунного ответа оказался слишком низким, чтобы быть эффективным. V. Goodell и соавт. выявили прямую зависимость величины такого ответа от уровня гиперпродукции HER-2 на опухолевых клетках [21]. Важной причиной, по которой иммунный статус больных со злокачественными новообразованиями может быть нарушен, является иммуносупрессия Т-лимфоцитов, обусловленная спровоцированным опухолью нарушением баланса синтеза ряда цитокинов интерлейкина (ИЛ) 2, ИЛ-6, кислотолабильной фракции интерферона (ИНФ) a/p, ИНФ-у фактора некроза опухоли a [22], а также утраты опухолевыми клетками молекул главного комплекса гистосовместимости (HLA) обоих классов.

Цитотоксические Т-лимфоциты CD8+ считаются главными эффекторными клетками противоопухолевого иммунитета. Усиление Т-клеточного ответа, повышение его специфичности представляется важной задачей, решение которой, вероятно, приведет к созданию эффективного иммунотерапевтического средства. Преобладавшие ранее экспериментальные методы стимулирования цитотоксического иммунного ответа in vivo — вакцинация пациентов целыми опухолевыми клетками, их лизатами [23; 24] — являются дорогостоящими, производство этих агентов трудно стандартизуется. В настоящее время большое внимание уделяют вакцинам на основе рекомбинантных вирусов [25; 26], ДНК-вакцинам [27], вакцинам на основе дендритных клеток (ДК) [28; 29], пептидов, способных процессиро-ваться и презентироваться так же, как и нативные антигены [30; 31].

В составе многих опухолевых антигенов, в том числе ErbB-2, с помощью компьютерного анализа [32] прогнозируются эпитопы для HLA I [33]. В ранних клинических экспериментах иммунизацию пациенток пептидными вакцинами проводили с дополнительным введением ИНФ-у или адъюванта Фрейнда [34]. Результаты показали, что этого недостаточно для выработки сильного и длительного иммунного ответа. Иммуносупрессия, развивающаяся у пациенток с распространенными злокачественными опухолями, становится причиной низкой эффективности вакцины, включающей эпитопы для HLA I и простые адъюванты.

Для вакцинации пептидами, рестрицированными по HLA I, требуется дополнительная антигенспецифичная или неспецифичная Т-хелперная активность для увеличения силы и продолжительности иммунного ответа [30]. Это может быть достигнуто с помощью нагруженных пептидами ДК [35], добавления чужеродных хелперных эпитопов, например эпитопов вируса гриппа [36] или кори, Т-хелперных эпитопов целевого антигена [37—39], агонистов Toll-подобных рецепторов [40], а также включением в вакцину CpG-мотивов [41; 42], иммуномодуляторов (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-2, ИЛ-15) [38; 43]. В настоящее время активно исследуются вакцины, основанные на смеси эпитопов HLA разных классов, а также ведутся поиски Т-хелперных эпитопов, взаимодействующих с высокой степенью сродства с различными гаплотипами HLA II [30; 37; 39; 42; 44]. В результате этих исследова-

ний стало ясно, что можно подобрать эпитопы, которые эффективно будут презентироваться (сходным с нативным белком образом) HLA того или другого класса у большинства пациентов и окажутся перспективными для создания противораковых вакцин. Очевидной также стала необходимость использования адъювантов различного рода для увеличения силы и продолжительности Т-клеточного ответа.

Недостатком активной иммунотерапии антигенными пептидами является то, что сила Т-клеточного противоопухолевого иммунитета оказывается недостаточной при больших опухолях, поэтому она рекомендована для пациенток с опухолями ранних стадий после хирургического и/или лучевого лечения после устранения основной массы опухоли. Значительно более сильный противоопухолевый Т-клеточный иммунитет может быть достигнут с использованием адоптивной иммунотерапии, которая подразумевает забор у пациента анергичных Т-клеток, активацию их ex vivo, наработку большого количества этих клеток и обратное введение их в организм человека. Этот подход позволяет повысить количество опухолеспецифичных Т-лимфоцитов в организме пациента в 25 раз, таким образом значительно усиливая противоопухолевый иммунитет [45].

Исследование механизмов противоопухолевого клеточного иммунитета позволило констатировать, что специфичная реакция на собственные антигены, возникающая после иммунизации пептидными вакцинами, имитирует патогенетические пути аутоиммунных заболеваний [46].

ПАССИВНАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАСТУЗУМАБА

Важная роль HER-2 в развитии агрессивного РМЖ, удобство использования рецептора в качестве мишени для иммунотерапии дали толчок развитию пассивной иммунотерапии моноклональными антителами (МКАТ), результатом которого стали широко используемые в настоящее время на практике препараты на основе МКАТ.

Разными исследовательскими группами наработано множество мышиных моноклональных АТ против внеклеточного домена HER-2 путем иммунизации мышей клетками человека, усиленно продуцирующими этот рецептор. В зависимости от эпитопа внеклеточного домена, с которым связывались анти-HER-2 АТ, наблюдались ингибирование или стимуляция опухолевого роста либо эффект взаимодействия отсутствовал [47].

Терапевтическое МКАТ трастузумаб создано путем гуманизации мышиного МКАТ, отобранного по показателю сильного антипролиферативного эффекта [48]. Механизм действия трастузумаба окончательно не определен, но предполагается, что он складывается из нескольких процессов: связывание МКАТ с рецептором стимулирует его эндоцитоз и удаление с поверхности мембраны (с помощью этого процесса в норме контролируется продолжительность сигнала от активированного рецептора) [3], опосредует антителозависимую клеточную цитотоксическую реакцию (АЗКЦТ), а также блокирует димеризацию рецепторов [49; 50]. Показано также, что трастузумаб активирует рестрикцию внеклеточного домена HER-2 от трансмембранного региона [51].

Трастузумаб связывается с С-концевым участком IV субдомена внеклеточного домена ИЕК-2, который в рецепторах ИЕК-1 и НЕЯ-3 координируется со II субдоменом во время активации при связывании лиганда [52]. Район протяженностью 579—625 аминокислотных остатков (а. о.), связывающий Fab-фрагмент трастузумаба, формирует 3 петли за счет дисульфидных мостиков. Первая петля — 579—583 а. о. — образована двумя дисульфидными мостиками между цистеинами в позициях 563 и 576, 567 и 584. Связывание этой петли с трастузумабом обусловлено электростатическими взаимодействиями.

Вторая петля — 592—595 а. о. — сформирована за счет пары С587—С596; связывание с АТ происходит за счет гидрофобных взаимодействий.

Третья петля — 615—625 а. о. — образована мостиком между С600—С626; связывание обусловлено, так же как и у первой петли, электростатическими взаимодействиями [9; 53].

Несмотря на доказанную клиническую эффективность трастузумаба в монорежиме [54], в рамках терапии первой линии [55], а также в сочетании с широким спектром цитотоксических средств [56; 57], его применение имеет ограничения. Во-первых, это побочный эффект в виде сердечной недостаточности [58], что исключает данную терапию у пациенток с нарушением функции сердца, пожилых пациенток, а также в сочетании с антраци-клинами [59]. Во-вторых, трастузумаб обладает коротким временем действия, что приводит к необходимости многократного введения препарата и, соответственно, увеличению стоимости лечения [60]. Кроме того, есть возможность наработки антиидиотипических АТ против мышиного Fab-фрагмента трастузумаба.

Однако противоопухолевая эффективность МКАТ позволяет сделать вывод о том, что гуморальный компонент иммунного ответа также в значительной степени способен ингибировать опухолевый рост и вакцины, направленные на индукцию опухолеспецифичного В-клеточного иммунитета, должны иметь успех [61].

ПОДХОДЫ В ПОИСКЕ ПЕПТИДОВ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ВАКЦИН, ИНИЦИИРУЮЩИХ ГУМОРАЛЬНЫЙ ОТВЕТ

Знания о структуре HER-2, о последовательностях, обусловливающих связывание МКАТ с рецептором, ложатся в основу создания новых терапевтических средств, направленных против клеток, усиленно продуцирующих данный антиген. Данные терапевтические средства позволят обойти ограничения, возникающие при применении пассивной иммунотерапии. Это может произойти с помощью индукции наработки эндогенных поликлональных антител, которые способны долго циркулировать в организме и благодаря которым существует возможность преодолеть толерантность иммунной системы к собственным антигенам, которым является и HER-2. Вакцины на основе пептидов, полученных из HER-2, высокоиммуногенны и безвредны с точки зрения возможности развития аутоиммунной патологии [62].

Поиск таких пептидов, инициирующих наработку противоопухолевых АТ и стимулирующих дифферен-цировку В-лимфоцитов в клетки памяти, может вестись в двух направлениях. Если известна кристаллическая структура антигена, то с помощью компьютерного ана-

лиза можно построить трехмерную модель и определить эпитопы для конкретного АТ, структура которого также определена. Можно выявить предположительные В-клеточные эпитопы, проанализировав третичную структуру на наличие регионов, удобных для связывания АТ. Технология фазового дисплея позволяет без знания первичной структуры антигена отобрать мимотопы, которые будут имитировать пространственную структуру его эпитопов для конкретных МКАТ.

ПЕПТИДЫ-ДЕРИВАТЫ ИЗ ОБЛАСТИ СВЯЗЫВАНИЯ HER-2 И ТРАСТУЗУМАБА

Группа ученых из университета Огайо с помощью компьютерного анализа выбрала 4 последовательности, перекрывающие область внеклеточного домена HER-2 с 563 по 626 а. о. и содержащие каждая хотя бы по одному региону, участвующему в связывании трастузумаба [53]. Исследователи синтезировали эти конструкции, обратив внимание на важность дисульфидных связей для создания более стабильных трехмерных структур, близких к нативным [63]. Такие конформационные пептиды индуцировали наработку АТ, обладающих наиболее высоким сродством и опосредующих более сильные АЗКЦТ и редукцию опухоли у трансгенных мышей [53].

Авторы данной работы сходным образом создали и исследовали эпитопы еще одного противоопухолевого МКАТ, используемого в клинике для лечения опухолей, усиленно продуцирующих HER-2, — пертузумаба, который связывает участок района, ответственного за диме-ризацию рецепторов (II субдомен внеклеточного домена) [64].

Использование комбинированных вакцин, содержащих несколько пептидов, повторяющих эпитопы для ингибирующих МКАТ, позволяет преодолеть толерантность иммунной системы к собственному белку, чего нельзя достигнуть при иммунизации нативным белком HER-2 [60]. Для того чтобы усилить гуморальный ответ и преодолеть ограничения, связанные с большим полиморфизмом HLA и, соответственно, низким Т-хелперным ответом, синтезированные пептиды конъюгировали с Т-клеточным эпитопом белка вируса кори [65]. При иммунизации смесью пептидов авторы наблюдали наработку эндогенных АТ, обладающих свойствами, сходными с таковыми трастузумаба и пертузумаба. Их повышенный титр показан в клинических исследованиях I фазы наряду с безопасностью вакцины и отсутствием побочных эффектов в виде аутоиммунных заболеваний и кардиотоксичности [66].

ПЕПТИДЫ — ПРЕДПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ В-КЛЕТОЧНЫЕ ЭПИТОПЫ

Группа австрийских исследователей с помощью компьютерного анализа подобрала 7 предположительных В-клеточных эпитопов, которые в дальнейшем были синтезированы, конъюгированы со столбнячным токсином как иммуногенным носителем, который часто используется для создания моно- и поливалентных вакцин для человека [67]. Среди этих пептидов оказались высокоим-муногенные конструкции, способные индуцировать наработку высокого титра АТ, специфичных к опухолевым клеткам, которые усиленно продуцируют HER-2, и опос-

редующих такие ненаправленные механизмы воздействия на опухоль, как АЗКЦТ и комплементзависимая клеточная цитотоксичность (КЗКЦТ) [68]. По данным К. Kim и соавт., противоопухолевый эффект оказывают АТ, принадлежащие к изотипам IgG2a и IgG2b [69]. В связи с этим австрийские исследователи обратили внимание на возможность повышения эффективности антипептид-ных АТ путем дополнительного введения Т-хелперных цитокинов (ИЛ-15 и ИЛ-18, ИНФ-у) и адъювантов (CpG-олигонуклеотиды и бактериальные компоненты) [70].

По данным клинических исследований I фазы, муль-типептидная вакцина, основанная на В-клеточных эпитопах, безопасна, хорошо переносится и способна преодолевать иммунологическую толерантность. Кроме того, клинический эффект эндогенных анти-HER-2-АТ сопоставим в эффектом МАТ, используемых в пассивной иммунотерапии [71].

ПЕПТИДЫ, ИМИТИРУЮЩИЕ ЭПИТОПЫ ИНГИБИРУЮЩИХ МКАТ

Поскольку биологический эффект МКАТ, связывающихся с HER-2, зависит от эпитопа [47], были развиты две стратегии, действие которых было основано на эпи-топспецифичности и конформационной мимикрии.

Первая стратегия — наработка антиидиотипических АТ [72] —заключается в наработке АТ на опухолевый антиген, дальнейшей наработке антиидотипических АТ и во введении их в организм в целях индукции эндогенных анти-антиидиотипических АТ, которые должны узнавать опухолевый антиген в организме. Данный подход был успешно реализован для разработки терапии против B-клеточных лимфом [73] и различных других онкологических заболеваний, хотя методика работы с антиидио-типическими АТ сложна, требует много времени и больших материальных затрат и имеет ограничения, среди которых большой размер молекул АТ, содержание в них чужеродного материала [72].

Принципиально отличным методом является фаговый дисплей. Фаговые пептидные библиотеки состоят из частиц нитчатого фага, в оболочечные белки которого встроены случайные пептидные последовательности (чаще всего в белки pIII и pVIII) длиной от 6 до 38 а. о. Подобные библиотеки обладают репертуаром более 109 пептидов [74], среди которых с применением процедуры биопеннинга с нужным АТ можно отобрать пептиды, которые будут имитировать эпитоп, специфичный для данного АТ. Особенно привлекательным этот метод представляется из-за того, что с помощью него отбираются пептиды, имитирующие конформационную структуру эпитопов, в том числе небелковой природы, т. е. углеводов и липидов [75; 76]. Для формирования более жесткой структуры, подходящей для взаимодействия с целевым АТ, были созданы фаговые пептидные библиотеки, в которых чужеродная встройка фланкирована цистеинами [77]. Пептиды, имитирующие эпитопы антигенов, называются мимотопами [78].

Группа А. Riemer и соавт. в качестве целевого АТ использовала трастузумаб, противоопухолевые свойства которого подробно изучены. В результате биопеннинга 10-мерной циклической фаговой пептидной библиотеки были отобраны 5 мимотопов [79]. Многочисленные тесты

на мимикрию подтвердили, что данные пептиды эффективно имитируют природный эпитоп, находящийся на HER-2 и связывающий трастузумаб. Поликлональные АТ, наработанные в результате иммунизации пептидами, опосредовали АЗКЦТ и КЗКЦТ, ускоряли интернализацию рецепторов с клеточной поверхности, дозозависимо и высокоспецифично ингибировали пролиферацию опухолевых клеток. Одним из преимуществ применения фагового дисплея для поиска мимотопов является исключение возможности отбора пептидов, имитирующих эпитопы, связывание с которыми на нативном HER-2 усиливает опухолевый рост [79].

Обратив внимание на то, что при повышенном титре IgE, который обнаруживается при паразитарных инфекциях и аллергических заболеваниях, наблюдается устойчивость к образованию опухолей [80], А. Riemer и соавт. сформировали мимотопную вакцину в форме перораль-ного средства. При этом способе введения были достигнуты результаты по наработке эндогенных анти-HER-2 IgE, которые реализовывали гуморальный иммунный ответ, вызывая также клеточный ответ в виде АЗКЦТ [81].

Группа исследователей из Китая провела скрининг 12-мерной фаговой пептидной библиотеки, также используя трастузумаб в качестве целевого АТ. Из 26 отобранных ими клонов 25 содержали одну и ту же аминокислотную последовательность, не гомологичную HER-2. В составе полученного пептида оказались аминокислотные остатки, сходные с теми, которые формируют эпитоп в нативном антигене: глутаминовая кислота, тирозин и пролин (в HER-2 им соответствуют аспарагиновая кислота, фенилаланин и пролин) [9; 82]. Таким образом был отобран еще один мимотоп, который взаимодействует с высоким сродством с паратопом трастузумаба и является перспективным для создания пептидной вакцины [82].

Поскольку собственно фаговые частицы отобранных клонов не могут использоваться для иммунизации как носители из-за больших размеров и содержания чужеродной ДНК, несущей гены устойчивости к антибиотику, а также белков, способных при повторном введении фагов привести к анафилактическому шоку, необходимо подобрать к синтезированному мимотопу подходящий носитель. Им могут оказаться упомянутые столбнячный токсин, белок вируса кори, а также гемоцианин, глутатион^-трансфераза [78].

Технология фагового дисплея представляет собой простой и надежный инструмент поиска пептидов, с высокой точностью имитирующих эпитоп HER-2, узнаваемый трастузумабом, и индуцирующих наработку эндогенных АТ, которые ингибируют рост опухолевых клеток. Использование данной методики исключает возможность возникновения эпитопспецифичной биологической индукции опухолевого роста, а в зависимости от типа введения мимотопной вакцины и применения дополнительных иммуномодуляторов можно индуцировать наработку иммуноглобулинов желаемых классов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В 70-е годы XX века исследование МКАТ открыло новую эру в противоопухолевой иммунотерапии, хотя скоро стало очевидным, что их использование имеет серьезные ограничения.

В 80-е годы после выяснения эффекторной роли ЦТЛ в разрушении опухолевых клеток внимание исследователей сфокусировалось на разработке подходов для индукции антигенспецифичных Т-клеток. В данном направлении исследователи столкнулись с проблемой наличия у солидных опухолей механизмов избегания Т-клеточного распознавания, а также с ограничениями, связанными с разнообразием гаплотипов HLA. Исследование пептидных вакцин, представляющих смеси дериватов опухолевого антигена, показало их способность индуцировать специфичный ответ ЦТЛ, преодолевая иммунологическую толерантность. Включение в эту смесь пептидов, связывающихся с различными гаплотипами HLA (дериватов этого же антигена или известных чужеродных эпитопов), позволяет повысить возможность применения вакцины у большего числа пациентов и усилить цитотоксический клеточный ответ активацией Т-хелперов, чего можно достичь также путем дополнительного использования нагруженных антигенами дендритных клеток, агонистов Toll-подобных рецепторов, CpG-олигонуклеотидов, иммуномодуляторов.

С развитием технологии гуманизации АТ и созданием МКАТ, обладающих выраженными противоопухолевыми свойствами, стало ясно, что гуморальный иммунный ответ также играет большую роль в супрессии опухолевого роста. Дороговизна использования МКАТ в терапии, а также ограничения, связанные с побочными эффектами и коротким периодом действия, побуждают исследователей разрабатывать подходы, позволяющие индуцировать специфичный B-клеточный ответ. С использованием компьютерного анализа кристаллических структур терапевтического АТ и антигена можно выяснить последовательности, отвечающие за их связывание; анализ структуры антигена позволяет предположить участки связывания АТ. При анализе опухолевых антигенов, являющихся рецепторами факторов роста, необходимо учитывать явление эпитопспецифичного биологического действия АТ, т. е. отобрать именно те пептиды, которые индуцируют наработку АТ, подавляющих опухолевый рост. Данная проблема ликвидируется при использовании технологии фагового дисплея, позволяющей отобрать пептиды, имитирующие терапевтически важные эпитопы для МАТ, используемых в клинике.

Ясно, что пептидная вакцина окажется максимально эффективной, если будет способна, избегая иммунотолерантность, индуцировать Т-клеточный (ЦТЛ, Т-хелперы) и В-клеточный ответы одновременно. В настоящее время в большинстве случаев иммунотерапия может использоваться лишь как компонент комбинированной терапии опухолевых заболеваний, позволяющий избавиться от метастазов, остатков опухоли после операции и предотвратить рецидив болезни за счет дифференцировки В-клеток в плазмоциты во время вакцинации. Однако перспективность развития описанных вакцин кажется очевидной.

ЛИТЕРАТУРА

1. Yarden Y., Sliwkowski M. X. Untangling the ErbB signaling network // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 2, N 2. — P. 127—137.

2. Press M. F., Cordon-Cardo C., Slamon D. J. Expression of the HER-2/neu proto-oncogene in normal human adult and fetal tissues // Oncogene. — 1990. — Vol. 5, N 7. — P. 953—962.

3. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer / Olayioye M. A., Neve R. M., Lane H. A., Hynes N. E. // EMBO J. — 2000. — Vol. 19, N 13. — P. 3159—3167.

4. Carpenter G. Receptors for epidermal growth factor and other polypeptide mitogens // Ann. Rev. Biochem. — 1987. — Vol. 56. — P. 881—914.

5. Hubbard S. R., Miller W. T. Receptor tyrosine kinases: mechanisms of activation and signaling // Curr. Opin. Cell. Biol. — 2007. — Vol. 19, N 2. — P. 117—123.

6. Targeted inactivation of the EGF and amphiregulin genes reveals distinct roles for EGF receptor ligands in mouse mammary gland development / Luetteke N. C., Qiu T. H., Fenton S. E., Troyer K. L., Riedel R. F., Chang A., Lee D. C. // Development. — 1999. — Vol. 126, N 12. — P. 2739—2750.

7. Tzahar E., Yarden Y. The ErbB-2/HER2 oncogenic receptor of adenocarcinomas: from orphanhood to multiple stromal ligands // Bio-chim. Biophys. Acta. — 1998. — Vol. 1377, N 1. — P. 25—37.

8. Intracellular trafficking of epidermal growth factor family ligands is directly influenced by the pH sensitivity of the receptor/ligand interaction / French A. R., Tadaki D. K., Niyogi S. K., Lauffenburger D. A. // J. Biol. Chem. — 1995. — Vol. 270, N 9. — P. 4334—4340.

9. Structure of the extracellular region of HER2 alone and in complex with the Herceptin Fab / Cho H. S., Mason K., Ramyar K. X., Stanley A. M., Gabelli S. B., Denney D. W. Jr., Leahy D. J. // Nature. — 2003. — Vol. 421, N 6924. — P. 756—760.

10. Schroeder J. A., Lee D. C. Dynamic expression and activation of ERBB receptors in the developing mouse mammary gland // Cell. Growth Differ. — 1998. — Vol. 9, N 6. — P. 451—464.

11. Changes in ErbB2 (her-2/neu), ErbB3, and ErbB4 during growth, differentiation, and apoptosis of normal rat mammary epithelial cells / Darcy K. M., Zangani D., Wohlhueter A. L., Huang R. Y., Vaughan M. M., Russell J. A., Ip M. M. // J. Histochem. Cytochem. — 2000. — Vol. 48, N 1. — P. 63—80.

12. Hennighausen L., Robinson G. W. Think globally, act locally: the making of a mouse mammary gland // Genes Dev. — 1998 — Vol. 12, N 4. — P. 449—455.

13. Jones F. E., Stern D. F. Expression of dominant-negative ErbB2 in the mammary gland of transgenic mice reveals a role in lobuloalveo-lar development and lactation // Oncogene. — 1999. — Vol. 18, N 23. — P. 3481—3490.

14. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene / Slamon D. J., Clark G. M., Wong S. G., Levin W. J., Ullrich A., McGuire W. L. // Science. — 1987. — Vol. 235, N 4785. — P. 177—182.

15. Aneusomy 17 in breast cancer: its role in HER-2/neu protein expression and implication for clinical assessment of HER-2/neu status / Wang S., Hossein Saboorian M., Frenkel E. P., Haley B. B., Siddiqui M. T., Gokaslan S., Hynan L., Ashfaq R. // Mod Pathol. — 2002. — Vol. 15, N 2. — P. 137—145.

16. Alroy I., Yarden Y. Biochemistry of HER2 oncogenesis in breast cancer // Breast Dis. — 2000. — Vol. 11. — P. 31—48.

17. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer / Slamon D. J., Godolphin W., Jones L. A., Holt J. A., Wong S. G., Keith D. E., Levin W. J., Stuart S. G., Udove J., Ullrich A. et al. // Science. — 1989. — Vol. 244, N 4905. — P. 707—712.

18. Slamon D. J. Proto-oncogenes and human cancers // N. Engl. J. Med. — 1987. — Vol. 317, N 15. — P. 955—957.

19. Choudhury A., Kiessling R. Her-2/neu as a paradigm of a tumor-specific target for therapy // Breast Dis. — 2004. — Vol. 20. — P. 25—31.

20. Pre-existent immunity to the HER-2/neu oncogenic protein in patients with HER-2/neu overexpressing breast and ovarian cancer / Disis M. L., Knutson K. L., Schiffman K., Rinn K., McNeel D. G. // Breast Cancer Res. Treat. — 2000. — Vol. 62, N 2. — P. 245—252.

21. Level of HER-2/neu protein expression in breast cancer may affect the development of endogenous HER-2/neu-specific immunity / Goodell V., Waisman J., Salazar L. G., de la Rosa C., Link J., Coveler A. L., Childs J. S., Fintak P. A., Higgins D. M., Disis M. L. // Mol. Cancer Ther. — 2008. — Vol. 7, N 3. — P. 449—454.

22. Козлов В. К., Молчанов О. Е., Жаринов Г. М. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных / Успехи клинической иммунологии и аллергологии. — М.: Изд-во регионального отделения РАЕН, 2002. — С. 263—279.

23. Allogeneic breast cancer cell vaccines / Dols A., Meijer S. L.,

Smith J. W. 2nd, Fox B. A., Urba W. J. // Clin. Breast Cancer. — 2003. — Vol. 3, Suppl. 4. — P. 173—180.

24. Goodell V., Disis M. L. Human tumor cell lysates as a protein source for the detection of cancer antigen-specific humoral immunity // J. Immunol. Methods. — 2005. — Vol. 299, N 1—2. — P. 129—138.

25. Activation of tumor antigen-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) by human dendritic cells infected with an attenuated influenza A virus expressing a CTL epitope derived from the HER-2/neu proto-oncogene / Efferson C. L., Schickli J., Ko B. K., Kawano K., Mouzi S., Palese P., García-Sastre A., Ioannides C. G. // J. Virol. — 2003. — Vol. 77, N 13. — P. 7411—7424.

26. Antibody-dependent natural killer cell-mediated cytotoxicity engendered by a kinase-inactive human HER2 adenovirus-based vaccination mediates resistance to breast tumors / Triulzi C., Vertuani S., Curcio C., Antognoli A., Seibt J., Akusjarvi G., Wei W. Z., Cavallo F., Kiessling R. // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70, N 19. — P. 7431—7441.

27. The «A, B and C» of Her-2 DNA vaccine development / Wei W. Z., Jacob J., Radkevich-Brown O., Whittington P., Kong Y. C. // Cancer Immunol. Immunother. — 2008. — Vol. 57, N 11. — P. 1711—1717.

28. Brossart P. Dendritic cells in vaccination therapies of malignant diseases // Transfus. Apher. Sci. — 2002. — Vol. 27, N 2. — P. 183—186.

29. Differential immune responses mediated by adenovirus- and lentivirus-transduced DCs in a HER-2/neu overexpressing tumor model / Felizardo T. C., Wang J. C., McGray R. A., Evelegh C., Spaner D. E., Fowler D. H., Bramson J. L., Medin J. A. // Gene Ther. — 2011. — Vol. 18, N 10. — P. 986—995.

30. Immunization of cancer patients with a HER-2/neu, HLA-A2 peptide, p369—377, results in short-lived peptide-specific immunity / Knutson K. L., Schiffman K., Cheever M. A., Disis M. L. // Clin. Cancer Res. — 2002. — Vol. 8, N 5. — P. 1014—1018.

31. Linear and branched glyco-lipopeptide vaccines follow distinct cross-presentation pathways and generate different magnitudes of antitumor immunity / Renaudet O., Dasgupta G., Bettahi I., Shi A., Nes-burn A. B., Dumy P., BenMohamed L. // PloS One. — 2010. — Vol. 5, N 6. — e11 216.

32. Sung M. H., Simon R. Candidate epitope identification using peptide property models: application to cancer immunotherapy // Methods. — 2004. — Vol. 34, N 4. — P. 460—467.

33. Generation of immunity to the HER-2/neu oncogenic protein in patients with breast and ovarian cancer using a peptide-based vaccine / Disis M. L., Grabstein K. H., Sleath P. R., Cheever M. A. // Clin. Cancer Res. — 1999. — Vol. 5, N 6. — P. 1289—1297.

34. Zaks T. Z., Rosenberg S. A. Immunization with a peptide epitope (p369—377) from HER-2/neu leads to peptide-specific cytotoxic T lymphocytes that fail to recognize HER-2/neu+ tumors // Cancer Res. — 1998. — Vol. 58, N 21. — P. 4902—4908.

35. Enhanced maturation and functional capacity of dendritic cells induced by mannosylated L2 domain of ErbB2 receptor / Zhong G., Wang J., Xu M., Xie Z., Yu M., Wang J., Zhou T., Gong W., Sun Y., Hu M., Zhang X., Shen B., Guo N. // Scand. J. Immunol. — 2005. — Vol. 62, N 2. — P. 108—116.

36. Activation of tumor antigen-specific cytotoxic T lymphocytes (CTLs) by human dendritic cells infected with an attenuated influenza A virus expressing a CTL epitope derived from the HER-2/neu proto-oncogene / Efferson C. L., Schickli J., Ko B. K., Kawano K., Mouzi S., Palese P., García-Sastre A., Ioannides C. G. // J. Virol. — 2003. — Vol. 77, N 13. — P. 7411—7424.

37. Knutson K. L., Schiffman K., Disis M. L. Immunization with a HER-2/neu helper peptide vaccine generates HER-2/neu CD8 T-cell immunity in cancer patients // J. Clin. Invest. — 2001. — Vol. 107, N 4. — P. 477—484.

38. Generation of T-cell immunity to the HER-2/neu protein after active immunization with HER-2/neu peptide-based vaccines / Disis M. L., Gooley T. A., Rinn K., Davis D., Piepkorn M., Cheever M. A., Knutson K. L., Schiffman K. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, N 11. — P. 2624—2632.

39. Immunization of cancer patients with HER-2/neu-derived peptides demonstrating high-affinity binding to multiple class II alleles / Salazar L. G., Fikes J., Southwood S., Ishioka G., Knutson K. L., Gooley T. A., Schiffman K., Disis M. L. // Clin. Cancer Res. — 2003. — Vol. 9, N 15. — P. 5559—5565.

40. Peptide vaccine given with a Toll-like receptor agonist is effective for the treatment and prevention of spontaneous breast tumors / Nava-

Parada P., Forni G., Knutson K. L., Pease L. R., Celis E. // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, N 3. — P. 1326—1334.

41. Davila E., Celis E. Repeated administration of cytosine-phospho-rothiolated guanine-containing oligonucleotides together with peptide/ protein immunization results in enhanced CTL responses with anti-tumor activity // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165, N 1. — P. 539—547.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

42. HER-2/neu (657—665) represents an immunogenic epitope of HER-2/neu oncoprotein with potent antitumor properties / Grit-zapis A. D., Fridman A., Perez S. A., La Monica N., Papamichail M., Aurisicchio L., Baxevanis C. N. // Vaccine. — 2009. — Vol. 28, N 1. — P. 162—170.

43. Stimulation of human T cells by an influenza A vector expressing a CTL epitope from the HER-2/neu protooncogene results in higher numbers of antigen-specific TCRhi cells than stimulation with peptide. Divergent roles of IL-2 and IL-15 / Efferson C. L., Kawano K., Tsuda N., Palese P., García-Sastre A., Ioannides C. G. // Anticancer Res. — 2005. — Vol. 25, N 2A. — P. 715—724.

44. A degenerate HLA-DR epitope pool of HER-2/neu reveals a novel in vivo immunodominant epitope, HER-2/neu88-102 / Karyampu-di L., Formicola C., Erskine C. L., Maurer M. J., Ingle J. N., Krco C. J., Wettstein P. J., Kalli K. R., Fikes J. D., Beebe M., Hartmann L. C., Disis M. L., Ferrone S., Ishioka G., Knutson K. L. // Clin. Cancer Res. — 2010. — Vol. 16, N 3. — P. 825—834.

45. Generation of tumor-reactive CTL against the tumor-associated antigen HER2 using retrovirally transduced dendritic cells derived from CD34+ hemopoietic progenitor cells / Meyer zum Büschenfelde C., Nicklisch N., Rose-John S., Peschel C., Bernhard H. // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165, N 7. — P. 4133—4140.

46. Vaccination against the HER-2/neu oncogenic protein / Bernhard H., Salazar L., Schiffman K., Smorlesi A., Schmidt B., Knutson K. L., Disis M. L. // Endocr. Relat. Cancer. — 2002. — Vol. 9, N 1. — P. 33—44.

47. Identification of epitope regions recognized by tumor inhibitory and stimulatory anti-ErbB-2 monoclonal antibodies: implications for vaccine design / Yip Y. L., Smith G., Koch J., Dübel S., Ward R. L. // J. Immunol. — 2001. — Vol. 166, N 8. — P. 5271—5278.

48. Nahta R., Hortobagyi G. N., Esteva F. J. Novel pharmacological approaches in the treatment of breast cancer // Expert. Opin. Investig. Drugs. — 2003. — Vol. 12, N 6. — P. 909—921.

49. Harari D., Yarden Y. Molecular mechanisms underlying ErbB2/ HER2 action in breast cancer / Oncogene. — 2000. — Vol. 19, N 53. — P. 6102—6114.

50. Nonclinical studies addressing the mechanism of action of trastu-zumab (Herceptin) / Sliwkowski M. X., Lofgren J. A., Lewis G. D., Hotal-ing T. E., Fendly B. M., Fox J. A. // Semin. Oncol. — 1999. — Vol. 26, N 4, Suppl. 12. — P. 60—70.

51. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells / Molina M. A., Codony-Servat J., Albanell J., Rojo F., Arribas J., Baselga J. // Cancer Res. — 2001. — Vol. 61, N 12. — P. 4744—4749.

52. Dimerization of the p185neu transmembrane domain is necessary but not sufficient for transformation / Burke C. L., Lemmon M. A., Coren B. A., Engelman D. M., Stern D. F. // Oncogene. — 1997. — Vol. 14, N 6. — P. 687—696.

53. Novel engineered trastuzumab conformational epitopes demonstrate in vitro and in vivo antitumor properties against HER-2/neu / Garrett J. T., Rawale S., Allen S. D., Phillips G., Forni G., Morris J. C., Kaumaya P. T. // J. Immunol. — 2007. — Vol. 178, N 11. — P. 7120—7131.

54. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease / Cobleigh M. A., Vogel C. L., Tripathy D., Robert N. J., Scholl S., Fehrenbacher L., Wolter J. M., Paton V., Shak S., Lieberman G., Slamon D. J. // J. Clin. Oncol. — 1999. — Vol. 19, N 9. — P. 2639—2648.

55. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer / Vogel C. L., Cobleigh M. A., Tripathy D., Gutheil J. C., Harris L. N., Fehrenbacher L., Slamon D. J., Murphy M., Novotny W. F., Burchmore M., Shak S., Stewart S. J., Press M. // J. Clin. Oncol. — 2002. — Vol. 20, N 3. — P. 719— 726.

56. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2 / Slamon D. J., Ley-land-Jones B., Shak S., Fuchs H., Paton V., Bajamonde A., Fleming T.,

Eiermann W., Wolter J., Pegram M., Baselga J., Norton L. // N. Engl. J. Med. — 2001. — Vol. 344, N 11. — P. 783—792.

57. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer / Romond E. H., Perez E. A., Bryant J., Suman V. J., Geyer C. E. Jr., Davidson N. E., Tan-Chiu E., Martino S., Paik S., Kaufman P. A., Swain S. M., Pisansky T. M., Fehrenbacher L., Kutteh L. A., Vogel V. G., Visscher D. W., Yothers G., Jenkins R. B., Brown A. M., Dakhil S. R., Mamounas E. P., Lingle W. L., Klein P. M., Ingle J. N., Wol-mark N. // N. Engl. J. Med. — 2005. — Vol. 353, N 16. — P. 1673—1684.

58. Keefe D. L. Trastuzumab-associated cardiotoxicity // Cancer. — 2002. — Vol. 95, N 7. — P. 1592—1600.

59. McKeage K., Perry C. M. Trastuzumab: a review of its use in the treatment of metastatic breast cancer overexpressing HER2 // Drugs. — 2002. — Vol. 62, N 1. — P. 209—243.

60. A chimeric multi-human epidermal growth factor receptor-2 B cell epitope peptide vaccine mediates superior antitumor responses / Da-kappagari N. K., Pyles J., Parihar R., Carson W. E., Young D. C., Kaumaya P. T. // J. Immunol. — 2003. — Vol. 170, N 8. — P. 4242—4253.

61. Endogenous anti-HER2 antibodies block HER2 phosphorylation and signaling through extracellular signal-regulated kinase / Montgomery R. B., Makary E., Schiffman K., Goodell V., Disis M. L. // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65, N 2. — P. 650—656.

62. Гриневич Ю. А., Храновская Н. Н. Современные концепции иммунотерапии в онкологии (обзор литературы и собственных исследований) // Журн. АМН Украши. — 2007. — Т. 13, № 4. — С. 645— 655.

63. Conformational HER-2/neu B-cell epitope peptide vaccine designed to incorporate two native disulfide bonds enhances tumor cell binding and antitumor activities / Dakappagari N. K., Lute K. D., Raw-ale S. V., Steele J. T., Allen S. D., Phillips G., Reilly R. T., Kaumaya P. T. // J. Biol. Chem. — 2005. — Vol. 280, N 1. — P. 54—63.

64. Peptide vaccines of the HER-2/neu dimerization loop are effective in inhibiting mammary tumor growth in vivo / Allen S. D., Garrett J. T., Rawale S. V., Jones A. L., Phillips G., Forni G., Morris J. C., Oshima R. G., Kaumaya P. T. // J. Immunol. — 2007. — Vol. 179, N 1. — P. 472—482.

65. Partidos C. D., Steward M. W. Prediction and identification of a T cell epitope in the fusion protein of measles virus immunodominant in mice and humans // J. Gen. Virol. — 1990. — Vol. 71, N 9. — P. 2099—2105.

66. Phase I active immunotherapy with combination of two chimeric, human epidermal growth factor receptor 2, B-cell epitopes fused to a promiscuous T-cell epitope in patients with metastatic and/or recurrent solid tumors / Kaumaya P. T., Foy K. C., Garrett J., Rawale S. V., Vicari D., Thurmond J. M., Lamb T., Mani A., Kane Y., Balint C. R., Chalupa D., Otter-son G. A., Shapiro C. L., Fowler J. M., Grever M. R., Bekaii-Saab T. S., Carson W. E. 3rd. // J. Clin. Oncol. — 2009. — Vol. 27, N 31. — P. 5270—5277.

67. Andre F. E. Development and clinical application of new polyvalent combined paediatric vaccines // Vaccine. — 1999. — Vol. 17, N 13—

14. — P. 1620—1627.

68. Inhibition of tumor cell growth by antibodies induced after vaccination with peptides derived from the extracellular domain of Her-2/neu / Jasinska J., Wagner S., Radauer C., Sedivy R., Brodowicz T., Wiltschke C., Breiteneder H., Pehamberger H., Scheiner O., Wiedermann U., Zielinski C. C. // Int. J. Cancer. — 2003. — Vol. 107, N 6. — P. 976—983.

69. Both the epitope specificity and isotype are important in the antitumor effect of monoclonal antibodies against Her-2/neu antigen /

Kim K. M., Shin E. Y., Moon J. H., Heo T. H., Lee J. Y., Chung Y., Lee Y. J., Cho H. M., Shin S. U., Kang C. Y. // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 102, N 4. — P. 428—434.

70. Delayed tumor onset and reduced tumor growth progression after immunization with a Her-2/neu multi-peptide vaccine and IL-12 in c-neu transgenic mice / Wagner S., Jasinska J., Breiteneder H., Kun-di M., Pehamberger H., Scheiner O., Zielinski C. C., Wiedermann U. // Breast Cancer Res. Treat. — 2007. — Vol. 106, N 1. — P. 29—38.

71. A virosomal formulated Her-2/neu multi-peptide vaccine induces Her-2/neu-specific immune responses in patients with metastatic breast cancer: a phase I study / Wiedermann U., Wiltschke C., Jasinska J., Kundi M., Zurbriggen R., Garner-Spitzer E., Bartsch R., Steger G., Pehamberger H., Scheiner O., Zielinski C. C. // Breast Cancer Res. Treat. — 2010. — Vol. 119, N 3. — P. 673—683.

72. Anti-idiotype antibodies in cancer treatment / de Cerio A. L., Zabalegui N., Rodríguez-Calvillo M., Inoges S., Bendandi M. // Oncogene. — 2007. — Vol. 26, N 25. — P. 3594—3602.

73. Induction of immune responses in patients with B-cell lymphoma against the surface-immunoglobulin idiotype expressed by their tumors / Kwak L. W., Campbell M. J., Czerwinski D. K., Hart S., Miller R. A., Levy R. // N. Engl. J. Med. — 1992. — Vol. 327, N 17. — P. 1209—1215.

74. Smith G. P. Surface presentation of protein epitopes using bacteriophage expression systems // Curr. Opin. Biotechnol. — 1991. — Vol. 2, N 5. — P. 668—673.

75. Systematic amino acid substitutions improved efficiency of GD2-peptide mimotope vaccination against neuroblastoma / Bleeke M., Fest S., Huebener N., Landgraf C., Schraven B., Gaedicke G., Volkmer R., Lode H. N. // Eur. J. Cancer. — 2009. — Vol. 45, N 16. — P. 2915—2921.

76. Kozbor D. Cancer vaccine with mimotopes of tumor-associated carbohydrate antigens // Immunol. Res. — 2010. — Vol. 46, N 1—3. — P. 23—31.

77. Mimicking of discontinuous epitopes by phage-displayed peptides, I. Epitope mapping of human H ferritin using a phage library of constrained peptides / Luzzago A., Felici F., Tramontano A., Pessi A., Cortese R. // Gene. — 1993. — Vol. 128, N 1. — P. 51—57.

78. Knittelfelder R., Riemer A. B., Jensen-Jarolim E. Mimotope vaccination — from allergy to cancer // Expert. Opin. Biol. Ther. — 2009. — Vol. 9, N 4. — P. 493—506.

79. Generation of Peptide mimics of the epitope recognized by tras-tuzumab on the oncogenic protein Her-2/neu / Riemer A. B., Klinger M., Wagner S., Bernhaus A., Mazzucchelli L., Pehamberger H., Scheiner O., Zielinski C. C., Jensen-Jarolim E. // J. Immunol. — 2004. — Vol. 173, N 1. — P. 394—401.

80. Immunogenicity of filamentous phage displaying peptide mimo-topes after oral administration / Delmastro P., Meola A., Monaci P., Cortese R., Galfre G. // Vaccine. — 1997. — Vol. 15, N 11. — P. 1276—1285.

81. Active induction of tumor-specific IgE antibodies by oral mi-motope vaccination / Riemer A. B., Untersmayr E., Knittelfelder R., Duschl A., Pehamberger H., Zielinski C. C., Scheiner O., Jensen-Jarolim E. // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67, N 7. — P. 3406—3411.

82. A novel peptide isolated from a phage display peptide library with trastuzumab can mimic antigen epitope of HER-2 / Jiang B., Liu W., Qu H., Meng L., Song S., Ouyang T., Shou C. // J. Biol Chem. — 2005. — Vol. 280, N 6. — P. 4656—4662.

Поступила 01.12.2011

Maria Borisovna Dyukalova1

DEVELOPMENT OF PEPTIDE VACCINES FOR ACTIVE IMMUNOTHERAPY OF HER-2 OVERPRODUCTION-ASSOCIATED BREAST CANCER

' MD, Postgraduate Student, Chemistry and Biology Department, Novosibirsk State University (2, Pirogova ul., Novosibirsk, RF, 630090)

Address for correspondence: Dyukalova Maria Borisovna, kv. 10, d. 32, Zhemchuzhnaya ul., Novosibirsk, RF, 630090; e-mail: dukerman@mail.ru

The HER-2 proven involvement in breast cancer oncogenesis and overproduction only in malignant tissue make this protein a good therapy target. Contemporary approaches to anticancer immunotherapy may be divided into two large groups, i. e. active (inducing immune response) and passive (administration of immunologically active substances, such as antibody, lymphocytes, macrophages) immunotherapies. This overview discusses peptide vaccines as active immunotherapy agents inducing effective endogeneous tumor-specific cell-mediated and humoral immune response.

Key words: active immunotherapy, peptide vaccines, antitumor immunity.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.