CC BY
22
УДК 547-304.9
Бахарева А.А., Зубенко А.Д., Федорова О.А.
РАЗРАБОТКА НОВЫХ ХЕЛАТОРОВ ДЛЯ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ
Бахарева Анна Алексеевна, обучающаяся кафедры технологии тонкого органического синтеза и химии красителей факультета нефтегазохимии и полимерных материалов, e-mail: a nnbakharcva @ yandex. ru; Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия 125047, Миусская площадь, д. 9
Зубенко Анастасия Дмитриевна, к.х.н., научный сотрудник Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова, Россия, Москва, ул. Вавилова, д. 28
Федорова Ольга Анатольевна, д.х.н., профессор Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева, заведующий лабораторией фотоактивных супрамолекулярных систем Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова
В данной статье рассматривается синтез новых макроциклических и ациклических комплексонов для радиофармпрепаратов, содержащих в своем составе жесткие пиридиновые фрагменты. Также приведены результаты исследования комплексообразования полученных хелаторов с медью и висмутом. Ключевые слова: радиофармпрепарат, хелатор, азакраун-соединение, макроцикл, ациклический лиганд.
DEVELOPMENT OF NEW CHELATORS FOR RADIOPHARMACEUTICALS
Bakhareva AA.1-2, Zubenko A.D.1, Fedorova O.A.1-2
:A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds of Russian Academy of Sciences, Moscow, Russia 2D.I. Mendeleev University of Chemical Technology of Russia, Moscow, Russia
This article discusses the synthesis of new macrocyclic and acyclic chelators for radiopharmaceuticals containing rigid pyridine fragments. The results of the study of the obtained copper and bismuth chelators are also given.
Keywords: radiopharmaceutical, chelator, azacrown compound, macrocycle, acyclic ligand.
Радиофармацевтические препараты,
применяемые для лечения и диагностики онкологических заболеваний, представляют собой средства, которые в готовой для использования форме содержат один или несколько радионуклидов. Также важным компонентом является хелатор, необходимый для связывания катиона в устойчивый комплекс. Большое внимание последнее время привлекают изотопы висмута-213 и меди-62, 64, 67, благодаря высокой терапевтической эффективности и возможности тераностики. В качестве хелаторов широкое распространение получили
макроциклические комплексоны, такие как ДОТА (1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота), и ациклические -производные ДТПА
(диэтилентриаминпентауксусная кислота). Однако каждый из типов имеет определенные недостатки. Так, ДОТА характеризуется медленной кинетикой комплексообразования, а комплексы ДТПА кинетически лабильны. Все это ограничивает их практическое применение. Целью данной работы является разработка оптимальных
макроциклических и ациклических хелаторов, подходящих для использования в качестве компонентов радиофармпрепаратов с висмутом и медью. Предложенная нами идея заключается во введении в структуру комплексона жестких фрагментов, что способствует увеличению скорости образования комплекса и повышает его устойчивость.
В данной работе рассмотрен синтез хелаторов на основе макроциклических соединений (Схема 1).
Так, изначально необходимо было получить макроциклы 4 и 5. Для этого из 2,6-пиридиндикарбоновой кислоты получали
соответствующий диэфир 1 последовательным кипячением в тионилхлориде и метаноле [1]. С целью получения макроциклов различного размера к нему прибавляли триэтилентетраамин и тетраэтиленпентаамин. Синтез проводили в метаноле при комнатной температуре. Данные реакции относятся к реакциям макроциклизации.
Для того чтобы макроцикл мог прочно связывать катион радиоактивного металла, необходимо наличие в его составе хелатирующих групп. Нами были выбраны пиколинатные группы, как наиболее эффективные. Для их введения был использован метил-6-(хлорметил)пиколинат 3, полученный из диметилового эфира 1 [2], которым алкилировали макроциклы 4 и 5. Реакции проводили при кипячении в ацетонитриле в присутствии в качестве основания карбоната калия. Далее из производных 6 и 7 получали 2 типа комплексонов -макроциклические и ациклические, используя разные условия гидролиза. При щелочном гидролизе макроциклов в присутствии расчетного количества NaOH были получены их пиколинатные производные 8 и 9. Реакция проводилась в метаноле при комнатной температуре, поскольку в таких условиях не затрагиваются амидные группы. Кислотный гидролиз проводили при кипячении в 0,1М соляной кислоте, что приводило к разрушению макроциклов и образованию ациклических производных 10 и 11.
8, п-1, выход 78% Ч. п-2, выход 87%
Схема 1. Синтез комплексонов
Для изучения комплексообразования
полученных лигандов 8-11 с катионами висмута и меди использовали методы масс-спектрометрии, ЯМР-, ИК-спектроскопии и рентгеноструктурного анализа.
Образование целевых комплексов 8-11 с Bi3+ было доказано с помощью масс-спектрометрии. Во всех случаях в спектрах наблюдались сигналы, соответствующие комплексам состава 1:1 (Рис.1).
[8-2Na*lBi'-f
7H.Í-,
(-7Я2
Ir™'
..............................................п||...............................................
730 758 ТЭ6 7АЛ 753 Тво 7ВВ 77G TM Т&
(9-3Na++H"+Bi5"]+
г 333.1
. I. .
966 896 904 912 920 926 936 944 952 960 968 m U
[10 2H++Bi3+]+
623.1 -|
.................................................................................................................
5ÍD 570 530 S90 «00 61 ü Sffi 630 64 6S0 660 670
[ll-2H'4Bi-i+]+
яп .г-|
[-ВГС.1
......................................и................
752 760 768 776 734 ГЭ2 800 808 816 824 «32 640
Рисунок 1. Масс-спектры комплекса лигандов 8-11 с Bi3+ в воде
Методом ЯМР-спектроскопии было
подтверждено формирование комплексов ациклических и макроциклических лигандов с Bi . В спектрах комплексов происходят значительные изменения по сравнению с исходными лигандами. В ЯМР-спектре комплекса Б13+ с макроциклом 8 (Рис. 2) наблюдаются сдвиги в сильное поле сигналов ароматических протонов. Это может быть связано с их экранированием диамидопиридиновым фрагментом макроцикла. В связи с этим можно предположить, что катион висмута расположен над полостью макроцикла. В алифатической области происходит расщепление сигналов протонов метиленовых групп, что может говорить о формировании жесткой структуры при связывании катиона. В ЯМР-спектре комплекса Б13+ с макроциклом 9 (Рис. 2) отсутствуют сдвиги в сильные поля ароматических протонов. Вероятно, благодаря большему размеру макроцикла катион висмута находится в полости, что объясняет отсутствие экранирования пиколинатных групп. Алифатические протоны расщепляются и смещаются в слабое поле по сравнению с исходным лигандом, что свидетельствует об участии в координации всех гетероатомов макроцикла.
В случае комплексона 10 сигналы ароматических протонов смещаются в слабое поле, а алифатические уширяются. Для лиганда 11 картина немного иная - геминальные протоны алифатической цепочки становятся магнитно неэквивалентными и проявляются в виде отдельных сигналов. Протоны пиколинатных групп аналогично смещаются в слабое поле (Рис. 3).
Рисунок 2. 'Н ЯМР-спектры свободных макроциклических лигандов 8, 9 и их комплексов с Bi
Xjl
3+
ß.5 5 0 5 5 S Г.
' Л 3 5 3 0 3 5 ?"
I0+Brv HDO
- 1 J JmwpiHi'. .'ffTffi.. i/j^T?! 1,. ЦШЦЧЙ!
ьи 7.0 11 Al 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 Chemical Shift (ppm) UDO __J Ii_JU 3.5 3.0 2.5 2.0 LA
8.0 7.5 7.0 11+Bi3+ ............... 6.6 6.0 5.6 5.0 Chemical Shift ( HDO^ 4.5 4.0 LaJL™ 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5
Рисунок 3. 'Н ЯМР-спектры свободных ациклических лигандов 10, 11 и их комплексов с Б13+
Образование комплексов лигандов 8-11 с Си2+ было выявлено с помощью масс-спектрометрии и подтверждено с помощью ИК-спектроскопии. Кроме того, комплекс макроцикла 9 с Си2+ был выделен в форме монокристалла, который был исследован методом рентгеноструктурного анализа (Рис. 4).
Рисунок 4. РСА комплекса [Cu2•9]ClO4•2H2O
Полученные результаты показали, что данный лиганд образует комплекс состава [Си2^9]С104^2Н20.
Один из катионов меди связывается лигандом за счет двух соседних пиколинатных групп и двух аминогрупп макроцикла, формируя шесть связей, две из которых ионные. Геометрию данного комплекса можно охарактеризовать как искаженную октаэдрическую (длины связей 1.932А-2.362 А). При этом с атомами азота пиридина связи самые короткие, а с аминогруппами самые длинные. Второй катион меди координируется оставшейся пиколинатной группой и соединенной с ней аминогруппой. Координационную сферу завершают две молекулы воды. В результате комплекс принимает квадратно-пирамидальную геометрию (длины связей 1.903-2.200А). Формирование данного комплекса было также обнаружено в масс-спектре (Рис. 5).
[МК.ЧяГ+С^Т [9-Зма+2Си!Т
7ЕГЛ 1
TJ? Тбй 7М 7ГВ 7S4 TW1 Mil MR RIR № М7 ;ЧГ| ГНП S5R ВЫ ДО ЙМ
Рисунок 5. Масс-спектр комплекса Cu2+^9 и (Cu2+)2^9 в воде
В результате работы был выполнен синтез макроциклических и ациклических комплексонов различного размера, содержащих две или три пиколинатные хелатирующие группы. С помощью ряда физико-химических методов установлено, что все полученные лиганды способны образовывать комплексы с катионами висмута и меди в воде. Дальнейшее изучение их устойчивости позволит выявить наиболее эффективный хелатор. Разработка новых радиофармпрепаратов в настоящее время является крайне актуальной задачей, поэтому полученные комплексоны представляют большой интерес для определения перспективности их применения в качестве компонентов радиофармпрепаратов.
Синтез и исследования выполнены при финансовой поддержке гранта РНФ № 16-13-10226, подтверждение структуры полученных соединений проведено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации с использованием научного оборудования Центра исследования строения молекул ИНЭОС РАН.
Список литературы
1. Мутасова А.Д., Ощепков М.С., Федорова О.А. Пиридинсодержащие краун-соединения и способы их получения // Успехи в химии и химической технологии. - 2013. - №4. - Стр. 125-129.
2. Gracia S., Arrachart G., Marie C., Chapron S., Miguirditchian M., Pellet-Rostaing S. Separation of Am(III) by solvent extraction using water-soluble H4tpaen derivatives // Tetrahedron. - 2015. - Vol. 71. -P. 5321-5336.
