CC BY
30
phenylbenzimidazole. // J. Heterocycl. Chem., 1966. №3. P. 51-54.
4. Volkamer K., Zimmermann H.W. Über arylsubstituierte 1-Hydroxy-imidazole and 1-Hydroxy-imidazol-N3-oxide. // Chem. Ber, 1969. №102. P. 4177-4187.
5. Chua S.O., Cook M.J., Katrizky A.R. The Tautomerism of Heteroaromatic Compounds with Five-membered Rings. Part XII. The Imidazole 3-Oxide versus 3-Hydroxy[3H]imidazole Equilibrium. // J. Chem. Soc. B, 1971. P. 2350-2355.
6. Aquirre G., Boiani M., Cerecetto H., Gerpe A., González M., Sainz Y.F., Denicola A., Ochoade Ocáriz C., Nogal J.J., Montero D., Escario J.A. Novel Antiprotozoal Products: Imidazole and Benzimidazole N-Oxide Derivatives and Related Compounds. // Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem, 2004. №337. P. 259-270.
7. Boiani M., Cerecetto H., González M., Piro O.E., Castellano E.E. Tautomerism and Reactivity in Heterocyclic N-Oxides. A Spectroscopic and Theoretical Study of Benzimidazole N-Oxide Derivatives (N-Hydroxybenzimidazoles). // J.Phys.Chem. A, 2004. №108. P. 11241-11248.
8. Nikitina P.A., Kuz'mina L.G., Perevalov V.P., Tkach I.I. Synthesis and Study of Prototropic Tautomerism of 2-(3-Chromenyl)-1-hydroxyimidazoles. // Tetrahedron, 2013. №69. P. 3249-3256.
9. Wolff L. Ueber Diazoanhydride. // Justus LiebigsAnnalen der Chemie, 1902. №325 (2). S. 129-195.
УДК 547.829+544.526.1+616-006 С.В. Ткаченко, Л.В.Коваленко
Российский Химико-Технологический Университет им Д.И. Менделеева, Москва, Россия
РАЗРАБОТКАНОВОГО ПОДХОДА ТЕРАПИИ НОВООБРАЗОВАНИЙ ПОСРЕДСТВОМ ФОТОУПРАВЛЯЕМОЙ ИНТЕРКАЛЯЦИИ ДНК В ПОРАЖЕННОЙ ТКАНИ
В данном проекте предлагается разработка, исследование и создание нового подхода в терапии новообразований посредством управляемой интеркаляции непосредственно в пораженной ткани.
This project proposes the development, research and the creation of a new approach in the treatment of tumors by controlled intercalation directly to the affected tissue.
В Российской Федерации ежегодно выявляется около 210 тысяч новых случаев злокачественных новообразований [1], при этом примерно 25% этих случаев связаны с поражением слизистых оболочек и кожи. Основными проблемами терапии новообразований являются неэффективность выявления на ранних стадиях и, как следствие, неэффективность последующей терапии. С этим связаны и высокие показатели смертности - 150 тысяч случаев в России [1, 2]. Существующие в настоящее время основные методы лечения новообразований - это радиотерапия и химиотерапия. Оба способа являются достаточно жесткими, приводят в значительной степени к повреждению здоровых органов и тканей. В предлагаемом проекте осуществляется новый подход к терапии новообразований. Суть подхода состоит в том, что молекула проактивного вещества-гостя (лиганда), не обладающего изначально противоопухолевой активностью, заключается в супрамолекулярный комплекс с молекулой хозяина (модифицированного циклодекстрина). Такая молекулярная
инкапсуляция одновременно улучшает липофильные и аффинные свойства действующего вещества, позволяя ему равномерно распределяться в пораженном органе или ткани, и при этом не проявлять какой-либо биологической активности. Под действием фотооблучения происходит переход молекул лиганда в активную форму, в результате чего супрамолекулярные комплексы распадаются и действующее вещество связывается с ДНК посредством интеркаляции. Таким образом блокируется рост раковых клеток и происходит их отмирание. Преимущество данного подхода заключается в том, что само фотоактивное вещество начинает действовать только при фотооблучении, т.е. является селективным и управляемым. Потенциальные практические применения разрабатываемых систем затрагивают наиболее актуальные сейчас области поиска новых подходов к лечению злокачественных новообразований.
Цель настоящего проекта - (1) разработать новый подход в терапии злокачественных новоообразований посредством управляемой интеркаляции непосредственно в пораженной ткани; и (2) продемонстрировать применимость данного подхода для клинической терапии.
Актуальность. Противоопухолевая терапия - крайне актуальная область науки и практики, связанная с разработкой новых подходов и методов, обладающих большей селективностью, активностью при минимальных побочных эффектах и вреде для организма в целом. Существующие методы радио- и химиотерапии являются неизбирательными, действующими на организм пациента в целом, что является их главным недостатком. Основными достоинствами предлагаемого нами подхода являются его селективность, относительно низкая стоимость используемых компонентов и технологий. Научные исследования, проводимые в данной области, нацелены на создание нового поколения препаратов для терапии опухолей с помощью более нового и совершенного подхода фотоуправляемого проявления активности.
Наукоемкость. Доля научно-исследовательской деятельности в общем объеме работы высока, так как разработка химико-биологических основ нового метода фотоупраляемой интеркаляции требует проведения ряда важных исследований. Для реализации проекта потребуются проведение химического синтеза ряда потенциальных проактивных лигандов, исследование их комплексообразующих свойств с рядом молекул-хозяев, исследование фотохимических свойств супрамолекулярных структур, исследование интеркаляции активных копонентов с ДНК.
Новизна. В рамках настоящего проекта планируется проведение исследований, направленных на создание и изучение новых типов фоточувствительных супрамолекулярных комплексов на основе фотоактивной молекулы-гостя и молекулы хозяина, способных к распаду под действием света с последующим проявлением противоопухолевой активности молекулы-гостя за счет интеркаляции. Особенностью данной системы является возможность создания на ее основе высокоспецифичного и обладающего минимальными побочными эффектами лекарственного препарата для терапии злокачественных новообразований.
Данная система опирается на концепцию молекулярной инкапсуляции, фотоактивации и специфичности действия. На первом этапе подбирается молекула гостя с оптимальной структурой: она должна проявлять фотоактивные свойства и одновременно образовывать комплексы включения с молекулами-хозяевами. Такими особенностями обладают некоторые стириловые красители. Они образуют комплексы с такими важными хозяевами, как циклодестирны и при этом под действием УФ-облучения подвергаются окислительной фотоциклизации, приводящей к образованию заряженного гетероциклического производного, которое уже не образует комплексов
включения с циклодекстринами. Таким образом, фотооблучение приводит к распаду исходного комплекса. Однако, высвобождающаяся заряженная молекула за счет особенностей строения способна связываться с ДНК посредством интеркаляции. Таким образом, протекающие превращения приводят к образованию биологически активного агента непосредственно в месте облучения, за счет чего достигается селективность и направленность действия. Поэтому данный подход имеет неоспоримые преимущесва перед радио- и химиотерапией, не обладающими такой высокой избирательностью.
Следует отметить, что разработка данного типа биологически активных систем базируется на использовании единой концепции дизайна - сочетание проактивной молекулы гостя и молекулы-переносчика хозяина в единую супрамолекулярную систему. Еще одним обстоятельством, позволяющим запланировать этот тип важных для противоопухолевой терапии препаратов, является то, что применяемый здесь комплексный подход позволяет максимально полно использовать заложенный в используемом лиганде потеницал биологической активности при минимальной возможности проявления побочных эффектов. Исходная молекула не обладет противоопухолевой активностью, а заключенная в комплекс с циклодекстрином практически не вовлекается в метаболические пути, что почти полностью исключает возможность проявления какой-либо биологической активности. И только направленное фотооблучение приводит к проявлению биологического действия.
Основным структурным элементом органических молекул, входящих в состав таких комплексов, будут являться различные гетероциклы, конденсированные со стириловым фрагментом в качестве основного фоточувствительного фрагмента. Варьируя гетероциклический фрагмент можно добиться максимально прочного связывания с молекулой-хозяина. В качестве последнего предполагается использовать модифицированный Р-циклодексгрин, который обладает рядом неоспоримых преимуществ: он является коммерчески доступным и дешевым сырьем, кроме того, его молекулы способны образовывать прочные комплексы с различными стириловыми производными.
Перспективы коммерциализации результатов НИОКР. В последнее время, когда стали практически ощутимы границы применения химиотерапии и фотодинамической терапии, интерес к супрамолекулярной идеологии построения базовых средств перешел в русло активных и целенаправленных исследований, которые становятся одним из важнейших и многообещающих научно-технических направлений медицины будущего. Развитие нового подхода требует решения ряда проблем в двух основных направлениях: разработка химических и биологических принципов функционирования молекуляных комплексов; синтез новых органических проактивных молекул, способных к переходу в активную форму, обладающую противоопухолевой активностью.
Разрабатывемые в данном проекте системы могут быть предложены компаниям, занимающимся новыми подходами в фотодинамической терапии (например, ФГУ «Государственный научный центр лазерной медицины Федерального Медико-Биологического агентства Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации», Медицинский центр "Эдис Мед Ко" (НИИ РАЕН), ЦВТ ХИМРАР).
Защита интеллектуальной собственности. Планируется получение патентов на разработанный тип фотоактивной супрамолекулярной системы для терапии злокачественных новообразований.
План реализации проекта. На первом этапе планируется закончить разработку подхода к получению новых типов биоактивных систем на основе стириловых
красителей и циклодекстринов и полностью охарактеризовать полученные системы по способности к адресной доставке транспортируемого соединения в орган или ткань с целью локального уничтожения раковых клеток. Оценить эффективность работы таких систем, определить возможности и области применения и основные направления модификации для улучшения потребительских свойств.
В последующем планируется проведение биологических испытаний, in vitro, а затем и in vivo. Также возможно совместно с заинтересованными фирмами использование разработанных систем для фотодинамической терапии некоторых видов злокачественных опухолей. Подобные разаработки могут быть доведены до НИОКР.
Библиографический список
1. GLOBOCAN, 2008. - http://globocan.iarc.fr/ (дата обращения 29.04.2013)
2. Т.М. Максимова, В.Б. Белов. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них в России и некоторых зарубежных странах. // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2012. - №1. - С. 9-12.
УДК 662.74:007.5
А.Ю. Налетов, М.В. Шишанов
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
ПРИМЕНЕНИЕ ИНФОРМАЦИОННО-ТЕРМОДИНАМИЧЕСКОГО АНАЛИЗА К ОТОПИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЕ ПЕЧИ КОКСОВАНИЯ И ВОЗМОЖНАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ ИНТЕРПРЕТАЦИЯ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
На основе проведенного информационно-термодинамического анализа отопительной системы печи коксования было получено оптимальное распределение энергетических нагрузок. С учетом всех экологических и технологических ограничений была предложена принципиальная схема отопления печной камеры коксовой батареи с рециркуляцией и когенерацией. Данная схема позволяет решить основные проблемы коксового производства: равномерность прогрева, уменьшение выбросов оксидов азота и получение электроэнергии за счет отходящих газов.
Based on the information-thermodynamic analysis of coke oven heating system optimal energy distribution was obtained. With all of the environmental and technological restrictions the schematic diagram heating of coke oven chamber with recirculation and cogeneration was proposed. This scheme allows us to solve the basic problems of coke production: the uniformity of heating, reducing emissions of nitrogen oxides and getting electric power due to waste gases.
Информационно-термодинамический анализ
Современное коксохимическое производство представляет собой химико-технологическую систему (ХТС), которую до настоящего времени не рассматривали с позиции системного подхода. Такого подхода, который позволяет выделять различные уровни описания системы и оценивать приоритет этих уровней в решении общих задач.
Информационно-термодинамический анализ (ИТА) разработан на основе "теории информации" Шеннона, суть которой в том, что "когда делается выбор одного варианта из n возможных (реализующихся с априорной вероятностью p¿, i = 1,2,..., п), количество информации выражается формулой" [1]:
I = -JZPi\nP, (1)
