CC BY
25
оыои
Разработка и клинические испытания поливалентных вакиин на основе бесклеточнои коклюшно-дифтерийностолбнячной вакиины: проблемы и результаты
К. Капио, Я. Пульман, Б. Хоет, X. Богарт, Ф. Андре1 ГУ «Центральный НИИ эпидемиологии Минздравсоиразвития РФ», Москва
Эпидемиологический надзор за гриппом и ОРЗ в России осуществляется Федеральным и двумя Наииональными иентрами ВОЗ по гриппу, а также их базовыми лабораториями в составе 36 ЦГСЭН; является составной частью Глобальной системы надзора, опирающейся на взаимодействие ВОЗ со 110 Наииональными иентрами в различных странах мира, сообщающими оперативные данные по заболеваемости, смертности, выделению и характеристике возбудителей гриппа.
1. Введение
1.1. Эпилемиология коклюша
До введения вакиинаиии коклюш был широко распространен в США и показатель заболеваемости составлял около 157 на 100 тыс. населения. Болезнь отличалась значительной смертностью, главным образом среди детей первого года жизни (1940 - 1948 гг.), - 64 на 100 тыс. [1]. В Европе, Японии и Австралии уровень детской смертности до вакиинаиии превышал 100 на 100 тыс. [2]. Вакиинаиия значительно сократила заболеваемость коклюшем и соответственно вызываемые им последствия, поэтому многие врачи и родители забыли или никогда не сталкивались с «100-дневным кашлем», ведущим к серьезным осложнениям и смерти.
При высоком охвате населения прививками изменилась эпидемиология коклюша, более подвержены этой инфекиии младениы, которые слишком малы, чтобы быть привитыми (для них болезнь представляет серьезную опасность), а также подростки и взрослые, утратившие индуиированный вакииной иммунитет [3].
1.2. Коклюшные вакиины
Первая иельноклеточная вакиина была лииензи-рована в 1914 году [3]. В 1930 году исследовалось
несколько различных типов коклюшных вакиин для профилактики и лечения, отличающихся по эффективности [4]. Трехвалентный препарат - коклюш-дифтерия-столбняк (АКиДС), - содержащий инактивированную иельноклеточную Bordetella pertussis, дифтерийный и столбнячный анатоксины, начал применяться в 1940 году.
Эта вакиина сразу стала основной в общепринятых программах вакиинаиии детей. В настоящее время иельноклеточная вакиина в иелом рассматривается как эффективная, но имеются опасения в отношении ее реактогенности [5 - 7], хотя, как было установлено, страх относительно случаев долговременных неврологических нарушений необоснован [8]. К тому же в последние годы неожиданно было обнаружено, что у некоторых из этих вакиин оказалась низкой эффективность [9, 10].
В 1970 году настороженность в отношении реактогенности и потенииальной опасности неврологических последствий от применения иельноклеточной коклюшной вакиины привела к снижению ее применения и росту смертности и летальности от коклюша в некоторых странах, в частности Швеиии, Японии, Великобритании, Ирландии, Италии, Австралии и
' Carine Capiau, Jan Poolman, Bernard Hoet, Hugues Bogaerts, Francis Andre. Vaccine 21 (2003) 2273-2287.
[Эпидемиология и Вакиинопрофилактика 22 (21)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <2 (21)/2005
оьзор
бывшей Западной Германии [2, 11 - 13]. Гангароса с соавт. (Gangarosa et al.) [2] показали причинно-следственную связь между кампанией против вакиина-иии и последующей эпидемией коклюша в некоторых из этих стран.
Такая ситуаиия побудила к разработке менее ре-актогенных вакиин, результатом чего стало появление нескольких различных бесклеточных (аиеллюляр-ных) вакиин. Это также привело к росту исследований самого заболевания и его эпидемиологии [2].
Мы рассмотрим здесь разработку и клинические испытания вакиины против коклюша (аиеллюлярный компонент), дифтерии, столбняка (InfanrixTM) компании Glaxo SmithKline (GSK) в оригинальной трехвалентной форме, лииензированной в 1994 году, в различных комбинаииях с инактивированными поли-омиелитными (ИП), гепатита В (ГВ) и H. influenzae типа b (Hib) антигенами. Кроме того, в некоторых разделах будут проанализированы данные, полученные при использовании других бесклеточных вакиин.
2. Бесклеточные коклюшные вакиины
2.1. Факторы вирулентности B. pertussis
К главным факторам вирулентности B. pertussis относятся: коклюшный токсин (КТ), филаментозный ге-магглютинин (ФГА), пертактин (ПРН), фимбрии (серо-типы 2 и 3), аденилатииклаза и эндотоксин B. pertussis (липополисахарид). КТ играет главную роль в патогенезе коклюша и в индукиии протективного иммунного ответа [3]. ФГА вовлечен в адгезию B. pertussis к реснитчатым респираторным эпителиальным клеткам; антитела к ФГА обнаруживаются как после перенесенного заболевания, так и после иммунизаиии вакиинами, содержащими ФГА [3]. ПРН, прежде известный как протеин 69 kDa, является высокоимму-ногенным не фимбрильным агглютиногеном B. pertussis; при инфекиии и вакиинаиии отмечается высокая кониентраиия антител к ПРН [14]. Фимбрии участвуют в прикреплении B. pertussis [3]. Аденилатииклаза присутствует во всех вирулентных штаммах B. pertussis и содействует чрезмерной выработке бронхиального секрета при коклюше. Роль эндотоксина B. pertussis неясна, но, возможно, он обуславливает неблагоприятные реакиии на введение некоторых иельноклеточных вакиин [3]. Другие составные части B. pertussis, которые были обнаружены в результате исследований, включают трахеальный иитотоксин, дермонекротический токсин и антиген Brk A [3].
2.2. Японская бесклеточная вакиина
Первая бесклеточная вакиина была разработана в Японии, где в 1975 году из-за случаев смерти, по времени связанных с примененим ранних иельноклеточных вакиин, произошла отмена вакиинаиии [15]. Случаи кратковременных местных реакиий, подъема температуры и серьезных осложнений были реже при использовании бесклеточных вакиин по сравнению с иельноклеточными [3, 16]. Лииензирование бесклеточной АКаДС-вакиины в Японии и быстрое
включение ее в массовую иммунизаиию привело к резкому сокращению смертности и летальности от коклюша. Этот обнадеживающий результат стимулировал производителей за пределами Японии к дальнейшему изучению японской бесклеточной вакиины и началу создания других аиеллюлярных коклюшных вакиин.
2.3. Канлилат в антигены лля бесклеточной вакиины
Антигены КТ, ФГА, ПРН и фимбрии (серотипов 2 и 3) использовались при разработке бесклеточных коклюшных вакиинах. Ьыли созданы вакиины, содержащие от одного до пяти из этих компонентов. Мнения о наиболее подходящем количестве и типе компонентов аиеллюлярной вакиины расходились, но данные определенно свидетельствовали о том, что бесклеточная вакиина должна быть многокомпонентна [17]. Наилучшую защиту против неострых форм коклюша обеспечивают именно многокомпонентые вакиины [17, 18].
Сравнение результатов двух аналогичных по дизайну и дефиниииям исследований эффективности показало, что включение ПРН в композииию коклюшного компонента (в дополнение к КТ и ФГА) экспериментальной вакиины повышало ее эффективность на 25% [9, 10, 19]. Другие данные обосновывают включение ПРН в состав бесклеточной вакиины, так как антитела к ПРН обнаруживаются в крови па-ииентов, перенесших коклюш или привитых иельно-клеточной вакииной [21]. Исследования на мышах также подтверждают иелесообразность введения ПРН, который защищал новорожденных мышей от респираторного заражения B. pertussis и более старших - после активной или пассивной иммунизаии [57, 61, 99]. На интраназальной модели (для этого использовались мыши; подробнее - ниже) было показано, что добавлением ПРН в двухкомпонентную вакиину достигалось усиление ее защитного действия. Кроме того, две независимые группы исследователей показали, что высокий уровень антител к ПРН, фимбриям или КТ в вакиинах обуславливает снижение риска инфииирования; в большей степени определяет ПРН, в наименьшей - КТ [20, 21].
3. Аиеллюлярная АКДС-вакиина (АКаДС), созданная GSK
3.1. Разработка
Предшественником этой вакиины была ранее ли-иензированная «Тейжин» (Teijin, Токио, Япония) -двухкомпонентная бесклеточная коклюшная вакиина, содержащая очищенный анатоксин КТ и ФГА в комбинаиии с дифтерийным и столбнячным анатоксинами. После разработанного GSK проиесса извлечения и очистки ПРН в доклинических испытаниях определялись биохимические и иммунологические характеристики этого очищенного белка [22]. Затем ПРН был объединен с КТ и ФГА для включения в состав вакиины в качестве коклюшных компонентов.
ОЬЗОР
3.2. Иммуногенность
Иммуногенность оиенивалась, прежде всего, на взрослых, затем на детях и только потом - на младен-иах [9, 23 - 26]. Далее серологический ответ на вакии-ну определялся в сопоставлении с 12-ю другими аиел-люлярными коклюшными вакиинами в независимом рандомизированном сравнительном исследовании, организованном Наииональным институтом аллергологии и инфекиионных заболеваниий США (NIAID) [27]. В исследовании был установлен значительный уровень антител к КТ, ПРН и ФГА. Сравнение с иель-ноклеточными АКиДС-препаратами в Европе и США показало, что АКаДС-вакиина была по крайней мере столь же иммуногена, как вакиина АКиДС, в отношении трех коклюшных антигенов и дифтерийного и столбнячного анатоксинов [9, 24 - 29].
Считается, что в дополнение к выработке антител необходимо формирование клеточного иммунитета (КИ) для обеспечения длительной защиты от B. pertussis. У детей, привитых на первом году жизни, развивается КИ, эквивалентный приобретенному после перенесенной инфекиии [30]. Аналогичные данные были получены в Италии при испытании эффективности, когда большому количеству детей вводились вакиины производства GSK или Chiron-Biocine. При этом уровень клеточного иммунитета, индуиированный обеими вакиинами, сохранялся достаточно долго после первой прививки, в противоположность наблюдаемому снижению уровня антител [31]. Клеточный иммунитет (КИ) определялся in vitro по активаиии антигеном Т-кле-ток, что служит косвенным тестом на Т-клетки памяти. Определение КИ может быть полезным дополнением к серологическому исследованию по оиенке иммуногенности коклюшной вакиины, однако возможны сложности с получением количественных показателей, так как объемы крови, необходимые для рутинных обследований младениев, слишком велики.
Впрочем, на самом деле долгосрочная защита связывается не только с клеточным иммунитетом, но также с В-клетками памяти, которые ответственны за быстрый анамнестический гуморальный ответ после бактериальной колонизаиии и перед началом клинических проявлений заболевания. На лабораторных мышах с легочной инфекиией было показано, что гуморальный и клеточный иммунитет в защите от B. pertussis дополняют друг друга [99].
3.3. Реактогенность и безопасность
Местные и общие реакиии на вакиину, производимую GSK, всестороннее изучались [32]. К тому же два больших исследования - одно в Германии, другое в Италии, а также постмаркетинговые наблюдения, проведенные в Австралии, позволили оиенить редкие за длительный период случаи побочных реакиий на введение вакиины.
Задачами исследования в Германии была оиенка безопасности и эффективности вакиины по результатам вакиинаиии в 3 - 4 и 5 месяиев более 22 тыс. здоровых детей [33]. Покраснение и
припухлость были наиболее часто встречающимися поствакиинальными реакииями. Размеры области покраснения и припухлости более 20 мм зафиксированы соответственно у 0,61 и 0,55% детей и встречались после второй и третьей дозы вакиины. Прослеживалась тендениия к увеличению числа местных реакиий с каждой последующей дозой [33]. При изучении частоты поствакиинальных реакиий на введение четвертой (бустерной) дозы, вводимой в возрасте 18 - 24 ме-сяиа, случаи обширной припухлости в месте инъ-екиии (полностью все бедро) отмечались в 2,5% в течение 4-х дней [29]. Такой феномен рассматривается как положительный, данное по этому поводу разъяснение и обращение к родителям - следить за реакииями на введение вакиины - увеличили число сообщений о поствакиинальных реак-ииях. Кроме того, во всех случаях припухлость исчезала спонтанно, без каких-либо последствий в течение 8 дней или ранее [29].
Обширные припухлости в месте введения инъек-иии ранее были описаны американскими учеными в отчетах об изучении японской вакиины, такие же реакиии наблюдались и при использовании других аиеллюлярных и иельноклеточных вакиин [16]. Когда назначается пятая доза в возрасте 4 - 6 лет, моно-компонентная АКаДС-вакиина вызывает припухлость более 6 см в 14% случаев [34]. В исследовании с участием 190 детей у двух детей, получивших АКиДС-вакиину, и у одного - АДС-анатоксин проявились местные реакиии, затронувшие в основном плечо или бедро [35]. Вторая доза АКиДС индуиирует припухлость более 5 см в 41% случаев. Однако когда уменьшалось количество дифтерийного анатоксина, сокращалось число случаев припухлости [36]. Таким образом, предположительно местные реакиии связаны с высоким содержанием дифтерийного анатоксина в вакиине [37].
Более позднее исследование, проведенное в Великобритании [38], продемонстрировало сходные поствакиинальные реакиии на введение четырех АКаДС-вакиин и двух ДС-вакиин при их назначении дошкольникам, получившим в возрасте 2, 3 и 4 месяиев первичную иммунизаиию АКиДС.
Сопутствующее назначение вакиины ММК (корь-краснуха-паротит) не связывалось с увеличением поствакинальных реакиий на 10-й день после имму-низаиии. Авторы считают, что сходные по реактоген-ности свойства вакиин ДС и АКаДС демонстрируют главенствующую роль в поствакиинальных реакииях компонентов дифтерии и столбняка [38]. Однако в другом исследовании эффективности коклюшного компонента, проведенном в Италии при спонсорской поддержке МАЮ, значительные местные реакиии наблюдались в 1,2% случаев при бустерной дозе АКаДС-вакиины и в 0,5% - у привитых ДС-вакииной. Пскольку вакиины АКаДС и ДС, включенные в исследование, содержали соизмеримое количество дифтерийного и столбнячного анатоксинов, авторы предполагают, что местные реакиии в большей степени
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика 22 (21)/2005
Эпидемиология и Вакиинопрофилактика <2 (21)/2005
ОЬЗОР
Таблииа 1.
Побочные реакиии в течение 2-х лней после вакиинаиии аКЛС, КЛС и АС (в расчете на 1000 лоз)*
Побочные реакиии аКДС (GSK) аКДС (Biocine) КДС (Connaught) ДС (Biocine)
Локальный отек 9QU 705 2606 61
Локальная болезненность 46 46 2976 45
Температуре > 380 С 7213 437 4056 34
Температура > 40° С 0,36 0,29 2,42 0,44
Упорный плач (более 3-х часов) 0,44 0,26 4,06 0
Гипотонические приступы 0 0,07 0,674 0,44
*Алаптировано с разрешения Греко и соавт. (Greco et al.)©, 1996. Массачусетское мелииинское общество. Все права защищены.
1. Р < 0,001 в сравнении с вакииной аКАС (Biocine).
2. Р < 0,001 в сравнении с вакииной аКАС (GSK) и аКАС (Biocine); Р<0,0 в сравнении с вакииной АС.
3. Р < 0,001 в сравнении с вакииной АС.
4. Р < 0,01 в сравнении с вакииной аКАС (Biocine); Р<0,002 в сравнении с вакииной аКАС (GSK).
5. Р < 0,038 в сравнении с вакииной АС.
6. Р < 0,001в сравнении с кажлой из вакиин.
7. Р < 0,005 в сравнении с вакииной АС.
связаны с коклюшным компонентом, чем с количеством дифтерийного анатоксина [39]. Таким образом, снижение реактогенности бустерной дозы вакиин АДС и АКаДС, вводимых детям дошкольного возраста, путем уменьшения количества дифтерийного и столбнячного анатоксинов, а также коклюшных антигенов заслуживает дальнейшего изучения.
Синдром внезапной детской смерти (СВДС), неврологические проявления, приступы гипотонико-ги-пореспонсивные (ПГГ) изучались в исследовании, проведенном в Германии [29, 33]. СВДС и острые неврологические проявления фиксировались значительно реже, чем ожидалось, и обоснованно не связывались с вакиинаиией [33]. Только один эпизод ПГГ был отражен в результатах немеикого исследования, и была доказана его связь с вакиинаиией [29]. ПГГ проявлялись не позднее двух дней от момента прививки и могли длиться от минуты до почти двух дней.
Случаи ПГГ ассоииировались также с иельнокле-точной и аиеллюлярной коклюшными вакиинами. В восьми исследованиях безопасности вакиин, в которых участвовали 160 220 детей, получавших от 1 до 17 различных вакиин (4 АДС-, 7 АКаДС- и 5 АКиДС-вакиин), было отмечено всего 122 случая поствакии-нальных реакиий в 5 из 8 исследований: в группах, где дети прививались вакиинами - четырьмя АДС, семью АКаДС и тремя АКиДС. Все 122 ребенка выздоровели [40]. Полученные данные не отличаются от результатов других исследований, в которых отмечался широкий разброс случаев ПГГ после вакиинаиии бесклеточными и клеточными коклюшными вакиинами [5, 41 - 47].
В Италии проведено двойное слепое исследование, в котором 14 751 ребенок методом случайной
выборки был привит или вакииной GSK, или второй аиеллюлярной вакииной (Chiron-Biocine), или АКиДС (Connaught), или АДС-анатоксином (без коклюшных антигенов). Вакиинаиия проводилась в возрасте 2, 4 и 6 месяиев [9]. Случаи умеренных поствакиинальных проявлений, таких как температура и местные реакиии, значительно в большей степени отмечались у детей, получавших АКиДС-вакиину, чем у детей, получавших любую аиеллюлярную вакиину (табл. 1) [9]. Не было ни одного эпизода анафилаксии, эниефало-патии после применения 13 761 дозы вакиины, созданной GSK [48]. ПГГ чаще наблюдались у реиипи-ентов вакиин АКиДС и ДС (1,3 - 1,7 на 1000 детей) по сравнению с двумя вакиинами АКаДС (0 - 0,2 на 1000 детей) [48].
Ректальная температура > 400 C и продолжительный плач 3 часа или более редко наблюдаются при назначении вакиин АКаДС и ДС, чаще - при назначении АКиДС (см. табл. 1). Все дети, испытавшие тяжелые поствакиинальные реакиии, выздоровели без последствий [9].
В 1997 году АКаДС-вакиина производства GSK заменила в Южной Австралии иельноклеточную. Данные постмаркетингового исследования были использованы для сравнения относительных показателей поствакиинальных реакиий [49].
Схема вакиинаиии включала первичный курс АКаДС или АКиДС в возрасте 2, 4 и 6 месяиев и бу-стерную дозу в 18 месяиев и в 4 - 5 лет. Всего было 156 сообщений о поствакиинальных реакииях. Незначительные и серьезные реакиии, а также осложнения, требующие медииинской помощи или госпи-тализаиии, отмечались значительно реже при вакиинаиии аиеллюлярной, чем при вакиинаиии клеточной вакииной (табл. 2) [49].
ИГГЛЕД( ^AHHE
Таблица 2.
Kоличecтвeнная xарактeриcтика нєзн.ічитєльньіх и ceрьeзныx побочных рeакций (в раcчeтe на 1OO ть/c. лоз)*
noGo'frn^ |>еакшіи aKiC (GSK) 85 747 дoз KiC 75 128 дoз Oтнocительный pncK (интервал дocтoвеpнocти 95%)
^значительны^ З1 (З6,2) 81 (107,8) 1,55 (1,38 - 1,74)
Серьезнь^ 11 (12,8) 33 (44,08) 1,71 (1,11 - 1,91)1
Требующие медииинской помощи 24 (28,0) 61 (81,2) 1,54 (1,35 - 1,72)1
Требующие госпитализаиии 8 (9,3) 22 (29,3) 1,57 (1,27 - 1,95)1
* Aлaптиpoвaнo с разрешения ^лл с coавт. (Gold et al.) [49]©, 1999. а Лoкaльный oтeк/ пpoнзитeльный крик, pвoтa и koжная сыпь.
ь Опрелелены критерии на goвешании Обшества нauиoнaльнoгo элср^ня и мелицинских пс^ел^аний: ссу&с^сли, гипoтoничecкиe приступы, знaeфaлoпaтия и лругие случаи, требуюшие тспитализаиии.
1 P < 0,0S.
Ьезопасность аиеллюлярной коклюшной вакиины оиенивалась также по материалам Системы отчетности о поствакиинальных реакииях (Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS) пассивной наиио-нальной системы надзора США [50]. С июля 1996 по июнь 1998 года аиеллюлярная вакиина быстро заменила иельноклеточную как доминирующую коклюшную вакиину.
На основании анализа отчетов VAERS отмечено значительное сокращение регистрируемых поствакиинальных реакиий и осложнений на введение АКаДС, причем по времени этот феномен коррелировал с вытеснением иельноклеточной вакиины бес-клеточной.
Кроме того, уменьшение числа более серьезных случаев, таких как высокая температура, длительный плач и реакиии в месте инъекиии, соответствует данным клинических исследований. В недавней публика-иии [51] та же база данных УАЕКБ была использована для выявления случаев ПГГ. Из 40 тыс. отчетов было выделено 215 случаев ПГГ, 93% из которых приходились на детей, получивших вакиину с коклюшным компонентом: 67% - АКиДС или АКиДС/ЬПЬ и 28% - АКаДС.
Как представляется из отчета УАЕКБ о ПГГ, их число сокращается с расширением использования АКаДС-вакиины.
(Окончание в слелуюшем номере)
Baкuинoпpoфилaктикa B^y^oro гепатита В у патентов c coмaтичеcкoй и невpoлoгичеcкoй пaтoлoгией
В.П. Калманова*, М.П. Костинов*, И.Л. Соловьева *ГУ <^ИИ вакиин и сывороток им. И.И. Мечникова PAMH», Москва **Ульяновский государственный университет
Введение
В связи со сложной эпидемиологической ситуа-иией в стране необходимость вакиинаиии против гепатита В не вызывает сомнений. Вероятность заболеть вирусным гепатитом В (ВГВ) грозит человеку лю-
бого возраста, не имеющему антител к поверхностному антигену вируса гепатита. Острый гепатит В может привести к развитию хронического гепатита, цирроза и первичного рака печени. Вакцинация против ВГВ пациентов с соматической и неврологиче-
ІЗпидемиология и Вакиинопрофилактика <2 (21)/2005
