CC BY
132
© Абрамович Р.А., 2007 УДК 615.454.2.014:615.37
РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ «ИМУНОФАН, СУППОЗИТОРИИ РЕКТАЛЬНЫЕ, 0,1 МГ».
Р.А. Абрамович Российский университет дружбы народов, г. Москва
В настоящей статье автор обосновала выбор новой лекарственной формы иммунорегулятора, детоксикатора и гепатопротектора нового поколения - препарата Имунофан. В подтверждение фармакологической активности новой лекарственной формы «Имунофан, суппозитории ректальные, 0,1 мг» представлено исследование сравнительной биодоступности новой разработанной формы и зарегистрированной лекарственной формы препарата «Имунофан, раствор для инъекций, 0,005%». На основании полученных данных автор делает вывод, что биодоступность препарата Имунофан при ректальном применении не уступает биодоступности препарата Имунофан при внутримышечном введении.
Стресс является реакцией организма на предельные психоэмоциональные и физические нагрузки, каких немало в сегодняшней жизни граждан России. Предел у каждого свой и ограничивается возрастными особенностями. Возрастная перестройка организма отмечается постепенным угасанием его функций и, как правило, сопровождается повышенной нервозностью, раздражительностью, бессонницей, снижением работоспособности и другими неприятными симптомами. Последние исследования иммунодефицитных состояний человека показали, что с 40-летнего возраста необходима коррекция иммунной системы. Таким образом, нормой становится потребность в назначениях адаптогенов, иммунорегуляторов и других нормализаторов функций человека, что снижает развитие психосоматических признаков старения, способствует минимизации проявлений возрастных заболеваний и ведет к увеличению продолжительности жизни.
В последние годы отмечается достаточно невысокая продолжительность жизни россиян, у мужчин она в среднем не превышает 57 лет. Поэтому важнейшей задачей отечественной медицинской науки является развитие направления лекарственной коррекции важнейших функций человека в экстремальных условиях жизни, а значит, применение новых безопасных препаратов-корректоров, в том числе пептидных регуляторов иммунитета, и, в первую очередь, "Имунофана".
Препарат «Имунофан» обладает иммунорегулирующим,
детоксикационным, гепатопротекторным действием и вызывает инактивацию свободнорадикальных и перекисных соединений. Фармакологическое действие основано на достижении трех основных эффектов: коррекция иммунной системы, восстановление баланса окислительно-антиокислительной реакции организма и ингибирование множественной лекарственной устойчивости, опосредованной белками трансмембранного транспортного насоса клетки. Действие препарата начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы). В течение быстрой фазы (продолжительность
до 2-3 суток) проявляется, прежде всего, детоксикационный эффект - усиливается антиоксидантная защита организма путем стимуляции продукции церулоплазмина, лактоферина, активности каталазы; препарат нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина крови и продукции медиаторов воспаления. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток, продолжительность - до 7-10 суток) происходит усиление реакций фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы (начинает развиваться на 7-10 сутки, продолжительность до 4 месяцев) проявляется иммунорегуляторное действие Имунофана - восстановление нарушений показателей клеточного и гуморального иммунитета. В низких концентрациях (0,01-0,1 мкг/мл) Имунофан эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов. Имунофан обладает прямым противоопухолевым действием. Применяется для профилактики и лечения иммунодефицитных и токсических состояний, хронических воспалительных заболеваний различной этиологии, при вакцинации противобактериальных и вирусных инфекций, в схеме радикального комбинированного лечения онкологических больных.
Имунофан (соответственно, лекарственные формы на его основе) включен в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств», утвержденный постановлением правительства РФ от 20 мая 1999 г (№ 546).
С 1996 года Имунофан производится и широко применяется в медицинской практике как иммуномодулятор «Имунофан раствор для инъекций 0,005 %».
Как известно, парентеральный путь введения препарата имеет ряд неоспоримых достоинств. Это быстрое наступление эффекта, точность терапевтической дозы, возможность введения веществ, которые не всасываются из желудочно-кишечного тракта. Но при введении препаратов с нарушением целостности кожного покрова требуется наличие специальных инструментов, оборудования и медицинских навыков. Инъекции должны проводиться с соблюдением правил асептики и антисептики, т. е. стерильными шприцем и иглой, после тщательной обработки рук производящего и кожи больного в месте ее предстоящего прокола. К недостаткам инъекционного пути введения также относится опасность случайного попадания иглы в кровеносные сосуды, инъекцирование не должно производиться вблизи нервных стволов, повреждение которых может вызвать сильные боли, иногда парезы мышц.
Целью настоящей работы является разработать новую лекарственную форму Имунофана, которая обладает необходимым фармакологическим эффектом и делает использование препарата доступным для широкого круга потребителей.
Как альтернатива инъекционной формы Имунофана была предложена лекарственная форма препарата для ректального введения. На международном симпозиуме, посвященном применению суппозиториев в медицине (Москва, 1972 г.), было отмечено, что значительная часть отрицательных явлений вследствие применения лекарственных средств связана с неоправданно широким
использованием парентеральных путей их введения, при которых практически невозможно избавиться от поступающих в организм механических примесей, гаптенов и даже антигенов. Особенно неблагоприятными являются внутриартериальные и внутривенные введения, при которых отсутствует
биологическая фильтрация препарата. При ректальном введении препарата поступление адсорбированных в прямой кишке веществ осуществляется одновременно через кровеносную и лимфатическую системы, имеющие в этой области особое развитие. Благодаря первой системе происходит быстрая доставка действующих веществ в большой круг кровообращения, а вторая обеспечивает мягкость и пролонгированность их действия. При этом лишь весьма незначительная часть адсорбированных препаратов поступает в воротную вену, несущую кровь от внутренних органов к печени. Более того, для ряда лекарственных средств биодоступность из слизистой прямой кишки приравнивается к таковой после их внутривенного введения.
В связи с выше сказанным разработана новая лекарственная форма Имунофан, суппозитории ректальные, 0,1 мг.
Для подтверждения фармакологических свойств суппозиторий ректальных с Иммунофаном были проведены исследования сравнительной биодоступности препаратов «Имунофан раствор для инъекций 0,005 %» и «Имунофан,
суппозитории ректальные, 0,1 мг».
Материалы и методы Испытания проводились в соответствии с «Методическими рекомендациями по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств». Количественное определение концентрации имунофана проводили с использованием радиоизотопной метки, для чего предварительно был осуществлен химический синтез имунофана, «меченого» углеродом 14С. Полученный препарат дважды перекристаллизовывали и оценивали чистоту препарата спектрофотометрически и с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой. Чистота препарата - не ниже 98 %. Удельная активность метки - 8,93 МБк/моль
В экспериментах использовали кроликов-самцов породы «Шиншилла» с массой тела 1,9 -2,0 кг. Животных содержали в стандартных клетках при 12часовом режиме освещения и свободном доступе к корму и воде.
«Меченый» препарат растворяли в физиологическом растворе и вводили по
0,2 мл внутривенно (5,0 мкг/кг веса) или внутримышечно (5,0 мкг/кг веса). При ректальном введении (5,0 мкг/кг веса) использовали суппозитории, состоящие из твердого жира, парафина, эмульгатора №1, масла облепихового, глицина с добавлением «меченого» имунофана.
Пробы крови (1,0 мл) у кроликов отбирали шприцом из краевой ушной вены в гепарини-зированные пробирки. Кровь центрифугировали при 5000g, отбирали плазму, которую использовали для количественного анализа. Аликвоты плазмы растворяли в солюбилизаторе Т8-2. После этого пробы переносили во флаконы, содержащие 20 мл сцинтилляционной жидкости, которые помещали в счетчик. Определение уровня радиоактивности (число распадов в минуту) и расчет эффективности счета производили с помощью жидкостно-сцинтилляционного счетчика и11гаЬейа-1210 фирмы ЬКБ.
Для перехода от измеренной радиоактивности к концентрации препарата по результатам измерения радиоактивности в известных количествах «меченого» имунофана (в диапазоне концентраций от 0,01 до 100 нг/мл) была построена калибровочная кривая. Условия приготовления калибровочных проб и измерения их радиоактивности были аналогичны таковым, применявшимся при измерении радиоактивности в биопробах.
Расчет интегральных параметров фармакокинетики имунофана проводили по экспериментально определенному временному ряду концентраций C=C(t) в плазме крови и, в соответствии с рекомендациями [1,2], включал в себя вычисление следующих фармакокинетических параметров:
A UC - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация (С)-время (t) », нг*мин/мл;
AUMC - площадь под фармакокинетической кривой «произведение времени на концентрацию препарата (Ct)- время (t)», нг*мин2/мл.
В использованном алгоритме вычислений предусмотрена процедура автоматического определения количества точек для экстраполируемого участка площади ниспадающей части кривой. Вычисление перечисленных площадей сводилась к суммированию элементов экспериментальной кусочно-гладкой кривой концентрации по методу трапеций.
По вычисленным значениям площадей A UC и A UMC под фармакокинетическими кривыми при определенной дозе (D) введенного препарата определяли следующие фармакокинетические параметры.
Среднее время удержания:МЛГ = AUMC / AUC
Среднее время всасывания:МАГ=MRT v-MRT v
где: MRT ev - среднее время удержания при внесосудистом (ev) введении; MRT lv - среднее время удержания внутрисосудистом (iv) введении
Общий клиренс:С/=D /AUC
Стационарный объем распределения: Vss = Cl x MRT
Абсолютную степень всасывания (абсолютную биодоступность) определяли отношением значений A UC при внесосудистом (ev) и внутрисосудистом (iv) введении лекарственного вещества: fa = AUCev / AUCv
Относительную степень всасывания (относительную биодоступность) определяли отношением значений A UCn новой лекарственной формы препарата к A UCS уже выпускаемой стандартной формы вещества: F= AUCn/AUCs
Анализ экспериментальных данных (выбор математических моделей, статистический анализ) проводили с использованием программ «SIGMA - PLOT» и «EXCEL».
Результаты и их обсуждение.
Внутримышечное введение.
В таблице 1 приведены результаты определения концентрации имунофана в плазме крови кроликов после его внутримышечного введения, а на рисунке 1 эти результаты представлены графически. Кинетические кривые построены по усредненным результатам, полученным в экспериментах на пяти кроликах.
Изменение во времени концентрации имунофана в плазме крови после его внутримышечного бедения кроликам удовлетворительно описывается одночастевой моделью с всасыванием:
Ct=A(eat-ept)
где: а = kj - константа скорости выведения препарата
в= ka - константа скорости всасывания препарата Значения коэффициентов, вычисленные регрессионным анализом по результатам пяти экспериментов, составили: kei = -0,012±0,001 мин'1
ка = -0,158±0,036мин-1
Исходя из данных, приведенных в таблице 1, были рассчитаны фармакокинетические параметры имунофана при его внутримышечном введении (табл.3).
При внутримышечном введении имунофана кроликам (5,0 мкг/кг) средний уровень его в плазме достигает пика (5,1 нг/мл) на 15 - 20 минуте и уменьшается экспоненциально со временем полужизни 59±3 мин. (см. рис.1).
Расчетные значения AUC для внутривенного и внутримышечного способа введения, соответственно, составили 878±58 нг*мин/мл и 513±10 нг*мин/мл. Из этих результатов следует, что абсолютная биодоступность препарата при внутримышечном введении составляет 59±3 %
Табл. 1. Изменение концентрации препарата (нг/мл) во времени в плазме после внутримышечного введения кроликам в дозе 5,0 мкг/кг.
Номер Серии Концентрация (нг/мл) препарата через различное время (мин)
1 2 3 4 8 10 15 20 30 60 120 150 180 240
1 0,99 1,81 2,48 3,03 4,36 4,10 5,00 4,50 4,56 3,23 1,71 1,32 0,88 0,40
2 0,82 1,53 2,15 2,69 3,90 4,67 4,80 5,47 5,20 3,64 1,40 1Д1 0,83 0,34
3 1,10 1,83 2,51 3,08 4,46 4,80 5,20 5,11 4,69 3,35 1,68 1,21 0,84 0,42
4 1,08 1,73 2,70 3,13 4,72 5,07 5,38 5,31 4,50 3,40 1,65 1,15 0,71 0,39
5 0,73 1,31 1,94 2,35 3,85 4,31 4,60 5,17 5,40 3,61 1,73 1,11 0,74 0,51
Ср.зн 0,95 1,64 2,36 2,85 4,26 4,59 5,00 5,11 4,87 3,44 1,63 1,18 0,80 0,41
ст.отк. 0,16 0,22 0,30 0,33 0,37 0,39 0,31 0,37 0,40 0,18 0,13 0,09 0,07 0,06
дов.инт 0,14 0,19 0,27 0,29 0,33 0,34 0,27 0,32 0,35 0,15 0,12 0,08 0,06 0,05
Рис. 1. Фармакокинетика имунофана при внутримышечном введении
5 -
4 -
З -
2 -
1 ■
О ----1-----1-----1------1-----1-----1-----1------г-----1-----1-----1------1-----1—
О 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240
Время, мин.
Ректальное введение.
В таблице 2 приведены результаты определения концентрации имунофана в плазме крови кроликов после его ректального применения, а на рисунке 2 эти результаты представлены графически. Кинетические кривые построены по усредненным результатам, полученным в экспериментах на пяти кроликах.
Изменение во времени концентрации имунофана в плазме крови, после его ректального ведения кроликам, также удовлетворительно описывается одночастевой моделью с всасыванием:
С=В(е -а - е ві) где: а = кеі - константа скорости выведения препарата Р= ка - константа скорости всасывания препарата Значения коэффициентов, вычисленные регрессионным анализом по результатам пяти экспериментов, составили: кеі =0,011 ±0,001 мин'1 ка = 0,12 ±0,03 мин-1
Сравнение кинетических кривых концентрации имунофана в плазме крови при внутримышечном и ректальном введениях указывает на сходство изменения концентрации препарата в обоих случаях. Однако необходимо отметить и небольшое различие некоторых фармакокинетических параметров (см. табл.3).
Максимальная концентрация имунофана в плазме крови при внутримышечном введении на 18-21-й минуте составляет 5,1± 0,17 нг/мл, а при ректальном применении максимальная концентрация имунофана в плазме крови достигает 4,75± 0,23 нг/мл, на 23-й минуте.
Для внутримышечного и ректального способов введения времена полужизни в интервале от 30-й до 240-й минуты составляют соответственно 58,5 ±2,8 мин и 65,5±6 мин.
Расчетные значения АиС для внутривенного и ректального способов введения, соответственно, составили 878±58 нг*мин/мя и 537±15 нг*мин/мл. Из этих результатов следует, что абсолютная биодоступность препарата при ректальном применении составляет 61 ±2 %.
Табл. 2. Изменение концентрации препарата (нг/мл) во времени в плазме после ректального введения кроликам в дозе 5 мкг/'кг.
Номер серии Концентрация (нг/мл) препарата через различное время (час)
1 2 3 4 8 10 15 20 30 60 120 150 180 240
1 0,71 1,27 1,63 2,25 3,59 4,02 4,81 4,89 4,62 3,58 1,82 1,41 0,92 0,47
2 0,67 1,41 1,77 2,03 3,55 4,11 4,62 4,86 4,63 3,64 2,01 1,41 0,94 0,55
3 1,35 1,93 2,91 3,23 4,51 5,21 5,63 5,43 4,56 3,11 1,65 1,26 1,00 0,33
4 0,71 1,10 1,57 1,83 3,27 3,72 4,45 4,79 4,71 3,77 1,93 1,24 0,99 0,67
5 0,57 1,31 1,45 1,95 2,93 3,61 4,28 4,58 4,71 3,68 2,21 1,54 1,15 0,55
Ср.зн 0,80 1,40 1,87 2,26 3,57 4,13 4,76 4,91 4,65 3,56 1,92 1,37 1,00 0,51
ст.отк. 0,31 0,31 0,60 0,56 0,59 0,64 0,53 0,31 0,06 0,26 0,21 0,12 0,09 0,13
дов.инт 0,27 0,28 0,52 0,49 0,52 0,56 0,46 0,28 0,06 0,23 0,18 0,11 0,08 0,11
Рис. 2. Фармакокинетика имунофана при ректальном движение введении
Время, мин
Табл. 3. Фармакокинетические параметры имунофана для кролика при различных способах введения в дозе 5 мкг/кг.
Системные параметры Способ введения
Внутримышечно Ректально
AUC, нг*мин/мл 513±10 537±15
AUMC, н г*мин2 /мл. 37248±1071 42109±2699
MRT, мин 73±2 78±3
МАТ, мин 48±2 53,9±3
CL, мл/мин 35±1 34±1
Vss , мл 2544±98 2633±24
k, мин - 0,012±0,001 0,011±0,001
ka, мин " 0,158±0,036 0,12±0,03
'Т el T 1/2 , мин 58,5 +3 65,5±6
'-г а T 1/2 , мин 4,6 ±0,95 6,0±1,5
Tm , мин 18,1±2,8 22,7±3,6
С m , нг/мл 5,1±0,1 4,75±0,2
f 1 abc 0,59±0,01 0,61 ±0,02
Сравнение площадей под фармакокинетическими кривыми при одной и той же дозе (5 мкг/кг) позволяет вычислить относительную биодоступность имунофана при ректальном и внутримышечном применении, которая составляет:
Еошп ~ АиС ректально /АиС внутримышечно = 5371 513 х 100% = 105%.
Таким образом, биодоступность имунофана при ректальном введении не хуже биодоступности при внутримышечном введении его.
При двух способах введения (внутримышечном и ректальном) изучена фармакокинетика препарата «имунофан», применяемого в настоящее время внутримышечно.
Для расчета фармакокинетических параметров подобраны соответствующие математические модели и вычислены фармакокинетические параметры при двух способах (внутримышечном и ректальном) введения имунофана.
Изменение во времени концентрации имунофана в плазме крови, после его внутримышечного и ректального ведения кроликам, удовлетворительно описывается одночастевыми моделями с всасыванием.
Сравнение кинетических кривых концентрации имунофана в плазме крови при внутримышечном и ректальном введениях указывает на сходство изменения концентрации препарата в обоих случаях. Однако наблюдаются небольшие различия некоторых фармакокинетических параметров.
Абсолютная биодоступность имунофана при внутримышечном и ректальном применении соответственно составляет 59±3 и 61 ±2 %..
Относительная биодоступность (105 %) имунофана при ректальном
применении не хуже биодоступности при внутримышечном введении его.
Выводы
Полученные в ходе исследования сравнительной биодоступности препаратов «Имунофан, раствор для инъекций, 0,005%» и «Имунофан,
суппозитории ректальные, 0,1 мг» данные показывают, что биодоступность препарата Имунофан при ректальном применении не уступает биодоступности препарата Имунофан при внутримышечном введении. Фармакинетические кривые концентрации имунофана в плазме крови при внутримышечном и ректальном введении сходны, что указывает на тот факт, что распределение Имунофана во времени при ректальном введении эквивалентно распределению Имунофана во времени привнутримышечном пути введения.
Таким образом, на основании вышеприведенных данных, можно сделать вывод о целесообразности разработки и производства новой лекарственной формы имуномодулятора нового поколения «Имунофан, суппозитории ректальные, 0,1 мг». Разработка новой ректальной формы позволит сделать препарат наиболее доступным широкому кругу потребителей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пиотровский В.К. Методы статистических моментов и интегральные модельно-независимые параметры фармакокинетики/ Пиотровский
В.К. // Фармакология и токсикология. - 1986. - № 5, С.118-127.
2. Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств. М., Фарм., 1988, - 19 с.
3. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. / Соловьев В.Н., //Фармакокинетика, М:, Медицина, 1980.
4. Караулов А.В., Сокуренко С.И. Имунофан: опыт применения препарата при лечении больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких/ Караулов А.В.// Medical Market - 2000. -N34 - С.20-22.
5. Караулов А.В. Молекулярно-биологическое обоснование применения имунофана в клинической практике / Караулов А.В. // Лечащий Врач - 2000. - N4 - С.46-47.
6. Караулов А.В. Клинико-иммунологическая эффективность применения имунофана при оппортунистических инфекциях/ Караулов А.В. // Лечащий Врач - 2000. - N5-6 - С.28-29.
7. Константинов Б.А., [и др.] Иммунореабилитация в кардиохирургии на примере больных с инфекционным эндокардитом/
Константинов Б. А., [и др.] // International Journal on Immunorehabilitation - 2000 - V.2 - N1 - Р.146-151.
8. Куликова Н.Н. [и др.] Клинико-иммунологическая оценка лечения имунофаном больных гастроинтестинальной формой сальмонеллезов / Куликова Н.Н. // Эпидемиология и инфекционные болезни - 1998. - N1 - С.30-32.
9. Лебедев В. В. [и др.] Опыт применения иммунокорригирующего
препарата "Имунофан" для лечения дифтерии/ Лебедев В.В. //
Терапевтический архив - 1996. - Том 68 - С.66-68.
10. Лебедев В.В. [и др.] Имунофан - регуляторный пептид в терапии инфекционных и неинфекционных болезней / Лебедев В.В.; под ред. акад. РАМН В.И. Покровского - М., 1998.
11. Лебедев В.В., Покровский В.И. Иммунологические и патогенетические аспекты терапии инфекционных болезней регуляторными пептидами /Лебедев В.В.// Эпидемиология и инфекционные болезни - 1999. - N2 - С.52-56.
12. Лебедев В.В., Покровский В.И. Имунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения/ Лебедев В. В. // Вестн. Рос. Акад. Мед. Наук. - 1999 - N4 -С.56-61.
13. Лебедев В.В. Имунофан - синтетический пептидный препарат нового поколения: иммунологические и патогенетические аспекты клинического применения / Лебедев В.В. // Иммунология - 1999. -N1. - С.25-30.
14. Лебедев В.В. [и др.] Фармакологическая иммунореабилитация в системе специфической иммунопрофилактики и вакцинотерапии: современные подходы и перспективы развития/ Лебедев В.В. //
International Journal on Immunorehabilitation - 2000 - V.2 - N1 -Р.146-151.
15. Логинов А.С. [и др.] Эффективность применения нового пептидного препарата Имунофан в терапии длительно незаживающих язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных ишемической болезнью сердца/ Логинов А.С.// Практикующий врач - 1998. - N13 - С.18-19.
16. Покровский В.И., Лебедев В.В., Шелепова Т.М. и др. "Имунофан -пептидный препарат нового поколения в лечении инфекционных и онкологических заболеваний: свойства, область применения" // Практикующий врач. - 1997. - N12 - С.14-15.
17. Трофимова И.Б. [и др.] Имунофан в терапии больных вульгарными угрями // Вестн. последипломного мед. образования - 1999. - N1 -
С.19.
18. Тутельян А.В. Имунофан как регулятор систем поддержания гомеостаза при детской патологии / Тутельян А.В. // Медицинская картотека - 2000 - N7 - С.27-28.
19. Тутельян А.В. Перспективы совершенствования лечения путем применения имунофана/ Тутельян А.В. // Бизнес медицина - 2000 -N6 - С.25.
20. Якубовская Р.И. [и др.] Применение отечественного препарата имунофана для коррекции гомеостаза у больных с местнораспрастраненным опухолевым процессом/ Якубовская Р.И. // Российский онкологический журнал - 1998. - N6 - С.36-42.
DEVELOPMENT AND RESEARCH OF THE NEW DOSAGE FORM “IMUNOFAN, RECTAL SUPPOSITORY 0,1 MG”
R.A. Abramovich
In this work the author compared the results obtained on research of bioavailability of the new developed form “Imunofan, rectal suppository 0,1 mg” and "Imunofan, a solution for injections 0,005 %”. On the basis of the data obtained the bioavailability of Imunofan at rectal introduction does not concede bioavailability of Imunofan at intramuscular introduction. In this way the author has proved a choice of the new dosage form immunomodulator of new generation - Imunofan.
