CC BY
97
УДК 615.453
Василькин Д.А., Поцелуева Л.А.
РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМА ИЗУЧЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА ПРИМЕРЕ АНТИБИОТИКОВ1
Казанский государственный медицинский университет, Казань, dim-
Полиморфизм кристаллов (от греч. polymorphos - многообразный) - способность вещества существовать в различных кристаллических структурах, называемых полиморфными модификациями, обычно обозначаемыми греческими буквами а, в, у и т. д.[1].
Полиморфные модификации ряда широко применяемых лекарственных веществ заметно различаются по химической стабильности, гигроскопичности, прессуемости, кроме того они могут иметь существенные различия по активности, стабильности, частоте побочных эффектов. Лекарственные субстанции, полученные с разных заводов-изготовителей, могут различаться по физикохимическим свойствам, что определяется особенностями технологии их получения, в том числе и на этапе кристаллизации [3].
Цель наших исследований - оценка полиморфизма антибиотиков линко-мицина и рокситромицина и разработка алгоритма его изучения на их примере.
Материалы и методы исследования.
Переосаждение субстанций исследуемых субстанций проводили из спирта этилового, ацетона, ацетонитрила, эфира, воды, диметилформамида (ДМФА), диметилсульфоксида (ДМСО) методами сушки или охлаждения насыщенных при 50-60 °С растворов. Выделившиеся образцы вещества отделяли от исходного раствора или снимали с подложки и затем подвергали кристаллографическому и порошковому рентгеноструктурному анализу на дифрактометре D8 ADVANCE фирмы Bruker, с использованием монохроматизированного CuKa-излучения, в режиме шагового сканирования.
Исследуемые образцы были изучены методами инфракрасной спектроскопии и дифференциально-сканирующей калориметрии, затем у изученных
1 Vasilkin D. A., Potseluyeva L.A. Development of algorithm of studying of polymorphism of medicinal substances on the example of antibiotics.
образцов антибиотиков была измерена истинная плотность как показатель о плотности упаковки молекул. Измерение истинной плотности субстанций производили на гелиевом пикнометре AccuPyc 1340 (АККУПИК 1340).
Выделенные полиморфные модификации линкомицина и рокситромици-на были использованы для изготовления мазей, различие противомикробной активности которых в дальнейшем было оценено в опытах "in vitro" путём исследования высвобождения антибиотиков из лекарственной формы с использованием метода колодцев. С этой целью взвесь суточной культуры стандартного штамма S. aureus засевали в чашки Петри на мясо-пептонный агар (МПА). После впитывания взвеси в агаре при помощи гильзы делали лунки, которые заполняли до краев образцами мазей. Чашки с объектами исследования термоста-тировали в течение суток при 37 °С. Высвобождение антибиотиков оценивали по диаметру зон задержки роста микробной культуры.
Результаты и их обсуждение.
У линкомицина и рокситромицина было выделено по 2 кристаллические и 1 аморфной модификации.
ИК-спектры антибиотиков были практически идентичны в пределах каждой субстанции, в некоторых случаях имели место лишь незначительные различия в характере пиков, что не обеспечивает надежности данного метода исследования для идентификации полиморфов.
Метод дифференциально-сканирующей калориметрии показал выраженные различия образцов полиморфов линкомицина и рокситромицина. Значимые различия были также получены при оценке значений истинной плотности образцов полиморфов антибиотиков.
В результате проведённых экспериментов были выявлены статистически достоверные различия антимикробной активности мазей линкомицина и рок-ситромицина с преимуществом лекарственных форм названных антибиотиков, изготовленных с использованием лабораторных кристаллических и аморфных полиморфов по сравнению с мазями, изготовленными с использованием полиморфов промышленного производства [2].
Выводы
1. Линкомицин и рокситромицин существуют как минимум в виде 3 модификаций - 2 кристаллических и 1 аморфной, при этом аморфные модификации названных антибиотиков обеспечивают более выраженную противомик-робную эффективность мазей.
2. Рентгеноструктурный анализ, дифференциально-сканирующая калориметрия и оценка истинной плотности линкомицина и рокситромицина могут быть предложены в качестве методов анализа названных антибиотиков в дополнение к существующим фармакопейным методам.
3. Алгоритм изучения полиморфизма лекарственных веществ на примере антибиотиков линкомицина. и рокситромицина включает: переосаждение лекарственных веществ, оценку наличия полиморфизма в образцах полученных субстанций с использованием физических и физико-химических методов анализа, изготовление лекарственных форм с использованием выделенных полиморфов с оценкой их эффективности.
Литература.
1. Берштейн Дж. Полиморфизм молекулярных кристаллов / Дж. Берштейн [пер. с англ. К. Ю. Суповницкого [и др.]. Под. ред. М. Ю. Антипина, Т. В. Тимофеевой. Междунар. союз кристаллографии. - М.: Наука, 2007. - 500 с.
2. Василькин Д. А. Фармакотерапевтическая эффективность лекарственных веществ во взаимосвязи с их полиморфизмом как фармацевтическим фактором. Сообщение II / Д. А. Василькин, Л. А. Поцелуева // Вестн. Санкт-Петерб. ун-та. Сер.11. 2011. Вып. 1. С. 92-99.
3. Тулегенова А.У Полиморфизм лекарственных веществ / А.У Тулегено-ва // Казахстанский фармацевтический вестник. 2002. № 9 (157). Интернет-версия: http: //www. pharmnews. kz/kfv_db/Nomera 157/ct3. html
Ключевые слова: полиморфизм, полиморфная модификация, антибиотик, лин-комицин, рокситромицин.
Key words: polymorphism, polymorphic modification, antibiotic, lincomycin, roxithromycin.
