CC BY
5
МАТЕРИАЛЫ V НАЦИОНАЛЬНОГО КОНГРЕССА ПО РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ
169
населения ежегодно. На данный момент не существует эффективного способа лечения этого злокачественного типа образований мозга. Все известные методы лечения (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) дают лишь незначительное увеличение времени жизни пациента. Гетерогенная структура глиобластомы с аберрантной регуляцией клеточной пролиферации позволяет опухоли выживать при различных терапевтических воздействиях. При лучевой терапии или химиотерапии опухолевые клетки гибнут, однако, часть клеток резистентна и определяет дальнейший рост опухоли. Таким образом, опухоль способна сопротивляться различным видам терапии и активно разрастаться. Помимо цитотоксических подходов терапии следует рассмотреть другие варианты воздействия на глиобластому человека. Прямо противоположная стратегия — стимулировать «созревание» опухолевых клеток, что приведет к потере их пролиферативного потенциала. Для оценки возможности регулировать пролиферативный и дифференцировочный потенциал опухолевых клеток глиобластомы создана коллекция первичных и перевиваемых клеточных культур из опухолевой ткани пациентов. Возможность объединения молекулярно-генетических характеристик клеток этой коллекции с данными МРТ и ПЭТ для исходной опухоли позволяет лучше понять происхождение глиом головного мозга. Предложен принципиально новый подход к лечению глиомы — «дифференцировоч-ная терапия», который основан на цитостатическом воздействии на клетки G-квадруплексом biG3T, обладающим антипролиферативной активностью, в комбинации с молекулами-индукторами, управляющими каскадами нейрогенеза — SB431542, LDN-193189, Purmorphamine, BDNF. Молекулы-индукторы SB431542, LDN-193189, Purmorphamine, BDNF используют для воздействия на каскады индуцированных е плюрипотентных е клеток и (ИПСК) для их дифференцировки в нейроны. При временном снижении пролиферативной активности опухолевых клеток после воздействия G-квадруплекса, молекулы-индукторы способны остановить деление клеток опухоли и направить их дифференцировку в зрелое состояние. Дифференцировочная терапия оказывается эффективной и для опухолевых стволовых Nestin, PROM1(CD133)-позитивных клеток, устойчивых к химиотерапии и лучевой терапии. Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России (грант № 075152020809 (13.1902.21.0030)).
РАЗНООБРАЗИЕ ФОРМ И СВОЙСТВ GDNF:
НЕЙРОПРОТЕКТОР ИЛИ НЕЙРОИНДУКТОР?
Г.В. Павлова1, 2, 3, В.В. Паршина1, А.В. Ревищин1
1 Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, Москва, Россия
2 ФГАУ НМИЦ нейрохирургии им. ак. Н.Н. Бурденко Минздрава России, Москва, Россия
3 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва, Россия
e-mail: lkorochkin@mail.ru
Ключевые слова: нейральная дифференцировка, проге-
ниторные клетки, болезнь Паркинсона, нейротрофический
фактор GDNF.
Болезнь Паркинсона является вторым по распространенности возрастным нейродегенеративным
расстройством после болезни Альцгеймера. От 7 до 10 миллионов человек во всем мире страдают болезнью Паркинсона. В первую очередь эта болезнь характеризуется дегенерацией дофаминергических нейронов. На данный момент подходы к терапии болезни Паркинсона нельзя назвать эффективными. В связи с этим чрезвычайно актуальным является поиск новых факторов, способных приостанавливать течение заболевания или, в идеале, восстанавливать жизнеспособность дофаминергических нейронов в мозгу.
Один из интересных и перспективных факторов, который рассматривается как кандидат на терапию болезни Паркинсона — это глиальный нейротрофический фактор (ЭО1\1Р). 6Ю1\1Р занимает приоритетные позиции при использовании в качестве нейропротектора и индуктора нейральной дифференцировки прогениторных/стволо-вых клеток.
6Ю1\1Р необходим для поддержания жизнеспособности дофаминэргических нейронов головного мозга, а также периферических, симпатических, парасимпатических и сенсорных нейронов. При защите поврежденных нейронов он обладает в 5-10 раз большей эффективностью, чем ВО1\1Р. Широкий диапазон свойств 6Ю1\1Р не мог не обратить на себя внимание как ученых, так и разработчиков лекарственных средств. Доклинические исследования, которые были проведены на грызунах и приматах, показали эффективность 6Ю1\1Р как потенциального терапевтического агента. Однако результаты клинических испытаний на людях оказались противоречивыми. Клинические исследования рекомбинантного 6Ю1\1Р при интрацеребровентри-кулярном введении пациентам с болезнью Паркинсона показали, что улучшения были незначительны или отсутствовали. Введение рекомбинантного 6Ю1\1Р в полосатое тело мозга пациента с помощью минипомпы на I фазе клинических испытаний показывало положительный эффект. Впоследствии, данный эффект не был подтвержден на 11-ой фазе двойных слепых клинических испытаний. Возможно, причина неудач клинических испытаний обусловлена тем, что в исследованиях была использована изоформа 6Ю1\1Р, которая поддерживает жизнеспособность нейронов в норме, но не обладает высокой нейроиндукторной способностью. Нами были обнаружены малые формы хЭЮМР, которые обладают преимущественно нейроиндукторными свойствами, а малые размеры могут помогать преодолению гематоэнцефалического барьера. Эти изоформы можно рассматривать как перспективные терапевтические молекулы не только для болезни Паркинсона, но и для других нейродегенеративных заболеваниях. Сформулирована концепция о возможности создания терапевтического подхода на основе управления каскадами нейральной дифференцировки прогенитор-ных клеток нормы и патологии. Используя воздействие на главные регуляторы эволюционно консервативных систем, которые управляют нейрогенезом, можно достигнуть «созревания» клеток нейрального ряда, что привлекательно для использования в терапии при ней-родегенеративных заболеваниях.
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России (грант № 075-15-2020-809 (13.1902.21.0030)).
Гены & Клетки XVII, №3, 2022
