CC BY
16
различные роли толл-подобных рецепторов
в онкотерапии
Е.м. Трещалина, и.н. михайлова, м.Б. Киселевский
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Елена Михайловна Трещалина treshalina@yandex.ru
В обзоре рассмотрены и проанализированы данные литературы о функциях семейства толл-подобных рецепторов (ТПР), значимых для опухолевого процесса, кратко отражены такие важные аспекты, как строение ТПР, механизмы внутриклеточной передачи сигнала, известные специфические лиганды и агонисты ТПР. Кроме того, описаны эффекты воздействия на различные ТПР с точки зрения влияния на рост самой опухоли и реакций клеточного иммунитета. Приведено сравнение неоднозначных результатов экспериментального изучения и клинического применения агонистов и антагонистов ТПР. Сделан вывод о необходимости получения информации об отсутствии стимуляции опухолевого роста in vivo агонистов ТПР на этапе доклинического изучения.
Ключевые слова: толл-подобныерецепторы, агонисты, антагонисты, опухолевый процесс
DOI: 10.17650/1726-9784-2019-18-3-15-22
THE DIFFERENT ROLES OF TOLL-LIKE RECEPTORS IN ONCOTHERAPY
B.M. Treshalina, I.N. Mikhaуlova, M. V. Kiselevskiy
N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia; 24 Kashyrskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
The review considers and analyzes the literature data on the functions of the toll-like receptor family (TLR) in the development of malignant process. The structure of TLR, mechanisms of intracellular signal transduction, specific ligands antagonists and agonists of TLR are briefly reflected. Effects of various TLR from the point of view of influence on tumor growth and reactions of cellular immunity are given. The ambiguous results of experimental and clinical application of agonists and antagonists of TLR are compared. It is concluded that it is necessary to obtain additional information with the agonists of TLR at the stages of preclinical study.
Key words: toll-like receptors, agonists, antagonists, malignant process
Введение
Биологические эффекты многочисленных лиган-дов толл-подобных рецепторов (ТПР), опосредованные врожденным и адаптивным иммунным ответом (активация дендритных клеток, провоспалительных цитокинов и цитотоксических лимфоцитов), широко изучаются [1]. В последние годы обсуждается разнонаправленное воздействие на различные подтипы ТПР, на стволовые и опухолевые клетки [2, 3].
Сведения о свойствах ТПР
Семейство ТПР человека представлено 10 видами. ТПР активируются различными лигандами — структурными компонентами бактерий, вирусов или грибов, а также продуктами разрушенных клеток. ТПР 1, 2, 4, 10 локализуются на клеточной мембране, а ТПР 3, 7, 8, 9 — в клеточных эндосомах. Набор ТПР варьирует в зависимости от типа клетки [4—6].
Структура ТПР изучена и описана в литературе довольно детально. Так, ТПР образованы 3 основными доменами: 1) богатым лейцином внеклеточным доменом; 2) трансмембранным доменом; 3) цитоплаз-матическим TIR-доменом, гомологичным подобному в рецепторе интерлейкина-1 (ИЛ-1), называемом толл/ИЛ-1-рецепторным (толл /интерлейкин- 1-по-добный рецептор, TIR) доменом. За узнавание ТПР-лиганда отвечает внеклеточный домен, который содержит 19—25 тандемных копий структурного мотива с так называемыми лейцин-богатыми повторами (LRR) (см. рисунок).
Внутриклеточный домен отвечает за образование гомо- и гетеродимеров между ТПР, т. е. с аналогичными белками или белками других ТПР. При образовании гетеродимеров их обозначают таким образом: ТПР1/2 (гетеродимер ТПР1 и ТПР2). Кроме того, внутриклеточный домен отвечает за взаимодействие
16 Обзоры литературы
|-конец / А и шеи, головного мозга, меланомы [18—241. Ингиби-N-terminus ^Ж .nlTT, \ рование ТПР с помощью siPHK или в сочетании ДКК (лейцин-богатые повторы) / с классическими цитостатиками и / или иммунокор-■ DCC (¡eudne~nch repeats) ректорами сопровождалось в ряде случаев ингибиро- ванием роста и/или снижением уровня клеточной 1 злокачественности [24]. Активация ТПР7, ТПР8 \J Внеклеточная среда/Extracellular medium специфическими агонистами приводила к промоции шии mmwrnrnrnrnm опухолевого роста, повышенной сМШШШШ ИИВШИШЯИ экспрессией антиапоптотических белков [20]. В то же |=| Внутриклеточная среда/Intracellular medium время воздействие ТПрз на полиин°зин-п°лицити- диловую двуспиральную РНК запускало апоптоз NlR-домен/ в клетках рака молочной железы и меланомы [25]. NIR domain = Таким образом, можно заметить, что стимуляция ТПР С-конец/С-terminus приводит к неоднозначной ответной реакции опухолевых клеток в зависимости от типа ТПР. Стротие ТПр (adanmupoetmo из[5]) Стимуляция иммунного ответа на опухолевые The structure ofa TLR (adapted from [5]) антигены вследствие снижения толерантности к ауто- антигенам позволила отнести лиганды ТПР к вакцин-с белками-адаптерами, содержащими TIR-домены ным адъювантам [26—29]. Стимулирующее дейст-(толл/интерлейкин-1 подобный рецептор). Образо- вие ТПР неизбирательно и может распространяться вание таких белковых комплексов приводит к акти- на опухолевый процесс. Исследования в этом направ-вации ТПР-сигнальных путей [5]. Внутриклеточная лении показали, что на фоне двойственного харак-передача сигнала реализуется с участием нескольких тера активационного действия можно получить про-адаптерных белков. Основным адаптером для ТПР 1, моцию опухолевого роста [30—35]. В клинических 2, 4—10 является белок MyD88. В случае ТПР3 адап- условиях выявлено прогрессирование опухолевого тером служит TRIF (внутриклеточный адаптерный процесса при хроническом лимфолейкозе и различ-белок, содержащий TIR-домен, включающий интер- ных солидных новообразованиях [36—39]. ферон Р), связанный с синтезом интерферона (ИФН) Эффекты, вызываемые ТПР в клетках различных 1-го типа. ТПР-регулируемым сигнальным путям типов опухолей, суммированы в кратком обзоре активации генов цитокинов и ИФН посвящено мно- 2013 г. (табл. 1). На основании приведенных данных жество публикаций [7—17]. Механизмы, связываю- авторы предлагают обосновывать выбор терапевти-щие иммунные реакции и воспаление с развитием ческих агонистов ТПР профилем вызываемых кле-опухоли, изучены недостаточно. Известно, например, точных реакций и их функциональными последстви-что протеогликан декорин (его растворимая форма), ями для данного типа рака [37]. служащий эндогенным лигандом ТПР2 и 4, стимулиру- Таким образом, онкологическую направленность ет продукцию провоспалительных молекул, включая ТПР определяют следующие эффекты: 1) арест кле-PDCD4 (белок программированной клеточной гибе- точного цикла, подавление пролиферации, апоптоз, ли 4) в макрофагах. Декорин также предотвращает некроз; 2) подавление нейтрофильной инфильтра-трансляционную репрессию PDCD4 путем снижения ции, проницаемости и воспаления легкого, увели-активности трансформирующего фактора роста-р1 чение ICAM I, ИФН1-го типа и NO. Такая коллабо-и обилия онкогенного mlR-21, трансляционного ин- рация обеспечивает контроль опухолевой прогрессии. гибитора PDCD4. Растворимая форма внеклеточно- На основании приведенных данных можно говорить го матрикса декорина контролирует воспаление о неоднозначности влияния активации ТПР на опу-и рост опухоли через PDCD4 и mlR-21 (микроР- холи. Показана стимулирующая роль ТПР4 в опухо-НК-21), а увеличение количества PDCD4 приводит левой прогрессии за счет ускользания опухоли от им-к снижению высвобождения цитокина ИЛ-10, усили- мунологического контроля, благодаря индукции вая противовоспалительный профиль. Таким образом, иммуносупрессивных цитокинов и воспалительных декорин-сигналинг задерживает рост опухолевых реакций. Однако ТПР3 и ТПР5 на опухолевых клет-ксенотрансплантатов [11]. ках проявляют апоптотические эффекты и подавляют пролиферацию опухолей разных локализаций, Опухолевые эффекты ТПР поэтому можно говорить о возможностях использо-На протяжении первого десятилетия XXI века вания их ингибиторных функций в онкотерапии. были выявлены факты экспрессии ТПР в клетках В 2016 г. были проанализированы результаты кли-злокачественных опухолей желудочно-кишечного нического изучения взаимодействия ТПР с различны-тракта, репродуктивных органов, легкого, головы ми лигандами с точки зрения влияния на опухолевый
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ | RUSSiAN JOURNAL OF BiOTHERAPY 3'2019 том 181 vol. 18
Таблица 1. Эффекты, вызываемые ТПР в опухолевых клетках (адаптировано из [37]) Table 1. Effects caused by TLR in tumor cells (adapted from [37])
ТПР Локализация опухоли Направленность опухолевого эффекта Tumor effect
TLR Tumor location Стимуляция Ингибирование
ТПР2 TLR2 Рак желудка Gastric cancer Воспаление, васкуляризация, метастазирова-ние, Т ИЛ-8, COX-2, PGE2 Inflammation, vascularization, metastasis, Т Il-8, COX-2, PGE2 -
Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma -
Рак молочной железы Breast cancer Апоптоз, ИФН 1-го типа Apoptosis,! IFN type 1
Рак кишечника Colon cancer Апоптоз Apoptosis
ТПР3 Рак шейки матки Cervical cancer Иммуносупрессия, Т ИЛ-6, NO Immunosuppression,! Il-6, NO Апоптоз Apoptosis
TLR3 Рак головы и шеи Head and neck cancer Апоптоз, некроз, 1САМ 1 Apoptosis, necrosis, Т1САМ 1
Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma Апоптоз Apoptosis
Меланома Melanoma Подавление пролиферации, апоптоз Proliferation suppression, apoptosis
Миелома Myeloma - Апоптоз, ИФН 1-го типа Apoptosis, Т IFN type 1
Рак легкого Lung cancer Пролиферация и выживание Proliferation and survival Апоптоз Apoptosis
Рак предстательной железы Prostate cancer Воспаление, апоптоз Inflammation, apoptosis
Рак молочной железы Breast cancer Жизнеспособность, иммунное ускользание, TVEGF, NO, ИЛ-6, ИЛ-12, MMPs Viability, immune escape, fVEGF, NO, Il-6, Il-12, MMPs -
ТПР4 TLR4 Рак кишечника Colon cancer Воспаление, рост новообразования, иммунное ускользание, TB7-H2, B7-H2, Fasj Inflammation, tumor growth, immune escape, TB7-H2, B7-H2, Fas| -
Рак желудка Gastric cancer Пролиферация Proliferation -
Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma Канцерогенез Carcinogenesis -
Рак легкого Lung cancer Иммуносупрессия, иммунное ускользание, подавление апоптоза, TTGF-P, VEGF, ИЛ-8 Immunosupression, immune escape, apoptosis suppresison, îTGF-p, VEGF, Il-8 Подавление проницаемости и воспаления легкого Suppression of lung permeability and pneumonia
Меланома Melanoma Канцерогенез Carcinogenesis -
Примечание. ИЛ — интерлейкин; COX-2 — селективные ингибиторы циклооксигеназы; PGE2 — простагландин Е2; ИФН — интерферон; 1САМ1 — антитела к CD54; MMPs — матриксные металлопротеиназы; VEGF — фактор роста эндотелия сосудов; NO — окись азота; TGF-ß — трансформирующий фактор роста ß; ГМ-КСФ — гранулоцитарно макрофагальный колониестимулирующий фактор.
Note. IL — interleukin; COX-2 — selective cyclooxygenase inhibitors; PGE2 — prostaglandin Е2; IFN — interferon; 1САм 1 — antibodies to CD54; VEGF — vascular endothelial growth factor; NO — nitrogen oxide; TGF-ß — transforming growth factor-ß; ГМ-КСФ — Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor.
Окончание таблицы 1 The end of the table 1
Tnp локализация опухоли Направленность опухолевого эффекта Tumor effect
TLR Tumor location Стимуляция Ингибирование
ТПР5 TLR5 Рак молочной железы Breast cancer - Подавление пролиферации, нейтрофильной инфильтрации, некроз Suppression of proliferation and neutrophilic infiltration, necrosis
Рак головы и шеи Head and neck cancer - Подавление пролиферации,
Рак кишечника Colon cancer - апоптоз Proliferation suppression, apoptosis
Рак желудка Gastric cancer Пролиферация, |ИЛ-8, ТНФ-а, ИЛ-8 Proliferation, |П-8, TNF-а, Il-8 -
ТПР7/8 TLR7/8 Рак легкого Lung cancer Пролиферация, выживаемость, лекарственная резистентность, |метастазирование, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ГМ-КСФ, VEGFR2, Bcl-2 Proliferation, survival, drug resistance, fmetastasis, Il-1, Il-6, Il-8, Il-12, GM-CSF, VEGFR2, Bcl-2 -
Рак молочной железы Breast cancer Метастазирование, |MMP Metastasis, |MMP -
Рак желудка Stomach cancer Метастазироввание, |COX-2 Metastasis, |COX-2 -
Глиоболастома Glioblastoma Метастазирование Metastasis Арест клеточного цикла, NO Cell cycle arrest, NO
ТПР9 TLR9 Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma Пролиферация, выживаемость, лекарственная резистентность Proliferation, survival, drug resistance
Рак легкого Lung cancer Пролиферация, выживаемость, |ИЛ-1, -6, -8 Proliferation, survival,! Il-1, Il-6, Il-8 -
Нейробластома Neuroblastoma - Подавление пролиферации, апоптоз Proliferation suppression, apoptosis
Рак яичников Ovarian cancer Метастазирование Metastasis -
Рак предстательной железы Prostate cancer Пролиферация, подавление апоптоза Proliferation, apoptosis supression -
процесс (табл. 2) [40]. Показано, что стимуляция прогрессии новообразований регистрируется нечасто и при конкретных локализациях опухолей. Однако настораживает тот факт, что одни и те же эндогенные
лиганды оказывают на разные опухоли противоположные эффекты.
Лиганд ТПР4 — липополисахарид в случае гепато-целлюлярной карциномы и рака шейки матки является
Taблица 2. Различная роль лигандов ТПР в опухолевой терапии (адаптировано из [40])
Table 2. Different role of TLR ligands in tumor therapy (adapted from [40])
тар лиганд тар локализация опухоли ро„
TLR TLR ligand Tumor location Role
ТПР2 TLR2 Нейтрофилактивирующий белок H. pylori (HP-NAP) Neutrophil-activating protein H. pylori (HP-NAP) Рак яичка Ovarian cancer Ингибитор Inhibitor
Полиинозин-полицитидиловая двуспиральная РНК (Poly (I : C) - dsRNA) Рак легкого Lung cancer Ингибитор
Polyinosinic-polycytidylic double-stranded RNA (Poly (I : C) - dsRNA) Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma Inhibitor
ТПРЗ TLR3 Полиаденил-полиуридиловая двуспиральная РНК (Poly (A : U) - dsRNA) Polyadenylic-polycytidylic double-stranded RNA (Poly (A : U) - dsRNA) Рак желудка Gastric cancer Ингибитор Inhibitor
Рак молочной железы Breast cancer Ингибитор Inhibitor
Меланома Melanoma Ингибитор Inhibitor
ТПР 2/4 TLR 2/4 Coly-токсин Coly-toxin B-клеточный гемобластоз B-cell hemoblastosis Ингибитор Inhibitor
Гепатоцеллюлярная карцинома Hepatocellular carcinoma Стимулятор
ТОР4 TLR4 Липополисахарид Lipopolysaccharide Рак шейки матки Cervical cancer Stimulant
Гепатобластома Gepatoblastoma Ингибитор Inhibitor
Флагеллин (H. pylori) Рак молочной железы Breast cancer Ингибитор Inhibitor
ТОР5 TLR5 Flagellin (H. pylori) Рак желудка Stomach cancer Стимулятор Stimulant
CBLB502 из флагеллина Flagellin CBLB502 Рак легкого Lung cancer Ингибитор Inhibitor
Имиквимод Imiquimod Рак кожи Skin cancer Ингибитор Inhibitor
ТОР7/8 TLR7/8 852A Гемобластозы Hematological malignances Ингибитор Inhibitor
МикроРНК MicroRNA Рак легкого Lung cancer Стимулятор Stimulant
ТОР9 CpG лигодезоксинуклеотид (ODN) CpG ligodeoxynucleotide (ODN) Немелкоклеточный рак легкого Non-small cell lung cancer Ингибитор Inhibitor
TLR9 Онколитический вирус CpG Oncolytic CpG virus Рак легкого Lung cancer Ингибитор Inhibitor
стимулятором опухолевого процесса, тогда как при гепатобластоме, напротив, тормозит рост опухоли.
Флагеллин (H. pylori) — лиганд ТПР5 при раке желудка способствует опухолевой промоции, а при раке легкого и молочной железы выступает как опухолевый ингибитор.
МикроРНК — агонист ТПР7/8 играет стимулирующую роль при раке легкого, но другие агонисты
этих рецепторов в клетках острого миелоидного лейкоза — имиквимод и 852А — являются ингибиторами.
Активация ТПР1/ТПР2 также приводила к индукции апоптоза через р38 МАРК-зависимый путь [15].
Было высказано предположение, что причиной такой двойственности эффектов бактериальных ТПР (липополисахарид — лиганд ТПР4, флагеллин — лиганд ТПР5 и липопротеины — лиганды ТПР2) может
служить их загрязнение белками теплового шока с образованием патогенассоциированных комплексов [41, 42]. Раскрытие механизмов двойственного характера действия ТПР на клетках опухолей разной локализации имеет ключевое значение для эффективного использования агонистов ТПР в терапии онкологических заболеваний.
Заключение
Сегодня можно подвести промежуточные итоги результатов модуляции активности ТПР в опухолях различной локализации и клеточного состава. Для окончательной оценки значимости ТПР в противоопухолевой терапии требуется получение дополнительной более однозначной информации на доклиническом этапе и в клинике. Краткий анализ данных литературы (публикации до 2018 г., суммированы в табл. 1 и 2), демонстрирует возможную связь ТПР3 и ТПР5 с противоопухолевыми эффектами. Напротив, активация ТПР4 чаще приводит к стимуляции опухолевого процесса. Накопленная информация об эффектах ТПР2 и ТПР9 в клетках и опухолях имеет неоднозначный характер. Механизмы ТПР-сигнальных реакций в опухолевых клетках включают синтез цитокинов, факторов пролиферации, апоптоза и клеточной дифференцировки, которые регулируются универсальным фактором транскрипции NF-kappaB [38, 42, 43]. В ТПР-индуцируемых процессах активно участвуют макрофаги и дендритные клетки, реакции которых подвержены иммуно-супрессии со стороны опухолевых факторов. Профили экспрессии ТПР в опухолевых клетках различаются в зависимости от их происхождения и локализации. Поэтому для изучения эффектов аго-нистов ТПР важен выбор адекватной клеточной модели, которая позволит с большей вероятностью переносить результаты экспериментального изучения агонистов ТПР в клинику. Разнонаправленные эффекты одного вида ТПР заставляют внимательно относиться к оценке его терапевтической значимости.
Обязательно надо учитывать прогноз соотношения риска и пользы и выбирать чувствительную опухолевую модель при доклиническом изучении [44, 45]. Появившиеся за последние 2 года публикации [46—48] свидетельствуют об активном поиске таких моделей с углубленным анализом Т-клеточных реакций. В разных исследованиях подтверждается неоднозначная роль активации ТПР4 на иммунокомпетентных и опухолевых клетках [11, 12, 45, 49]. Модуляция ТПР4 растительным пептидогликаном иммуномак-сом подавляет прогрессирование метастатического рака молочной железы. Дальнейшего изучения требует описанное подавление метастатической активности активированных липополисахаридом опухолевых клеток антагонистом ТПР2/4, действующим через р38 и ERK1/2 сигнальный путь [50—52]. Следует иметь в виду, что между разными видами ТПР возможны перекрестные взаимодействия, что может приводить к неожиданным эффектам.
Существует ряд нерешенных проблем с путями введения агонистов и антагонистов ТПР в организм. Так, агонист ТПР4, введенный интратуморально, индуцирует антиопухолевые иммунные ответы и вызывает опухолевую регресссию, но такой способ введения не всегда приемлем. Стимуляция гематогенного метастазирования при увеличении внутрио-пухолевого давления продемонстрирована на мела-номе В16 / F10 с гиперэкспрессией Т-катгерина и характерной васкулогенной мимикрией [49].
Мы поддерживаем сложившееся мнение [52, 53] о значимой роли ТПР в иммунологическом контроле онкологического заболевания и процессов клеточной регуляции (пролиферации, апоптоза, аутофагии и системы интерферона). Все это свидетельствует об обоснованном интересе к изучению терапевтических возможностей ТПР в онкологии. При этом двойственный и неоднозначный характер функций ТПР на опухолях различного происхождения диктует необходимость продолжения всестороннего экспериментального доклинического изучения.
Л И Т Е Р А Т
1. Чикилева И.О., Караулов А.В., Анисимова Н.Ю., Киселевский М.В. Двойственная роль толл-подобных рецепторов в регуляции противоопухолевого ответа. Иммунология 2010;(1):52-5. [Chikileva I.O., Karaulov A.V., Anisimova N.Yu., Kiselevskiy M.V. The dual role of toll-like receptors in the regulation of the antitumor response. Immunology = Immunologiya 2010;(1):52-5. (In Russ.)].
У Р А / R E F E
2. Alvarado A.G., Thiagarajan P.S., Mulkearns-Hubert E.E. et al. Glioblastoma cancer stem cells evade innate immune suppression of self-renewal through reduced TLR4 expression. Cell Stem Cell 2017;20(4):450-61. DOI: https://doi.org/10.1016/j. stem.2016.12.001.
3. Chen D., Wu M., Li Y. et al. Targeting BMI1 + cancer stem cells overcomes chemoresistance and inhibits metastases in squamous cell carcinoma. Cell Stem
R E N C E S
Cell 2017;20(5):621-34. DOI: 10.1016/j.stem.2017.02.003.
4. Jin M.S., Lee J.-O. Structures of the tolllike receptor family and its ligand complexes. Immunity 2008;29:182-91. DOI: 10.1016/j.immuni.2008.07.007.
5. Chistyakov D.V., Aleshin S., Sergeeva M.G. and Reiser G. Regulation of peroxisome proliferator-activated receptor p/5 expression and activity levels by toll-like receptor agonists and MAP kinase inhibitors in rat astro-cytes. J Neurochem
2014;130(4):563-74. DOI: 10.1111/jnc.12757.
6. Randhawa A.K., Hawn T.R. Toll-like receptors: their roles in bacterial recognition and respiratory infections. Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6(4):479-95. DOI: 10.1586/14787210.6.4.479.
7. Merline R., Moreth K., Beckmann J.
et al. Signaling by the matrix proteoglycan decorin controls inflammation and cancer through PDCD4 and microRNA-21. Sci Signal 2011;4(199):75. DOI: 10.1126/scisignal.2001868.
8. Gharbaran R. Advances in the molecular functions of syndecan-1 (SDC1/CD138) in the pathogenesis of malignancies. Crit Rev Oncol Hematol 2015;94(1):1—17. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2014.12.003.
9. Shi X., Liang W., Yang W. et al. Decorin is responsible for progression of non-small-cell lung cancer by promoting cell proliferation and metastasis. Tumour Biol 2015;36(5):3345-54. DOI: 10.1007/s13277-014-2968-8.
10. Суховских А.В., Григорьева Э.В. Тканеспецифичность экспрессии протеогликанов в различных типах опухолей человека. Успехи молекулярной онкологии 2016;3(1):53—60. DOI: 10.17650/2313-805X-2016-3-1-53-60. [Suhovskih A.V., Grigor'eva E.V. Tissue-specificity of proteoglycans expression in different cancers.. Uspekhi molekulyarnoy onkologii = Advances in molecular oncology 2016;(3):53—60. (In Russ.)].
11. Соколова Т.М., Полосков В.В., Бурова О.С. и др. Действие интерфе-ронов и индукторов интерферонов на экспрессию генов рецепторов TLR/RLR и дифференцировку опухолевых линий клеток ТНР-1
и НСТ-116. Российский биотерапевтический журнал 2016(15);3:28—33. DOI: 10.17650/1726-9784-2016-15-328-33. [Sokolova T.M., Poloskov V.V., Burova O.S. et al. Action interferons and IFN-inductors on TLR/RLRs genes expression and differentiation of tumor cell lines THP-1 and HCT-116. Rossiysky Bioterapevtichesky Zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2016;15(3):28-33 (In Russ.)].
12. He W., Liu Q., Wang L. et al. TLR4 signaling promotes immune escape
of human lung cancer cells by inducing immunosuppressive cytokines and apoptosis resistance. Mol Immunol 2007;(44):2850-9. DOI: 10.1016/j.molimm.2007.01.022.
13. Bertin S., Pierrefite-Carle V. Autophagy and toll-like receptors: a new link in cancer cells. Autophagy 2008;4:1086-9. DOI: 10.4161/auto.7138.
14. Nystrom S., Antoine D.J., Lundback P. et al. TLR activation regulates damage-
associated molecular pattern isoforms released during pyroptosis. Embo J 2013;32:86-99. DOI: 10.1038/emboj.2012.344.
15. Narayanan K.B., Park H.H. Toll/inter-leukin-1 receptor (TIR) domainmediated cellular signaling pathways. Apoptosis 2015;20(2):196-209. DOI: 10.1007/s10495-014-1073-1.
16. Eriksson M., Peña-Martínez P., Ra-makrishnan R. et al. Agonistic targeting of TLR1/TLR2 induces p38 MAPK-de-pendent apoptosis and NFKB-dependent differentiation of AML cells.
Blood Adv 2017;1(23):2046-57. DOI: 10.1182/bloodadvances.2017006148.
17. Sipos F., Kiss A.L., Constantinovits M. et al. Modified genomic self-DNA influences in vitro survival of HT29 tumor cells via TLR9- and autophagy signaling. Pathol Oncol Res 2018.
DOI: 10.1007/s12253-018-0544-z.
18. Szczepanski M.J., Czystowska M., Szajnik M. et al. Triggering of Toll-like receptor 4 expressed on human head and neck squamous cell carcinoma promotes tumor development and protects
the tumor from immune attack. Cancer
Res 2009;69(7):3105-13.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-08-3838.
19. Yang H., Zhou H., Feng P. et al. Reduced expression of Toll-like receptor 4 inhibits human breast cancer cells proliferation and inflammatory cytokines secretion. J Exp Clin Cancer
Res 2010;29(1):92.
DOI: 10.1186/1756-9966-29-92.
20. Cherfils-Vicini J., Platonova S., Gillard M. et al. Triggering of TLR7 and TLR8 expressed by human lung cancer cells induces cell survival and chemoresistance. J Clin Invest 2010;120(4):1285-97. DOI: 10.1172/JCI36551.
21. Sheyhidin I., Nabi G., Hasim A. et al. Overexpression of TLR-3, TLR-4, TLR-7 and TLR-9 in esophageal squamous cell carcinoma. World J Gastroenterol 2011;17(32):3745-51. DOI: 10.1007/s00262-011-1057-8.
22. Saint-Jean M., Knol A.C., Nguyen J.M. et al. TLR expression in human melanoma cells. Eur J Dermatol 2011;21(6):899-905.
DOI: 10.1684/ejd.2011.1526.
23. Petricevic B., Vrbanec D., Jakic-Razu-movic J. et al. Expression of Toll-like receptor 4 and beta 1 integrin in breast cancer. Med Oncol 2012;29(2):486-94. DOI: 10.1007/s12032-011-9885-0.
24. Ye K., Wu Yi., Sun Ya. et al.
TLR4 siRNA inhibits proliferation and invasion in colorectal cancer cells by downregulating ACAT1 expression. Life Sciences 2016;155:133-9. DOI: 10.1016/j.lfs.2016.05. 0120024-3205.
25. Bianchi F., Pretto S., Tagliabue E. et al. Exploiting poly (I : C) to induce cancer cell apoptosis. Cancer Biol Ther 2017;18(10):47-756.
DOI: 10.1080/15384047.2017.1373220.
26. Haining W.N., Davies J., Kanzler H. et al. CpG oligodeoxynucleotides alter lymphocyte and dendritic cell trafficking in humans. Clin Cancer Res 2008;14(17):5626-34.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0526.
27. Katsuda M., Iwahashi M., Matsuda K. et al. Peptide vaccine therapy with TLR-9 agonist for patients with esopha-geal squamous cell carcinoma. Gan
to Kagaku Ryoho 2011;38(12):1942-4.
28. Rapoport A.P., Aqui NA., Stadtmauer E.A et al. Combination immunotherapy after ASCT for multiple myeloma using MAGE-A3/Poly-ICLC immunizations followed by adoptive transfer of vaccine-primed and costimulated autologous T cells. Clin Cancer Res 2014;20(5):1355-65. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2817.
29. Волков М.Ю. Роль Toll-подобных рецепторов и их эндогенных лигандов в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология 2016;54(1):78-85. DOI: 10.14412/19954484-2016-78-85. [Volkov M.Yu. Role of Toll-like receptors and their endogenous ligands in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Nauchno-prakticheska-ya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice 2016;54(1):78-85 (In Russ.)].
30. Weigel B.J., Cooley S., DeFor T. et al. Prolonged subcutaneous administration of 852A, a novel systemic toll-like receptor 7 agonist, to activate innate immune responses in patients with advanced hematologic malignancies.
Am J Hematol 2012;87(10):953-6. DOI: 10.1002/ajh.23280.
31. Kazma R., Mefford J.A., Cheng I. et al. Association of the innate immunity and inflammation pathway with advanced prostate cancer risk. PLoS One 2012;7(12):51680.
DOI: 10.1371/journal.pone.0051680.
32. Li C., Li H., Jiang K. et al. TLR4 signaling pathway in mouse Lewis lung cancer cells promotes the expression of TGF-p1 and IL-10 and tumor cells migration. Biomed Mater Eng 2014;24(1):869-75.
DOI: 10.3233/BME-130879.
33. Zhang X., Xu J., Ke X. et al. Expression and function of Toll-like receptors
in peripheral blood mononuclear cells from patients with ovarian cancer. Cancer Immunol Immunother 2015;64(3):275-86. DOI: 10.1007/ s00262-014-1632-x.
34. Palani C.D., Ramanathapuram L., Lam-Ubol A., Kurago Z.B. Toll-like receptor 2
induces adenosine receptor A2a and promotes human squamous carcinoma cell growth via extracellular signal regulated kinases 1/2. Oncotarget 2017;9(6):6814-6829. DOI: 10.18632/oncotarget.23784.
35. Liang P., Guo J., Li S. et al. Prevention of prostate tumor development by stimulation of antitumor immunity using
a standardized herbal extract (Deep Immune®) in TRAMP mice. Evid Based Complement Alternat Med 2018:9707543. DOI: 10.1155/2018/9707543.
36. Geller M.A., Cooley S., Argenta P.A. et al. Toll-like receptor-7 agonist administered subcutaneously in a prolonged dosing schedule in heavily pretreated recurrent breast, ovarian, and cervix cancers. Cancer Immunol. Immunother 2010;59(12):1877-84.
DOI: 10.1007/s00262-010-0914-1.
37. Falke J., Lammers R.J., Arentsen H.C. et al. Results of a phase 1 dose escalation study of intravesical TMX-101 in patients with nonmuscle invasive bladder cancer.
J Urol 2013;189(6):2077-82. DOI: 10.1016/j.juro.2012.11.150.
38. Isambert N., Fumoleau P., Paul C. et al. Phase I study of OM-174, a lipid A analogue, with assessment of immunological response, in patients with refractory solid tumors.
BMC Cancer 2013;13:172. DOI: 10.1186/1471-2407-13-172.
39. Kaczanowska S., Joseph A.M., Davila E. TLR agonists: our best frenemy
in cancer. Immunotherapy J Leukoc Biol 2013;93:847-63. DOI: 10.1189/jlb.1012501.
40. Shi M, Chen X, Ye K. et al. Application potential of toll-like receptors in cancer immunotherapy: Systematic review. Medicine (Baltimore) 2016;95(25):3951. DOI: 10.1097/MD.0000000000003951.
41. Tsan M.F., Gao B. Heat shock proteins and immune system. J Leukoc Biol
2009;85(6):905-10. DOI: 10.1189/jlb.0109005.
42. Лазанович В.А., Маркелова Е.В., Смирнов Г.А., Смолина Т.П. Клиническая значимость экспрессии Toll2, Toll4, CD14, HLA-DR на моноцитах
у пациентов с сепсисом. Медицинская иммунология 2015;17(3):221-228. DOI: 10.15789/1563-0625-2015-3-221228. [Lazanovich V.A., Markelova E.V., Smirnov G.A., Smolina T.P. Clinical significance of Toll2, Toll4, CD14, and HLA-DR expression on the monocytes in patients with sepsis. Meditsinskaya immunologiya = Medical Immunology 2015;17(3):221-8 (In Russ.)].
43. Барышникова М.А., Косоруков В.С. Адъюванты в вакцинотерапии опухолей. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(4):36-44.
DOI: 10.17650/1726-9784-2018-17-436-44. [Baryshnikova M.A.. Kosoru-kov V.S. Cancer vaccine adjuvants Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal = Russian Journal of Biotherapy 2018;17(4):36-44. (In Russ.)].
44. Бережная Н.М. Toll-like рецепторы и онкогенез. Онкология 2013;15(2): 76-86. [Berezhnaya N.M. Toll-like receptors and oncogenesis. Onkologiya = Oncology 2013;15(2):76-86 (In Russ.)].
45. Stone G.W., Barzee S., Snarsky V. et al. Nanoparticle-delivered multimeric soluble CD40L DNA combined with TollLike Receptor agonists as a treatment for melanoma. PLoS One 2009;4(10):7334. DOI: 10.1371/journal.pone.0007334.
46. Ghochikyan A., Pichugin A., Bagaev A. et al. Targeting TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer.
J Transl Med 2014;12:322. DOI: 10.1186/s12967-014-0322-y.
47. Klein J.C., Moses K., Zelinskyy G. et al. Combined toll-like receptor 3/7/9
deficiency on host cells results in T-cell-dependent control of tumour growth. Nat Commun 2017;8:14600. DOI: 10.1038/ncomms14600.
48. Zahm C.D., Colluru V.T., McIlwain S.J. et al. TLR Stimulation During T-cell Activation Lowers PD-1 Expression
on CD8+ T Cells. Cancer Immunol Res.
2018;6(11):1364-74.
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-18-0243.
49. Bhatia S., Miller N.J., Lu H. et al. Intratumoral G100, a TLR4 agonist, induces antitumor immune responses and tumor regression in patients with Merkel cell carcinoma.
Clin Cancer Res 2018.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0469.
50. Rubina K.A., Surkova E.I., Semina E.V. et al. T-Cadherin Expression in Melanoma Cells Stimulates Stromal Cell Recruitment and Invasion by Regulating
the Expression of Chemokines, Integrins and Adhesion Molecules. Cancers (Basel) 2015;7(3):1349-70. DOI: 10.3390/cancers70308400.
51. Florea I.D., Karaoulani Ch. Epigenetic Changes of the Immune System with Role in Tumor Development. Ch.11. In: Cancer Epigenetics for Precision Medicine: Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology. Eds.: R.G. Dumitrescu, M. Verma, Springer Science + Business Media, LLC. 2018;1856:203-17.
DOI: 10.1007/978-1-4939-8751-1_11.
52. Tang Y.M., Cao Q.Y., Guo X.Y. et al. Inhibition of p38 and ERK1/2 pathways by Sparstolonin B suppresses inflammation-induced melanoma metastasis. Biomed Pharmacother 2018;98:382-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.12.047.
53. Tartey S., Takeuchi O. Pathogen recognition and Toll-like receptor targeted therapeutics in innate immune cells. Int Rev Immunol 2017;36(2):57-73. DOI: 10.1080/08830185.2016.1261318.
Вклад авторов
Е.М. Трещалина: обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
И.Н. Михайлова: разработка дизайна исследования, получение данных для анализа, анализ полученных данных; М.В. Киселевский: анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи. Authors' contributions
E.M. Treshalina: reviewing of publications of the article's theme, article writing;
I.N. Mikhaylova: developing the research design. obtaining data for analysis, analysis of the obtained data; M.V. Kiselevskiy: analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme.
ORCID авторов/ORCID of authors
Е.М. Трещалина/E.M. Treshalina: https://orcid.org/0000-0002-3878-3958 И.Н. Михайлова/I.N. Mikhaуlova: https://orcid.org/0000-0002-7659-6045 М.В. Киселевский/M.V. Kiselevskiy: https://orcid.org/0000-0002-0132-167X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The autors declare no conflict of interest.
Статья поступила: 19.02.2019. Принята в печать: 05.08.2019. Article received: 19.02.2019. Accepted for publication: 05.08.2019.
