CC BY
95ИЁЩщ лття
Рациональный подход к терапии инфекции мочевой системы у детей
О.Л. Чугуновак
ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
В статье рассматриваются вопросы комплексной терапии инфекции мочевой системы (ИМС) у детей на основании обсуждения современных особенностей этиологии, патогенеза, клинических проявлений. Появление микробных биопленок и увеличивающаяся резистентность возбудителей, вызывающих развитие ИМС, диктует необходимость поиска новых методов лечения. Для преодоления персистенции бактерий и реинфекции необходимы рациональная антибиотикотерапия с учетом чувствительности высеваемой флоры к антибиотикам, отказ от использования длительной антибиоти-копрофилактики, устранение органических и функциональных нарушений уродинамики, а также применение лекарственных средств растительного происхождения. Если у ребенка нет тяжелых аномалий или имеет место обструкция функционального характера, то в качестве профилактической противорецидивной меры следует рассматривать альтернативные методы. После курсов антибиотика и уросептика или одновременно с ними может быть назначен растительный лекарственный препарат Канефрон® Н, в состав которого входят части трех растений - корни любистока лекарственного, трава золототысячника и листья розмарина. Препарат оказывает противомикробное, противовоспалительное, спазмолитическое и диуретическое действие. Его применение может повысить эффективность комплексного лечения обострений и профилактической терапии рецидивов ИМС.
Ключевые слова: инфекция мочевой системы, пиелонефрит, Канефрон Н, дети
Для цитирования: Чугунова О.Л. Рациональный подход к терапии инфекции мочевой системы у детей. Педиатрия. Consilium Medicum. 2021; 1: 63-71. DOI: 10.26442/26586630.2021.1.200632
LECTURE
A rational approach to the treatment of urinary tract infections in children
Olga L. ChugunovaK
Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia Abstract
The article discusses the issues of complex therapy of urinary tract infection (UTI) in children on the basis of a discussion of modern features of etiology, pathogenesis, and clinical manifestations. The emergence of microbial biofilms and the increasing resistance of pathogens that cause the development of UTI dictate the need to search for new methods of treatment. To overcome the persistence of bacteria and reinfection, rational antibiotic therapy is required, taking into account the sensitivity of the sown flora to antibiotics, the rejection of the use of long-term antibiotic prophylaxis, the elimination of organic and functional disorders of urodyna-mics, as well as the use of herbal medicines. If the child does not have severe abnormalities or there is a functional obstruction, then alternative methods should be considered as a preventive anti-relapse measure. After courses of antibiotic and uroseptic, or simultaneously with them, the herbal medicinal product Canephron® N can be prescribed, which contains parts of three plants - the roots of lovage, herb centaury and rosemary leaves. The drug has antimicrobial, anti-inflammatory, antispasmodic and diuretic effects. Its use can increase the effectiveness of complex treatment of exacerbations and preventive therapy for recurrent UTI.
Keywords: urinary tract infection, pyelonephritis, Canephron N, children
For citation: Chugunova OL. A rational approach to the treatment of urinary tract infections in children. Pediatrics. Consilium Medicum. 2021; 1: 63-71. DOI: 10.26442/26586630.2021.1.200632
Инфекции мочевой системы (ИМС) являются наиболее распространенными бактериальными инфекциями у детей [1]. В структуре заболеваемости пациентов детского возраста ИМС занимает второе место после острой респираторной вирусной инфекции. Данная патология характеризуется рецидивирующим течением и формированием латентных, поздно диагностируемых форм. Примерно 5% девочек школьного возраста имеют ИМС, почти у 80% из них заболевание рецидивирует [2, 3].
Термин ИМС объединяет инфекцию верхних отделов мочевой системы - пиелонефрит - и инфекцию дисталь-ных (нижних) отделов мочевой системы - цистит, уретрит и асимптоматическую бактериурию. Распространенность ИМС в детском возрасте составляет около 18 случаев на 1 тыс. детского населения. Частота развития ИМС зависит от возраста и пола, при этом чаще страдают дети первого года жизни. В структуре почечной патологии ИМС составляет около 76% [4].
Информация об авторе / Information about the author
Щугунова Ольга Леонидовна - д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной педиатрии им. акад. В.А. Таболина педиатрического фак-та ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». E-mail: ol_chugunova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1547-0016
В возрастной группе детей первых 3 мес жизни преобладают мальчики из-за склонности к быстрому формированию обструкции и ретроградному забросу мочи. В более старшем возрасте намного чаще ИМС развивается у девочек, в первую очередь из-за анатомических особенностей женской мочеполовой системы. Формирование ИМС у детей раннего возраста обусловлено незрелостью почек и иммунной системы, частыми респираторно-вирусными инфекциями, гипоксическими состояниями и проведением реанимационных мероприятий в период новорожденности [5].
Основной этиологический фактор развития ИМС во всех возрастных группах - штаммы кишечной палочки (до 75%), реже обнаруживают клебсиеллу, протей, энтерококки, стафилококки и др. В частности, по данным испанских авторов A. Sorlozano-Puerto и соавт. (2017 г.), было выделено 1045 уропатогенов. На долю Escherichia coli приходилось большинство (60,3%) из них, за ними следуют Enterococcus faecalis (22,4%) и Klebsiella spp. (6,5%) [6].
BO!gaL. Chugunova - D. Sci. (Med.), Prof., Pirogov Russian National Research Medical University. E-mail: ol_chugunova@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1547-0016
В 2000-2001 гг. в 8 лечебно-профилактических учреждениях 7 городов России было проведено исследование АРМИД-1, посвященное выявлению и изучению резистентности основных уропатогенов. В исследовании участвовали 607 детей в возрасте от 1 мес до 18 лет с внебольничными инфекциями верхних и нижних отделов мочевой системы, у которых при бактериологическом исследовании мочи был выделен возбудитель в диагностическом титре (>105 КОЕ/мл). Анализ полученных данных показал, что основными возбудителями внебольничных ИМС в России являются представители семейства Enterobacteriaceae (80,6%), главным образом E. coli - 53% случаев [7]. Уропа-тогенные микроорганизмы отличаются способностью адгезии к эпителию мочевыводящих путей и высоким темпом роста. Затяжное и рецидивирующее течение инфекции, особенно у детей раннего возраста, может быть связано с воздействием микоплазм, хламидий, грибов рода Candida [8, 9].
В 2016 г. американскими исследователями была опубликована работа, в которой на основании анализа клинико-лабораторных показателей 1181 ребенка с диагнозом ИМС было сделано заключение, что дети с разновидностями Enterococcus, Klebsiella и Pseudomonas aeruginosa значительно реже демонстрируют пиурию, чем дети с E. coli (отношение шансов 0,14, 0,34 и 0,19 соответственно), а также у них меньше шансов иметь положительную лейкоцитарную эстеразу в анализе мочи [10].
Недавнее открытие микробиоты мочевыделительной системы (МВС) обнаружило совершенно новую область научных изысканий. Исследования последних лет поставили под сомнение идею о том, что мочевой пузырь (МП) -это стерильная среда, что инфекции МВС связаны с бактериями кишечного происхождения. Теперь представляется, что дисбаланс микробиоты (дисбиоз) МВС может быть причиной развития заболеваний, особенно это касается ИМС. Микробиота МВС состоит в основном из лактоба-цилл и, в меньшей степени, бактериальных групп Streptococcus, Staphylococcus, Corynebacteria и Gardnerella. Роль этих бактерий и факторов, которые влияют на их присутствие, еще неизвестна и нуждается в изучении [11, 12].
Тем не менее сохраняется механизм, когда бактерии из толстого кишечника, прилегающего к уретре, достигают вышележащих отделов путем ретроградной инвазии, или, в исключительных случаях при снижении защитных сил организма и тяжелых генерализованных инфекциях, через кровь [13].
Основные факторы риска развития ИМС у детей:
• уропатогенные кишечные палочки (УПКП);
• наличие пузырно-мочеточникового рефлюкса (ПМР);
• дисфункция МП и толстого кишечника.
УПКП - ведущая этиологическая причина ИМС и у детей, и у взрослых. Уропатогенные штаммы кишечной палочки способны к адгезии к эпителию МП и либо внедряются внутрь клеток эпителия, либо проникают в интер-стициальное пространство между клетками эпителия МП, вызывая цистит. Кроме того, УПКП может размножаться в моче и проникать в почку восходящим путем через мочеточник, чему часто способствует ПМР [14]. УПКП также обитают в толстом кишечнике и проникают в МП через уретру, вызывая цистит. Если цистит не вылечен, инфекция может проникать восходящим путем в почки, вызывая пиелонефрит. Чтобы избежать сморщивания почки, необходимы иммунный ответ макроорганизма и антибактериальная терапия (АБТ).
ПМР (обратный заброс мочи из МП в вышележащие отделы мочевой системы) и дисфункция МП и/или кишечника являются факторами риска рецидивирующей ИМС. Именно у детей с рецидивирующей ИМС развивается смор-
щивание почки, и это происходит даже тогда, когда они получают антибиотики для профилактики рецидивов ИМС. Сморщивание диагностируется при проведении сканирования с димеркаптосукциновой кислотой ^МЭА) [15].
Существуют различные подходы к диагностике ПМР в разных странах. Общепринятым стандартным подходом, например, в Германии является проведение цистоуретро-графии. В случае наличия ПМР обязательно проводится статическая реносцинтиграфия ^МЭА-сцинтиграфия) для выявления или исключения участков склероза почечной ткани [1].
Дисфункция МП и толстого кишечника предполагает нарушения накопительной и эвакуаторной функции МП и расстройство стула - запоры и энкопрез. Эти состояния сопровождаются высокой заболеваемостью пиелонефритом и могут привести к долговременным последствиям -сморщиванию почки [14].
Защита мочевых путей
Главный фактор, ограничивающий колонизацию мочевых путей, - стратифицированный эпителий (уроэпите-лий), который выстилает нижние мочевые пути. Функция уроэпителия - служить непроницаемым барьером, препятствующим всасыванию химических компонентов ультрафильтрата и предупреждающим бактериальную инвазию. Уротелий МП играет роль барьера благодаря двум факторам - целостности эпителия и наличию эпителиальных бляшек, что предупреждает, соответственно, межклеточную и внутриклеточную инвазию [16]. При бактериальной инвазии клетки уроэпителия отслаиваются и способны к реэпителизации, что, в конечном итоге, снижает бактериальную нагрузку на МП [17]. Бляшки уротелия - это ригидные структуры, состоящие из белков, именуемых уро-плакинами. Бляшки расположены на апикальной поверхности эпителия МП и препятствуют инвазии бактерий внутрь эпителиальных клеток. Кроме того, эпителиальные клетки МП секретируют иммуноглобулин А и антимикробные пептиды, в том числе а-дефензины и кателицидин, которые препятствуют колонизации МП уропатогенными кишечными палочками. Иммуноглобулин А связывается с поверхностью бактериальной клетки и покрывает ее, предупреждая ее адгезию к клеткам эпителия [18, 19].
При инфицировании как почек, так и МП к защите подключаются факторы врожденного иммунитета, в частности фагоциты, способные поглощать бактерии, и дендритные клетки, чья функция - обрабатывать и презентировать антигены на клеточной поверхности и содействовать ответу адаптивных Т-клеток [14]. Несколько позже на бактериальную агрессию отвечает адаптивный иммунный ответ, что важно для полной элиминации возбудителя, которая в норме происходит в ближайшие дни после инфицирования.
В норме основная часть УПКП, проникающих в МП, удаляется с помощью местного иммунного ответа, поэтому попытка инфекционной агрессии проходит без последствий. Однако если МП не способен очиститься от бактерий вследствие либо повышенной вирулентности возбудителя, либо дефекта местного иммунитета, УПКП может персистировать. Хорошо известно, что УПКП могут уклоняться от иммунного ответа макроорганизма, когда они укрываются под зонтичными клетками уроэпителия, могут существовать и прятаться во внутриклеточных бактериальных сообществах, которые возникают в течение 2 ч после колонизации. Внутриклеточные бактериальные сообщества позволяют бактериям медленно размножаться и избегать участи быть поглощенными нейтрофилами [14].
На сегодняшний день известно, что большинство бактерий существуют в природе не в виде свободно плавающих
Таблица 1. Клинические проявления ИМС в зависимости от возраста детей (K. Verrier Jones, 1991) Table 1. Clinical manifestations of urinary tract infection depending on the age of children (K. Verrier Jones, 1991)
Клинические проявления Возраст
0-1 мес 1 мес - 2 года 2-5 лет 5-12 лет
Диарея + + - -
Плохая прибавка массы тела, отказ от еды +++ +++ + -
Рвота ++ ++ + +
Лихорадка + ++ +++ ++++
Судороги + + + +
Возбуждение - + + -
Частые и/или болезненные микции _ + ++ +++
Энурез _ _ ++ +++
Боли в животе _ _ ++ ++
Боли в пояснице - - - ++
клеток, а в виде специфически организованных биопленок (ВюШтв). Причем сами бактерии составляют лишь 5-35% массы биопленки, остальная часть - это межбактериальный матрикс. Микрофлора биопленки более устойчива к воздействию неблагоприятных факторов физической, химической и биологической природы по сравнению со свободно плавающими бактериями - они оказались очень устойчивы к воздействию ультрафиолетового излучения, дегидратации и вирусам, антибиотикам и факторам иммунной защиты [20, 21].
Считается доказанным, что биопленка повышает вирулентность и патогенность всех возбудителей. Основными же механизмами повышения устойчивости бактерий к антибиотикам в биопленках являются:
1) ограничение проникновения антибиотиков через биопленки;
2) ограничение питания и измененная микросреда в биопленке, которые приводят к уменьшению скорости деления бактерий, вследствие чего остается меньше мишеней для действия антибиотиков;
3) адаптивные реакции;
4) генная изменчивость у персистирующих в биопленке бактерий [22, 23].
ИМС: клинические проявления
У новорожденных с ИМС превалируют неспецифические признаки: симптомы интоксикации, субфебрилитет, слабое сосание, недостаточная прибавка массы, дисфункция кишечника. Дети в возрасте до 5 лет с ИМС страдают отсутствием аппетита, у них могут выявляться рвота, диспепсические расстройства, распространенные боли в животе без определенной локализации и т.д. [24, 25]. У детей старшего возраста отмечается более выраженная клиника - симптомы интоксикации, повышение температуры без катаральных явлений, боль в поясничной области при пиелонефрите и дизурические проявления при цистите (табл. 1).
Необходимо отметить, что пиелонефрит у детей раннего возраста преимущественно протекает без явных клинических проявлений, что приводит к поздней диагностике и формированию хронической болезни почек [8].
ИМС: лабораторная и инструментальная диагностика
Основные лабораторные анализы, подтверждающие течение пиелонефрита:
1. Общий анализ мочи, в котором выявляются лейкоциты от 15-20 в поле зрения (более характерны для инфекции дистальных отделов мочевой системы, но могут встречаться и при пиелонефрите, например, в начале лечения
антибиотиками или уросептиками) до сплошь все поле зрения (наблюдается преимущественно при пиелонефрите), бактерии, а также отмечаются нейтральная или щелочная реакция мочи, мутность мочи, наличие солей, умеренная протеинурия от следовой до 0,06 г/л (однако при пороках развития почек, наличии ПМР протеинурия может быть более выраженной).
2. Клинический анализ крови, при котором подтверждается воспалительный характер патологического процесса: лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево и ускорение СОЭ.
3. Посев мочи, где наиболее часто высеваемым возбудителем является кишечная палочка, реже встречаются клеб-сиелла, синегнойная палочка, протей [5].
4. Бактериурия - важный диагностический параметр. Рост более 100 000 колониеобразующих единиц в свеже-выпущенной моче является основным отличием истинной бактериурии от простой контаминации.
Оценка результатов посева мочи у детей:
• За рубежом у детей 1-го года жизни применяется методика исследования мочи, полученной путем надлобковой пункции МП. Любой рост бактерий, выявляемый при данном методе забора мочи, считается значимым в плане развития ИМС. В России данный метод не нашел широкого распространения.
• Диагностически значимым является выделение 1000 ко-лониеобразующих единиц в мл (КОЕ/мл) мочи, полученной при катетеризации МП и в титре >105 КОЕ/мл при выделении микроорганизма в монокультуре из свежевы-пущенной мочи (собранной в стерильную емкость при свободном мочеиспускании), даже в случае отсутствия характерной клинической картины ИМС.
• Если образец взят у ребенка с симптомами ИМС или на фоне приема антибактериальных препаратов, то выделение возбудителя даже в титре >102 КОЕ/мл может считаться этиологически значимым.
• У новорожденных этот уровень не достигается в связи с более коротким временем присутствия бактерий в моче, поэтому повторный высев одного и того же возбудителя у детей первых 3 мес жизни независимо от количества должен рассматриваться как бактериурия, особенно при наличии других симптомов ИМС [26-28].
4. Проба по Зимницкому, или свободная мочевая проба (для детей младше 5-летнего возраста) - определяется концентрационная функция почек, для пиелонефритического процесса более характерна гипостенурия (снижение плотности мочи).
5. Биохимическое исследование мочи - выявление нарушения канальцевых функций почек (снижение ацидо-
аммониогенеза, оксалурия, уратурия, фосфатурия и каль-циурия).
6. Биохимический анализ крови - определение степени активности воспалительного процесса и функции почек (белок, фракции, мочевина, креатинин, электролиты, С-ре-активный белок).
Исследователями последних лет было обращено внимание на значительное повышение уровня прокальцитонина в плазме у детей с ИМС [29]. При этом специфичность определения прокальцитонина для пиелонефрита составляла 89,7% в отличие от С-реактивного белка, специфичность которого 18,5%. Прокальцитонин также может использоваться как высокочувствительный маркер формирования нефросклероза.
Основным инструментальным методом, который может проводиться в любой стадии развития пиелонефри-тического процесса, является ультразвуковое исследование почек (УЗИ) - установление аномалий развития почек. При УЗИ отмечаются также увеличение почек, снижение (в острую фазу пиелонефрита) или повышение эхогенности паренхимы почек, по данным допплерогра-фии сосудов почек осуществляется оценка интрареналь-ной гемодинамики (дуплексное допплеровское сканирование и допплерография почечных сосудов). Высокая чувствительность метода позволяет выявить инфильтра-тивно-склеротические процессы в почечной паренхиме на ранних этапах и обеспечивает возможность длительного динамического наблюдения за больными с пиелонефритом [24, 30, 31].
К дополнительным методам обследования детей относят выявление более редких возбудителей инфекции (хла-мидии, микоплазма, уреаплазма, грибы, микобактерии туберкулеза), исследование гуморального и клеточного иммунитета.
По данным цистографии устанавливается наличие ПМР и клапана задней уретры; по итогам внутривенной урогра-фии и реносцинтиграфии почек определяется нарушение функции почек [32, 33]. В частности, результаты исследования А. НоЬегтап и соавт. (2003 г.) подтвердили высокую распространенность уродинамических нарушений у детей раннего возраста - у 39% детей с пиелонефритом был обнаружен ПМР. Динамическая нефросцинтиграфия проводится для визуализации и оценки функционального состояния почек (степени перфузии органа, скорости клубочко-вой фильтрации, выделительной функции). Статическую сцинтиграфию рекомендуют для определения количества функционирующей паренхимы, наличия очаговых образований (рубцов) в почке, позволяющих диагностировать рефлюкс-нефропатию [34].
Лабораторно-инструментальными методами исследования, подтверждающими течение инфекции нижних (дис-тальных) отделов мочевой системы, являются:
1) общий анализ мочи, в котором выявляются лейкоциты от 10-12 до 30-40 в поле зрения (реже - до сплошь все поле зрения), бактерии, нитриты, а также отмечается нейтральная или щелочная реакция мочи и мутность мочи; могут обнаруживаться неизмененные эритроциты;
2) посев мочи - выявляется возбудитель в значимом титре (оценка результатов посева мочи описана выше);
3) по данным УЗИ МП может обнаруживаться утолщение стенок МП, что более характерно для хронического цистита;
4) цистоскопия проводится при подозрении на хронический цистит, выполняется только при стихании воспалительного процесса и нормализации анализа мочи, устанавливается характер воспалительного процесса МП.
В табл. 2 приведены маркеры, позволяющие уточнить уровень вовлечения МВС.
Следовательно, инфекцию нижних отделов мочевой системы, не затрагивающую почки, можно предположить при выявлении только мочевого синдрома в виде лейкоци-турии, эритроцитурии и бактериурии у детей, у которых не установлено изменений по данным рентгенологических и ультразвуковых методов исследования почек, метаболических нарушений, изменений воспалительного характера в клиническом и биохимическом анализе крови. Нарушения уродинамики, аномалии развития почек, мочевой синдром с массивной лейкоцитурией, умеренно выраженной проте-инурией, бактериурия, метаболические изменения, воспалительные изменения в крови, снижение концентрационной функции почек могут свидетельствовать о развитии вторичного (обструктивного) пиелонефрита.
Лечение ИМС у детей
Основные принципы терапии пиелонефрита у детей [5]:
1. Общие принципы - режим, диета, гигиенические мероприятия. Питьевой режим рекомендуется расширить на 50% (вода, бледный зеленый чай, клюквенный морс).
2. Назначение антибактериальных препаратов по эмпирической чувствительности к основным возбудителям и выводящихся почками в неизмененном виде.
3. Длительная антимикробная профилактика при обнаружении ПМР и рецидивировании инфекции органов мочевой системы - данный вопрос дискутируется, в том числе на страницах журнала «Pediatric Nephrology».
4. Своевременная коррекция нарушений уродинамики (устранение органических и функциональных нарушений) и моторики кишечника.
5. Противогрибковая и противовирусная терапия.
6. Десенсибилизирующая и мембраностабилизирующая терапия.
7. Иммунокорригирующие препараты и антисклеротическая терапия.
Таким образом, лечение инфекции верхних отделов мочевой системы проводится по нескольким направлениям: общие принципы (режим, диета, лечебная физическая культура, массаж, гигиенические мероприятия), АБТ и дополнительные методы лечения. От того, насколько правильно выбрана стартовая антимикробная терапия, зависят эффективность лечения и прогноз болезни [9].
При инфекции верхних отделов мочевой системы необходима срочная эмпирическая АБТ для снижения риска рубцовых изменений в паренхиме почки [1]. В случае назначения антибиотика позднее 3 сут от начала пиелонеф-ритического процесса в паренхиме почек формируются участки склероза. Эмпирическое противомикробное лечение начинают до того, как станут известны результаты посева мочи. В последние годы детям старше 2-3 мес жизни преимущественно назначают пероральное использование антибиотиков. Возможно также парентеральное введение коротким курсом с быстрым переходом на пероральный прием препарата [35].
Большинство исследователей в качестве эмпирической АБТ предлагают использовать цефалоспорины II-III поколения, фосфомицина трометамол, защищенные пеницил-лины, у детей младше 3 мес - ампициллин, иногда амино-гликозиды, обладающие нефротоксичностью, поэтому могут быть рекомендованы к применению в крайнем случае при отсутствии чувствительности микроорганизмов к антибиотикам других групп. В любом случае в руководствах отсутствует консенсус как по используемым препаратам, так и по длительности применения. Сульфаниламидные препараты в настоящее время потеряли свою актуальность из-за резкого снижения чувствительности к ним возбудителей ИМС. К защищенным пенициллинам и цефалоспори-
https://doi.Org/10.26442/26586630.2021.1.200632
нам II поколения также чувствительность прогрессивно снижается. Но все эксперты сходятся во мнении, что анти-биотикотерапия должна основываться на местных профилях чувствительности, а после получения результата посева мочи нужна деэскалация или смена препарата при необходимости [36, 37].
Основные принципы терапии инфекции нижних отделов мочевой системы у детей [38]:
1. Общие принципы - режим, диета с исключением острого, соленого и экстрактивных веществ, физиотерапевтическое лечение, гигиенические мероприятия. Питьевой режим рекомендуется расширить на 50% (вода, бледный зеленый чай, клюквенный морс).
2. Ликвидация микробно-воспалительного процесса в МП - назначение антибактериальных препаратов по эмпирической чувствительности к основным возбудителям.
3. Устранение болевого синдрома.
4. Нормализация расстройств мочеиспускания.
Таким образом, лечение острого цистита должно быть комплексным и проводиться с учетом этиологических факторов. Лечебный процесс должен предусматривать купирование микробно-воспалительного процесса, коррекцию обменных нарушений, восстановление микроциркуляции, а также стимуляцию регенераторных процессов в МП.
Длительность антибиотикотерапии при остром пиелонефрите составляет 10-14 дней. У детей с циститом антимикробное лечение длится 5-7 дней. Такая продолжительность курса является в большинстве случаев достаточной [39, 40].
В исследовании A. Sorlozano-Puerto и соавт. (2017 г.) из выделенных 1045 уропатогенов на долю E. coli приходилось большинство - 60,3%. Самые высокие уровни чувствительности к E. coli (>90%) были у пиперациллина/та-зобактама, цефуроксима, цефотаксима, цефтазидима, ими-пенема, гентамицина, нитрофурантоина и фосфомицина, а наименьшие - у амоксициллина/клавулановой кислоты и ко-тримоксазола. Среди всех выделенных бактерий исследователи выделили общую высокую активность пипера-циллина/тазобактама, имипенема, нитрофурантоина и фос-фомицина в отношении как местных, так и больничных изолятов, а также снижение активности амоксициллина/ клавулановой кислоты, цефалоспоринов, гентамицина и ко-тримоксазола. Существенных изменений в общей активности любого из изученных антибиотиков за 4-летний период исследования не наблюдалось. По результатам исследования был сделан вывод, что эмпирическое лечение амоксициллином/клавулановой кислотой, ко-тримоксазо-лом, цефалоспоринами и гентамицином может быть неадекватным из-за их ограниченной активности против уро-патогенов [6].
В работе итальянских исследователей A. Calzi и соавт. (2017 г.) изучалась восприимчивость к антибиотикам. Данные о чувствительности к амоксициллину/клавуланату, ко-тримоксазолу, цефуроксиму, нитрофурантоину, фосфоми-цину и ципрофлоксацину оценивали по E. coli. Для Entero-bacteriaceae были собраны данные по чувствительности к амоксициллину/клавуланату, ко-тримоксазолу и ципрофлоксацину, а для P. aeruginosa - к ципрофлоксацину. Всего у 3364 пациентов определялось 4596 грамотрицательных штаммов. Значительное увеличение доли устойчивых штаммов наблюдалось для E. coli к амоксициллину/клаву-ланату, цефуроксиму и ципрофлоксацину, а для других Enterobacteriaceae - против ко-тримоксазола и ципроф-локсацина. Резистентность к нитрофурантоину и фосфо-мицину встречалась очень редко у E. coli. Логистический регрессионный анализ показал, что повторный эпизод инфекций мочевых путей был фактором риска при резистентности E. coli к амоксициллину/клавуланату, ко-три-
О
LECTURE
Bionorica'
При хроническом цистите
и пиелонефрите
Растительный лекарственный препарат
Канефрон® Н
0 Способствует уменьшению болей и резей при мочеиспускании
0 Уменьшает количество повторных обострений
Щ Препятствует образованию мочевых камней
Spit; Q Bionorica'
Канефрон'Н
■ H
"-С
Q Bionorica
КанефронкН
Природа. Наука. Здоровь^
www.bionorica.ru
%>ТЫС*** %/иар** I
ПЕДИАТРИЯ. CONSILIUM MEDICUM. 2021; 1: 63-71.
Per. уд.: П N014244/01 от 29.12.2011; П N014244/02 от 29.12.2011
Таблица 2. Основные дифференциально-диагностические признаки инфекции верхних и нижних отделов мочевой системы [4] Table 2. The main differential diagnostic signs of infection of the upper and lower urinary system [4]
Инфекция нижних (дистальных) отделов мочевой системы Инфекция верхних отделов мочевой системы (пиелонефрит)
Клинические симптомы
Температура отсутствует или субфебрильная Высокая температура
Поллакиурия, дизурия, странгурия Боли в пояснице или в животе
Симптомы интоксикации не выражены Симптомы интоксикации выражены
Лабораторные симптомы
С0Э<20 мм/ч С0Э>20 мм/ч
Лейкоцитоз не выражен Нейтрофильный лейкоцитоз
С-реактивный белок отрицательный С-реактивный белок положительный
Прокальцитонин <0,05 нг/мл Прокальцитонин >2 нг/мл
моксазолу и цефуроксиму. Таким образом, данное исследование показывает увеличение резистентности к антибиотикам микроорганизмов, выделенных из мочи у детей, особенно при наличии повторяющихся эпизодов и/или пороков развития мочевого тракта. Вызывает беспокойство резистентность к Р-лактамам и ко-тримоксазолу и даже к фторхинолонам, в то время как нитрофурантоин и фосфо-мицин все еще могут представлять полезные препараты для перорального лечения этих инфекций. Тем не менее длительная антибиотикопрофилактика ИМС может приводить к резистентности патогенов, что требует поиска новых подходов к терапии [41].
К счастью, уропатогены все еще высокочувствительны к основным препаратам. Обзор 30 клинических исследований, изучивших 3913 случаев ИМС, сопровождавшихся синдромом лихорадки у детей, показал средний уровень излеченности в 95,3% случаев. Цефалоспорины применяли наиболее часто, в отношении резистентных возбудителей ИМС обычно использовали аминогликозиды. В результате зафиксировано только 3,9% неудач, обусловленных клинической неэффективностью [42].
С возрастом после первого перенесенного эпизода ИМС возрастает относительный риск развития рецидива. Частота рецидивов у девочек составляет 30% в течение 1 года после первого эпизода и 50% - в течение 5 лет после первого эпизода. У мальчиков значения частоты рецидивов несколько ниже - 15-20% в течение 1 года после первого эпизода [4, 40].
Для преодоления персистенции бактерий и реинфекции необходимы рациональная антибиотикотерапия и поиск новых методов терапии (учитывать чувствительность высеваемой флоры к антибиотикам, не использовать длительную антибиотикопрофилактику, устранять органические и функциональные нарушения уродинамики, применять лекарственные средства растительного происхождения). Обнаружение и лечение антибиотиками асимптоматической бактериурии малоэффективно, но добавляет значительный риск, связанный с побочными эффектами антибиотиков [43]. Антибиотики применяются для лечения асимптоматической бактериурии только у беременных [44].
Несмотря на многолетнюю историю изучения данного вопроса, проблема ИМС у детей остается не до конца изученной. Основной дискуссионный вопрос: должны ли дети, перенесшие пиелонефрит, но имеющие нормальные показатели цистографии и реносцинтиграфии, получать длительно профилактические дозы антимикробных препаратов?
М. Реппев1 и соавт. (2008 г.) провели рандомизированное контролируемое исследование с включением 100 пациентов с ПМР (2, 3 и 4-й степеней), диагностированным по цисто-
уретрографии, после первого эпизода острого пиелонефрита, которые получали антибиотикопрофилактику бисеп-толом до 2 лет. Параллельно проводилось обследование 2-й группы пациентов, схожих по возрасту, полу, результатам лабораторно-инструментальных методов, с диагнозом ПМР 2-4-й степени, не получающих антибиотикопрофилактику. Исследовали рецидивы пиелонефрита в течение последующих 4 лет. В течение этого времени пациентам были проведены повторная цистоуретрография, УЗИ почек и реносцинтиграфия. Полученные результаты: базовые характеристики в 2 группах были похожими. Не было отмечено различий в риске возникновения рецидива пиелонефрита в контрольной и исследуемой группах. В конце периода наблюдения исследование на наличие нефросклероза у детей в группах с и без антибиотикопрофилактики также не дало достоверных различий. Таким образом, итог рандомизированного контролируемого исследования - длительная антибиотикопрофилактика неэффективна в отношении рецидивов пиелонефрита и развития почечной недостаточности у детей младше 30 мес с ПМР 2-4-й степеней [45].
Дискуссия по поводу длительной антибиотикопрофилак-тики ИМС развернулась также на страницах журнала «Pediatric Nephrology» [46, 47]. В целом можно сказать, что в настоящее время нет общепризнанных рекомендаций по стандартной химиопрофилактике для предотвращения рецидивов ИМС [48, 49], что является областью дальнейших исследований.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что если у ребенка есть тяжелый порок развития, например гидронефроз, клапан задней уретры, требующие оперативного вмешательства, но которое не представляется возможным осуществить в данный момент, тогда обоснованно можно применять уросептики длительно, в течение 2-3 мес.
Но если у ребенка нет тяжелых аномалий или имеет место обструкция функционального характера, то в качестве профилактической противорецидивной меры следует рассматривать альтернативные методы.
В частности, повысить эффективность лечения в острый период ИМС, а также эффективно управлять ситуацией в периоды ремиссии или при отсутствии показаний к анти-биотикотерапии помогают препараты натурального происхождения. Растительные средства не вызывают привыкания и синдрома отмены, действуют мягко и практически не провоцируют побочных реакций, что позволяет применять их длительное время [50]. Назначаются детям старше года. Многочисленные исследования демонстрируют схожую с антибактериальными лекарствами эффективность натуральных препаратов, например на основе экстракта клюквы, при лечении ИМС [51].
Таблица 3. Состав и терапевтическое действие препарата Канефрон® Н Table 3. Composition and therapeutic effect of the drug Canephron® N
Действие Травы/активные вещества
Золототысячник (фенолкарбоновые кислоты/горечи) Любисток (фенолкарбоновые кислоты/ эфирные масла/фталиды) Розмарин (фенолкарбоновые кислоты/ эфирные масла/флавоноиды)
Диуретическое + + +
Спазмолитическое + + +
Антибактериальное + + +
Противовоспалительное + - +
Антиоксидантное + + +
Антиадгезивное + + +
Сосудорасширяющие + - +
Нефропротекторное + - +
Предотвращение образования камней + + +
Снижение протеинурии + - +
Травяные экстракты могут содержать разное количество биологически активных веществ на единицу массы (так как сырье собирали в разное время, оно росло в разных условиях - более сухое или влажное лето и т.д.). В отличие от травяных сборов, лекарственные препараты включают в себя стандартную дозировку ингредиентов: каждая таблетка или капля раствора содержит четко отмеренное и одинаковое количество активных веществ, указанных на упаковке. Это удается благодаря концепции и технологиям фитониринга - направления, связанного с разработкой и высокоточным дозированием экстрактов растительного происхождения [52].
Лекарственный препарат Канефрон® Н предсталяет собой фитокомплекс, в состав которого входят лекарственные растения, давно используемые в народной медицине при заболеваниях почек: золототысячник, любисток, розмарин. Состав и терапевтическое действие представлены в табл. 3 [53].
Таким образом, входящие в Канефрон® Н флавоноидные компоненты оказывают ангиопротективное, противовоспалительное и спазмолитическое действие. Благодаря анти-оксидантным свойствам препарат оказывает выраженный защитный эффект от повреждения свободными радикалами [54, 55].
Канефрон® Н обладает также очень мягким мочегонным действием и помогает выводить соли, в первую очередь ураты. Если не было выраженных нарушений, на фоне применения Канефрона Н нормализуется пассаж мочи [56]. Исследователями были получены убедительные данные in vitro о влиянии Канефрона Н на образование микробных биопленок. В рамках Глобальной стратегии по сдерживанию резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам, принятой Всемирной организацией здравоохранения, для оценки роста резистентности авторами был осуществлен пилотный проект -оценка воздействия препарата Канефрон® Н на рост бактериальных биопленок на примере грамотрицательных микроорганизмов (E. coli 132) из коллекции штаммов, выделенных у пациентов с ИМС. Клетки Е. coli в зоне контакта с Канефроном Н (у границы с диском, пропитанным препаратом) подверглись деструктивным изменениям на уровне клеточной стенки, цитоплазматической мембраны и цитоплазмы, выявлен эффект задержки роста биопленок. При этом Канефрон® Н не оказывал тормозящего влияния на рост микроорганизмов - симбионтов человека [57].
Согласно данным Д.Д. Иванова и соавт. (2013 г.), сочетание Канефрона Н с пероральным цефалоспорином III поколения достоверно сокращает время купирования острой симптоматики цистита по сравнению с назначением только противомикробного препарата. В исследовании, изучавшем такое сочетание, ликвидация дизурических явлений в первой группе зарегистрирована у 93,3%, а во второй (монотерапия антибиотиком) - только у 70% пациентов. Бактериу-рия на 3-и сутки лечения прекращалась у 93,3 и 76,7% соответственно, а через 3 мес динамического наблюдения при проведении контрольного бактериологического посева мочи наличие роста микроорганизмов зарегистрировано у 3,3 и 26,7% соответственно [58].
В.В. Длин и соавт. (2008 г.), В.И. Кириллов и соавт. (2015 г.), Г.М. Летифов и соавт. (2017 г.) проводили широкомасштабные исследования по изучению применения комбинированного лекарственного фитопрепарата Канефрон® Н при микробно-воспалительных заболеваниях мочевой системы и дисметаболических нефропатиях у детей. Показаны его антибактериальный, спазмолитический и противовоспалительный эффект при пиелонефрите у детей [56, 59, 60].
Согласно собственным данным, при динамическом наблюдении за детьми без грубых аномалий развития органов мочевой системы, перенесших пиелонефрит на фоне кри-сталлурии, пиелоэктазии и ПМР 1-2-й степени, через 2 нед после приема Канефрона Н сразу после окончания анти-биотикотерапии отмечалась нормализация индексов резистентности на всех уровнях по данным допплерографии сосудов почек, когда в группе детей, не получающих Канефрон® Н во время или после антибиотикотерапии, сохранялись повышенные индексы резистентности, т.е. полного восстановления почечного кровотока не произошло.
При использовании Канефрона Н в качестве профилактики рецидивов у детей с ИМС (10 дней каждого месяца в течение 3 мес) результат был сопоставим с группой детей, получавших уросептики 3-месячным курсом без перерыва.
Учитывая изложенное, Канефрон® Н в клинических исследованиях показал усиление эффекта АБТ при совместном назначении. Канефрон® Н может быть назначен на остроте инфекционно-воспалительного процесса в органах мочевой системы вместе с антибиотиками, нитрофурано-выми препаратами или после них, но не вместо. Также с его помощью может проводиться профилактика рецидивов. Например, детям, перенесшим атаку пиелонефрита в
прошлом, рекомендуется прием Канефрона Н в начале острой респираторной инфекции, а также курсом весной и осенью в качестве противорецидивной терапии.
Препарат назначается на период от 2-3 до 4-6 нед с перерывами. Детям от года до 5 лет (детям до года препарат противопоказан) его дают в форме капель - 15 капель 3 раза в день, у детей 6 лет и старше его можно давать как в каплях (по 25 капель 3 раза в день), так и в таблетках, покрытых оболочкой,
1 таблетка 3 раза в день. Взрослым - по 50 капель или по
2 таблетки 3 раза в день. Может применяться с возраста 1 год.
Заключение
Таким образом, большинство исследователей сходятся во мнении, что ранняя диагностика ИМС у детей, своевременная антимикробная терапия в составе комплексного лечения и ликвидация обструкции позволяют остановить инфекционно-воспалительный процесс в органах мочевой системы и предотвратить развитие осложнений.
При лечении инфекционно-воспалительных заболеваний как верхних (пиелонефрит), так и дистальных отделов мочевой системы у детей правильный подбор антибактериальных средств, применение противогрибковых, противовирусных, мембраностабилизирующих и антисклеротических препаратов, в том числе растительного происхождения, способствуют более быстрому выздоровлению и уменьшению частоты хронизации воспалительного процесса.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interests.
Литература/References
1. Lellig E, Apfelbeck M, Straub J et al. Urinary tract infections in children. Urologe A 2017; 56 (2): 247-62.
2. Larcombe J. Urinary tract infection in children: recurrent infections. BMJ Clin Evid 2015; 2015.
3. Зоркин С.Н., Катосова Л.К., Музыченко З.Н. Лечение инфекции мочевыводящих путей у детей. Мед. совет. 2009; 4: 25-30 [Zorkin SN, Katosova LK, Muzychenko ZN. Lechenie in-fektsii mochevyvodiashchikh putei u detei. Med. sovet. 2009; 4: 25-30 (in Russian)].
4. Клинические рекомендации Минздрава России. Профессиональные ассоциации: Союз педиатров России. Инфекция мочевыводящих путей у детей. 2018 [Clinical guidelines of the Russian Ministry of Health. Professional associations: Union of Pediatricians of Russia. Urinary tract infection in children. 2018 (in Russian)].
5. Чугунова О.Л. Течение инфекции мочевой системы у детей раннего возраста на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Эффективная фармакотерапия. 2016; 44: 38-50 [Chugunova OL. Techenie infektsii mochevoi sistemy u detei rannego vozrasta na fone ostroi respiratornoi virusnoi infektsii. Effektivnaia farmakoterapiia. 2016; 44: 38-50 (in Russian)].
6. Sorlozano-Puerto A, Gomez-Luque JM, Luna-Del-Castillo JD, et al. Etiological and Resistance Profile of Bacteria Involved in Urinary Tract Infections in Young Children. Biomed Res Int 2017; 2017: 4909452. DOI: 10.1155/2017/4909452
7. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Страчунский Л.С., и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии инфекций мочевой системы внебольничного происхождения у детей (пособие для врачей). Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия 2002; 4 (4): 337-46 [Korovina NA, Zakharova IN, Strachunskii LS, et al. Prakticheskie rekomendatsii po anti-bakterial'noi terapii infektsii mochevoi sistemy vnebol'nichnogo proiskhozhdeniia u detei (posobie dlia vrachei). Klin. mikrobiologiia i antimikrob. khimioterapiia 2002; 4 (4): 337-46 (in Russian)].
8. Чугунова О.Л., Шумихина М.В., Думова С.В., Фоктова А.С. Особенности патогенеза, диагностики, течения инфекций органов мочевой системы у новорожденных и детей раннего возраста, возможности терапевтической коррекции. Вестн. соврем. клин. медицины. 2013; 6 (6): 119-28 [Chugunova OL, Shumikhina MV, Dumova SV, Foktova AS. Osobennosti patogeneza, diagnostiki, techeniia infektsii organov mochevoi sistemy u novo-rozhdennykh i detei rannego vozrasta, vozmozhnosti terapevticheskoi korrektsii. Vestn. so-vrem. klin. meditsiny. 2013; 6 (6): 119-28 (in Russian)].
9. Чугунова О.Л., Шумихина М.В. Инфекция мочевой системы у детей: актуальные вопросы. Эффективная фармакотерапия. Педиатрия. 2015; 3: 10-21 [Chugunova OL, Shumikhina MV. Urinary tract infection in children: current issues. Effective pharmacotherapy. Pediatrics. 2015; 3: 10-21 (in Russian)].
10. Shaikh N, Shope TR, Hoberman A, Vigliotti A et al. Association Between Uropathogen and Pyuria. Pediatrics 2016; 138 (1). DOI: 10.1542/peds.2016-0087
11. Brubaker L, Wolfe A. The female uriniary microbiota, urinary health and common urinary disorders. Ann Transl Med 2017; 5 (2): 34.
12. Amarenco G. Microbiote urinaire et troubles mictionnels. Progrès en urologie 2015; 25: 615-27.
13. Джакипбекова З.К., Несмеянова Е.П. Применение препаратов Цицибон и Канефрон н в профилактическом лечении инфекции мочевыводящих путей. World science. 2016; 2 (1): 28-32 [Dzhakipbekova ZK, Nesmeianova EP. Primenenie preparatov Tsitsibon i Kanef-ron n v profilakticheskom lechenii infektsii mochevyvodiashchikh putei. World science. 2016; 2 (1): 28-32 (in Russian)].
14. Murugapoopathy V, McCusker C, Gupta IR. The pathogenesis and management of renal scarring in children with vesicoureteral reflux and pyelonephrotis. Ped Nephrol 2020; 35 (3): 349-57. DOI: 10.1007/s00467-018-4187-9
15. Mattoo TK, Chesney RW, Greenfield SP, et.al. RIVUR Trial Investigators (2016). Renal scarring in the randomized intervention for children with vesicoureteral reflux (RIVUR) Trial. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 54-61. DOI: 10.2215/CJN.05210515
16. Deo SS, Vaidya AK. Elevated levels of secretory immunoglobulin A (sIgA) in urinary tract infections. Indian J Pediatr 2004; 71: 37-40.
17. Lee G, Romih R, Zupancic D. Cystitis: from urothelial cell biology to clinical applications. Biomed Res Int 2014; 10. DOI: 10.1155/2014/473536
18. Valore EV, Park CH, Quayle AJ, et al. Human beta-defensin-1: an antimicrobial peptide of urogenital tissues. J Clin Invest 1998; 101: 1633-42. DOI: 10.1172/JCI1861
19. Nielsen KL, Dynesen P, Larsen P, et al. Role of urinary cathelicidin LL-37 and human b-defen-sin 1 in uncomplicated Escherichia coli urinary tract infections. Infect Immun 2014; 82: 1572-8. DOI: 10.1128/iai.01393-13
20. Watnick P, Kolter R. Biofilm, city of microbes. J Bacteriol 2000; 182: 2675-9.
21. Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science 1999; 284: 1318-22.
22. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Что такое биопленка? Практическая медицина. 2011; 5 (53): 7-10 [Mal'tsev SV, Mansurova GSh. Chto takoe bioplenka? Prakticheskaia meditsina. 2011; 5 (53): 7-10 (in Russian)].
23. Hancock V, Ferrieres L, Klemm P. Biofilm formation by asymptomatic and virulent urinary tract infectious Escherichia coli strains. FEMS Immunol Med Microbiol 2007; 51: 212-9.
24. Серова Г.А., Паунова С.С. Инфекция мочевой системы у детей (обзор литературы). Нефрология и диализ. 2007; 9 (1): 86-91 [Serova GA, Paunova SS. Infektsiia mochevoi sistemy u detei (obzor literatury). Nefrologiia i dializ. 2007; 9 (1): 86-91 (in Russian)].
25. Warady BA, Chadha V. Chronic kidney disease in children: the global perspective. Ped Nephrol 2007;22: 1199-2009.
26. Bergman DA, Baltz RD, Cooley JR, et al. Practice Parameter: The Diagnosis, Treatment, and Evalution of the Initial Urinary Tract Infection in Febrile Infants and Young Children. American Academy of Pediatrics. Committee on Quality Improvement, Subcommittee on Urinary Tract Infection. Pediatrics 1999; 103 (4): 843-52.
27. Urinary Tract Infection In Children (Diagnosis, Treatment And Long-Term Management). National Collaborating Centre for Women's and Children's Health UK. Clinical Guideline. August 2007.
28. American Academy of Pediatrics: Section on Urology Response to New Guidelines for the Diagnosis and Management of UTI. Pediatrics. March 2012.
29. Prat C, Dominguez J, Rodrigo D, et al. Elevated serum procalcitonin values correlate with renal scarring in children with urinary tract infection. Pediatr Infect Dis J 2003; 22 (5): 438-42.
30. Ольхова Е.Б., Копылова Е.М., Пачес О.А., Никитина С.Ю. Ультразвуковое исследование почек при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у детей. Эхография. 2001; 2 (2): 201-11 [Ol'khova EB, Kopylova EM, Paches OA, Nikitina SIu. Ul'trazvukovoe issledovanie pochek pri pu-zyrno-mochetochnikovom refliukse u detei. Ekhografiia. 2001; 2 (2): 201-11 (in Russian)].
31. Tsai J-D, Huang F-Y, Tsai T-C. Asymptomatic vesicoureteral reflux detected by neonatal ultrasonographic screening. Ped Nephrol 1998; 12: 206-9.
32. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. Диагностика и лечение пиелонефрита у детей: пособие для врачей. М.: Медпрактика-М, 2007 [Korovina NA, Zakharova IN, Mum-ladze EB. Diagnostics and treatment of pyelonephritis in children: a guide for doctors. Moscow: Medpraktika-M, 2007 (in Russian)].
33. La Scola C, De Mutiis C, Hewitt IK, et al. Different guidelines for imaging after first UTI in febrile infants: yield, cost, and radiation. Pediatrics 2013; 131 (3): 665-71.
34. Hoberman A, Charron M, Hickey RW, et al. Imaging studies after a first febrile urinary tract infection in young children. N Engl J Med 2003; 348 (2): 195-202.
35. Hennaut E, Duong HP, Chiodini B, et al. Prospective Cohort Study Investigating the Safety and Efficacy of Ambulatory Treatment With Oral Cefuroxime-Axetil in Febrile Children With Urinary Tract Infection. Front Pediatr 2018; 6: 237.
36. Piñeiro Pérez R, Cilleruelo Ortega MJ, Ares Alvarez J, et al. Recommendations on the diagnosis and treatment of urinary tract infection. An Pediatr (Barc) 2019; 90 (6): 1-9.
37. Kaufman J, Temple-Smith M, Sanci L. Urinary tract infections in children: an overview of diagnosis and management. BMJ Paediatr Open 2019; 3 (1): e000487.
38. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б. Острый цистит у детей: клиника, диагностика, лечение. Лечащий врач. 2003; 7: 63-9 [Korovina NA, Zakharova IN, Mumladze EB. Ost-ryi tsistit u detei: klinika, diagnostika, lechenie. Lechashchii vrach. 2003; 7: 63-9 (in Russian)].
39. Vazouras K, Basmaci R, Bielicki J, et al. Antibiotics and Cure Rates in Childhood Febrile Urinary Tract Infections in Clinical Trials: A Systematic Review and Meta-analysis. Drugs 2018; 78 (15): 1593-604.
40. Лойман Э., Цыгин А.Н., Саркисян А.А. Детская нефрология. Практическое руководство. М.: Литтерра, 2010 [Loiman E, Tsygin AN, Sarkisyan AA. Pediatric nephrology. A practical guide. Moscow: Litterra, 2010 (in Russian)].
41. Calzi A, Grignolo S, Caviglia I, еt al. Resistance to oral antibiotics in 4569 Gram-negative rods isolated from urinary tract infection in children. Eur J Pediatr 2016; 175 (9): 1219-25. DOI: 10.1007/s00431-016-2763-1
42. DeMuri GP, Wald ER. Imaging and antimicrobial prophylaxis following the diagnosis of urinary tractinfection in children. Pediatr Inf Dis J 2008; 27 (6): 553-4.
43. De St Maurice A, Willis Z, Ross S. Antibiotic Stewardship and the Diagnosis of UTI in Children With Neurogenic Bladders. Pediatrics 2018; 142 (2).
44. Яковлев С.В. Антибактериальная терапия внебольничных неосложненных инфекций мочевыводящих путей с позиций современного состояния антибиотикорезистентно-сти. РМЖ. 2006; 27: 1998 [Iakovlev SV. Antibakterial'naia terapiia vnebol'nichnykh ne-oslozhnennykh infektsii mochevyvodiashchikh putei s pozitsii sovremennogo sostoianiia an-tibiotikorezistentnosti. RMZh. 2006; 27: 1998 (in Russian)].
45. Pennesi M, Travan L, Peratoner L, et al. North East Italy Prophylaxis in VUR study group. Is antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux effective in preventing pyelonephritis and renal scars? A randomized, controlled trial. Pediatrics 2008; 121 (6).
46. Montini G, Hewitt I. Prophylaxis or no prophylaxis after urinary infection in children? G Ital Nefrol 2009; 26 (4): 420.
47. Brandstrom P, Hansson S. Long-Term Low-Dose Prophylaxis against Urinary Tract Infections in Young Children. Ped Nephrol 2015; 30: 425-32. DOI: 10.1007/s00467-014-2854-z
48. Cai T, Tamanini I, Kulchavenya E, et al. The role of nutraceuticals and phytotherapy in the management of urinary tract infections: What we need to know? Arch Ital Urol Androl 2017; 89 (1): 1-6.
49. Veauthier B, Miller MV. Urinary Tract Infections in Young Children and Infants: Common Questions and Answers. Am Fam Physician 2020; 102 (5): 278-85.
50. Чугунова О.Л. Инфекции мочевой системы у детей: что могут комбинированные растительные средства? StatusPraesens. Педиатрия и неонатология. 2019; 4 (62): 64-73 [Chugunova OL. Infektsii mochevoi sistemy u detei: chto mogut kombinirovannye rastitel'nye sredstva? StatusPraesens. Pediatriia i neonatologiia. 2019; 4 (62): 64-73 (in Russian)].
51. Fernández-Puentes V, Uberos J, Rodríguez-Belmonte R, et al. Efficacy and safety profile of cranberry in infants and children with recurrent urinary tract infection. An Pediatr (Barc) 2015; 82 (6): 397-403.
52. Симоновская Х.Ю., Легкий С.В. Технолотии и системный подход превращают лечение травами в точную науку. StatusPraesens. Педиатрия и неонатология. 2019; 2 (58): 59-65 [Simonovskaia KhIu, Legkii SV. Tekhnologii i sistemnyi podkhod prevrashchaiut lechenie tra-vami v tochnuiu nauku. StatusPraesens. Pediatriia i neonatologiia. 2019; 2 (58): 59-65 (in Russian)].
53. Сафронова Е.С., Соколова Я.С., Лишик И.А., и др. Применение «Канефрона Н» с профилактической целью при беременности с заболеванием мочевыделительной системы (пиелонефрит). Достижения науки и образования. 2019; 5 (46): 98-103 [Safronova ES, Sokolova IaS, Lishik IA, et al. Primenenie "Kanefrona N' s profilakticheskoi tsel'iu pri bere-mennosti s zabolevaniem mochevydelitel'noi sistemy (pielonefrit). Dostizheniia nauki i ob-razovaniia. 2019; 5 (46): 98-103 (in Russian)].
54. Riemann K. Studies carried out in order to collate practical data in accordance with 22 (3) of the German Drug Law (Medicines Act, Gesomed Study 2), Final Report, Internal documentation, Bionorica AG 1990 (unpublished).
55. Коровина Н.А., Захарова И.Н. Лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита у детей. Педиатрия. Журн. им. Г.Н. Сперанского. 2008; 87 (3): 86-90 [Korovina NA, Zakharova IN. Lechenie khronicheskogo tubulointerstitsial'nogo nefrita u detei. Pediatriia. Zhurn. im. G.N. Speranskogo. 2008; 87 (3): 86-90 (in Russian)].
56. Летифов Г.М., Кривоновова Е.П. Место Канефрона Н в комплексной терапии инфекции мочевой системы и дисметаболических нефропатий у детей. Практика педиатра. 2017; 2: 36-40 [Letifov GM, Krivonovova EP Mesto Kanefrona N v kompleksnoi terapii infektsii mochevoi sistemy i dismetabolicheskikh nefropatii u detei. Praktika pediatra. 2017; 2: 36-40 (in Russian)].
57. Эрман М.В. Фитотерапия в лечении инфекции мочевой системы у детей. Эффективная фармакотерапия. 2014; 16: 18-22 [Erman MV. Fitoterapiia v lechenii infektsii mochevoi sistemy u detei. Effektivnaia farmakoterapiia. 2014; 16: 18-22 (in Russian)].
58. Иванов Д.Д., Кушниренко С.В. Оценка лечебного и профилактического потенциала препарата канефрон н при острых циститах у детей: результаты клиническото исследования. Почки. 2013; 3 (5): 9-13 [Ivanov DD, Kushnirenko SV. Otsenka lechebnogo i profi-lakticheskogo potentsiala preparata kanefron n pri ostrykh tsistitakh u detei: rezul'taty kli-nicheskogo issledovaniia. Pochki. 2013; 3 (5): 9-13 (in Russian)].
59. Длин В.В., Шатохина О.В., Османов И.М., Юрьева Э.А. Эффективность Канефрона Н у детей с дисметаболической нефропатией с оксалатно-кальциевой кристаллурией. Вестн. педиатрической фармакологии и нутрициолотии. 2008; 5 (4): 66-9 [Dlin VV, Sha-tokhina OV, Osmanov IM, Iur'eva EA. Effektivnost' Kanefrona N u detei s dismetabolicheskoi nefropatiei s oksalatno-kal'tsievoi kristalluriei. Vestn. pediatricheskoi farmakologii i nutrit-siologii. 2008; 5 (4): 66-9 (in Russian)].
60. Кириллов В.И., Богданова Н.А. Клинико-патогенетическое обоснование эффективности растительного препарата Канефрон Н в нефрологии детского возраста. РМЖ. 2015; 5: 1-6 [Kirillov VI, Bogdanova NA. Kliniko-patogeneticheskoe obosnovanie effektivno-sti rastitel'nogo preparata Kanefron N v nefrologii detskogo vozrasta. RMZh. 2015; 5: 1-6 (in Russian)].
Статья поступила в редакцию / The article received: 14.12.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.03.2021
omnidoctor.ru
