CC BY
37
медицинскии
совет и 2013
А. Л. ТИХОМИРОВ 1, д. м.н., профессор, В. В. КАЗЕНАШЕВ 1, Т. А. ЮДИНА 2, Э. П. МАВРОМАТИС 2
1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова 2 Медицинский холдинг «СМ-Клиника», Москва
РАЦИОНАЛЬНОЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СОВРЕМЕННЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ
В ЛЕЧЕНИИ МИОМЫ МАТКИ
В данной статье приведены результаты изучения эффективности применения антагониста прогестероновых рецепторов - препарата Гинестрил (мифепристон) в лечении миомы матки.
Ключевые слова: миома матки, антагонисты рецепторов прогестерона, Гинестрил
Многими врачами по старинке эстрогены рассматриваются как главные стимуляторы роста миомы матки, а прогестерон - в качестве «антидота», что приводит к часто необоснованным и стимулирующим увеличение размеров узлов назначениям аналогов натурального прогестерона для лечения больных миомой матки. Однако уже достаточно давно опубликованы данные о возрастании кле-точности и митотической активности миомы у пациенток, получавших прогестерон [1]. В дальнейшем появилось больше фактов, предполагающих значительную роль прогестерона в росте лейомиомы матки. Так, Штат [2] продемонстрировал значительное возрастание количества митозов в одном поле зрения в гистологических препаратах миома-тозного узла у пациенток, получавших Медроксипрогесте-рона ацетат, по сравнению с контрольной группой. Ка^^исЫ е1 а1. [3] при исследовании роли влияния фаз менструального цикла на уровень митозов в лейомиоме выявили, что в секреторную фазу число митозов было значительно больше, чем в пролиферативную фазу или во время менструации, соответственно 12,7/3,8/8,3 на 100 полей зрения. Та же группа авторов при изучении ультраструктурных свойств культивированных клеток лейомиомы и нормального мио-метрия обнаружила, что клетки миомы и миометрия в среде, содержащей эстрогены и прогестерон, были более активны под электронным микроскопом, чем в контрольной среде и среде, содержащей только эстрогены. В клетках лейомио-мы под воздействием эстрогенов и прогестерона возрастало количество миофиламентов и плотных телец. Было также выявлено увеличение рецепторов прогестерона в лейомио-ме по сравнению с нормальным миометрием. В миометрии в равных количествах экспрессируются альфа- и бета-типы рецепторов прогестерона. Прогестерон связывается преимущественно с бета-типом рецептора, альфа-тип, в свою очередь, ингибирует экспрессию бета-типа. В 40% на поверхности миоматозных узлов избыточно экспрессируется бета-тип рецепторов прогестерона [4].
В наших исследованиях при иммуногистохимическом окрашивании срезов миоматозных узлов было выявлено, что более 90% клеток пролиферирующих миом матки содержат рецепторы прогестерона (рис. 1).
Важно также выделить клинические наблюдения, доказывающие ключевую роль прогестерона в росте лейомиомы матки. В частности, нами было установлено, что миома матки, как правило, развивается при овуляторных менструальных циклах, что было доказано целым рядом исследований функциональных тестов гормональной активности яичников, исследованием половых гормонов в крови и гистологическими данными при резекциях или удалениях яичников во время операций по поводу миомы матки, свидетельствующих о регистрации в них желтых тел и множественных белых тел. В исследованиях [5] показано, что комбинация агонистов ГнРГ с Медроксипрогестерона ацетатом не приводит к уменьшению размеров миоматозного узла, как это наблюдается при применении только ГнРГ-агонистов (аГнРГ). Наоборот, использование у пациенток с лейомио-мой матки препарата, обладающего антипрогестероновым эффектом, RU486 вызывало уменьшение размера лейомиомы на 49% через 12 нед. после начала лечения. Сывороточный уровень эстрадиола, эстрона и прогестерона в раннюю фолликулярную фазу при этом не изменялся.
Рисунок 1. Иммуногистохимическое окрашивание среза миомы матки с антителами к рецепторам прогестерона. Реакция средней степени интенсивности. Ув. х 200
медицинскии
совет « 2013
Иммуногистохимические исследования выявили значительное уменьшение количества рецепторов прогестерона в лейомиоме, в то время как уровень рецепторов эстрогенов не изменялся, что предполагает возможность регрессии миоматозного узла посредством прямого антипрогестеро-нового действия [6]. В одном из исследований [7] с помощью маркера пролиферации клеток РСМ было показано, что эстрадиол и прогестерон стимулируют пролиферацию клеток лейомиомы, а клетки нормального миометрия пролифе-рируют только в ответ на добавление эстрадиола. Помимо этого, установлено, что максимальные значения индекса метки РША наблюдаются в секреторную фазу менструального цикла, в которой доминирует прогестерон. Было также выявлено, что прогестерон, являющийся основным митоге-ном лейомиомы матки, способен значительно повышать экспрессию эпидермального фактора роста ^Б), при этом эстрадиол не оказывает никакого эффекта на экспрессию этого фактора роста. Оценив представленные выше результаты исследований, представляется возможным пересмотреть бытовавшую ранее концепцию ведущей роли эстрогенов в патогенезе лейомиомы матки. Вместе с тем важно отметить, что эстрогены выполняют вспомогательную функцию, т. е. обеспечивают возможность прогестерону проявлять свою активность в отношении роста и развития лейо-миомы матки. Кооперация этих двух гормонов прослеживается и на уровне факторов роста, как уже отмечалось выше, опосредующих гормональное влияние на узлы лейомиомы
матки. То есть прогестерон, безусловно, способствует росту | миомы матки.
■ Блокаторы рецепторов прогестерона способны оказывать
угнетающее влияние на рост миоматозных узлов и приводить к их регрессии
Таким образом, совершенно очевидно, что блокаторы рецепторов прогестерона способны оказывать угнетающее влияние на рост миоматозных узлов и приводить к их регрессии. В 1980 г. исследования компании Roussel Uclaf привели к созданию первого антигесТагеНа^и-48б (анти-прогестина), который впоследствии получил международное непатентованное наименование (МНН) мифепристон [8]. Вообще, антипрогестины (АП) - стероидные соединения, подавляющие действие гестагенов на уровне рецепторов. Конкурирование с эндогенным гормоном на уровне клеток-мишеней вызывает «неэффективную» конформацию рецепторов и предотвращает таким образом их связывание с прогестероном. Большинство АП, разработанных для клинического применения, на сегодняшний день представляют собой составы стероидного происхождения. Мифепристон (RU38486; 11-[4-(Диметиламино)фенил]-17-гидрокси-17-(1-
ГИНЕСТРИЛ* Мифепристон 50 мг, 30 таблеток
НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕЙ ТЕРАПИИ МИОМЫ МАТКИ (размером до 12 недель беременности)
А
Уменьшает размеры миоматозных узлов на 47-58% и предотвращает появление новых1
• Позволяет провести органосохраняющее лечение и сохранить репродуктивную функцию2
• Не вызывает эстрогенного дефицита и тромботических осложнений2
• Высокая приверженность лечению — однократный суточный пероральный прием3
1 Самойлова Т. Е., Гус А. И., Аль-Сейкал Т. С. Применение Мифепристона в лечении лейомиомы матки.
Тезисы второго Российского Конгресса по менопаузе и гинекологической эндокринологии 17-14 сентября 2004 г.
2 Самойлова Т. Е. Медикаментозное лечение лейомиомы матки ангигесгагенами: возможности и перспективы//Гинекология 2011, Том 3 № ,13, С. 68-62
3 Инструкция по медицинскому применению препарата Гинестрил®, Р N 270312 - 02/002340
медицинскии
совет « 2013
пропинил)-эстра-4,9-Диен-3-он) представляет собой состав, полученный из 19-нортестостерона с замещением бета-арилом. Радикал, замещенный в положении C17, связан с определенными прогестагенами. Радикал, замещенный в положении C11, связан с общей структурой антиэстрогенов трифенилэтиленовых серий. Боковая цепь C11 b придает RU38486 антагонистические свойства относительно глюкокортикостероидов и гормонов беременности. Общая структура онапристона (ZK 98 299; 11Ь-[4-(Диметиламино) фенил]-17а-гидроксипропил-17Ь-(3-гидропропинил)-13а-метил-4,9-диен-3-он) аналогична таковой мифепристона. CDB 2914 (ветвь Национального института по проблемам
■ В результате ежедневного использования мифепристона в течение 3 мес. наблюдалось уменьшение размера лейомиомы матки, по данным УЗИ, до 43,7-58,3%
детского здоровья и развития человека [NICHD] по исследованию контрацептивов [CDB]) является производным 19-норпрогестерона, также с замещениями 11Ь-арилом. Во всех опубликованных исследованиях CDB 2914 продемонстрировал антагонизм относительно прогестерона без какого-либо агонистического действия. Составы Org 33628 и 31710 чаще всего являются антагонистами. Азоприснил (J 867) является гидрофобным оксимом: бензальдегид-4-[(11Ь,17Ь)-17-метокси17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]-1-оксим (химическая реферативная служба [CAS]) с замещениями в положении 11. Важно подчеркнуть, что суффикс «иснил» служит различительным признаком: в то время как мифепристон и онапристон (имея одинаковый суффикс «пристон») в основном являются антагонистами лигандов РП, азоприснил оказывает частичное агонистическое действие по отношению к РП. Таким образом, со времен открытия антипрогестина мифепристона были синтезированы сотни аналогичных составов, которые можно объединить в большое семейство лигандов рецепторов прогестерона. Однако мифепристон применяется и для прерывания беременности и в таком качестве имеется в продаже во многих странах. Негативный имидж мифепристона, связанный с абортами, очевидно, ограничил во многих странах, где аборты запрещены, вовлечение крупных фармацевтических компаний в исследования АП в лечебных целях. Действительно, изначально мифепристон был создан для медикаментозного прерывания беременности на ранних сроках. В последующем была показана его эффективность в отношении миомы матки. Хорошо известным в РФ представителем данной группы препаратов является Гинестрил. По нашим данным, в течение 3-месячного курса лечения Гинестрилом в дозе 50 мг/сут миоматозные узлы уменьшаются в среднем на 50-60%. Такой же результат зафиксирован нами при назначении 50 мг 1 раз в 2 дня, т. е. при вдвое меньшей суточной дозе. Другими авторами также описаны результа-
ты клинических испытаний мифепристона при лечении миомы матки. При использовании мифепристона 10, 20 или 50 мг/сут в течение 12 нед. наблюдалось уменьшение размера миомы на 41-44% [9], применение 25 мг или 50 мг в день мифепристона в течение 3 мес. приводило к уменьшению размера лейомиомы от 25 до 49% [10]. Европейские исследователи рекомендовали использовать мифепристон (50 мг/день в течение 3 мес.) для лечения симптоматических миом матки [11]. На базе Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова РАМН в 2003 г. была определена эффективность мифепристона в дозах 50 и 25 мг/сут у пациенток с лейомиомой матки размером, соответствующим до 12 нед. беременности. В результате ежедневного использования мифепристона в течение 3 мес. наблюдалось уменьшение размера лейо-миомы матки, по данным УЗИ, до 43,7-58,3% и интенсивности кровообращения, по данным допплерометрии, на 10,2-12,4%. Общие размеры матки уменьшались на 10-25%. У 92% пациенток во время лечения наблюдалась аменорея. В Федеральном руководстве РФ по гинекологии (2008) рекомендовано использование мифепристона (Гинестрил) при лейомиоме матки в дозе 50 мг перорально 1 раз в сутки в течение 3 мес. In vitro доказано антипроли-феративное, проапоптическое и антифибринолитическое действие АП на миоматозные узлы, а также продемонстрирована способность АП снижать в миоме матки экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, адреномедул-лина и их рецепторов, повышать деградацию экстрацеллю-лярного матрикса путем увеличения матриксных металло-протеиназ, уменьшения их тканевых ингибиторов, а также коллагена. Наши клинические данные показывают, что лечение миомы матки АП, в отличие от использования аГнРГ, не сопровождается гипоэстрогенизмом, потерей костной массы, депрессиями. Безусловно, терапевтическое лечение миомы матки наиболее эффективно при ее небольших размерах, по нашим данным, до 2-3 см в диаметре. Большие миомы матки - это хирургическая патология, при которой, однако, практически всегда матку можно сохранить, что особенно актуально при репродуктивных планах
■ В Федеральном руководстве РФ по гинекологии (2008) рекомендовано использование мифепристона (Гинестрил)
при лейомиоме матки в дозе 50 мг перорально 1 раз в сутки в течение 3 мес.
женщины. При этом известно, что миома матки является одной из основных причин аномальных маточных кровотечений и железодефицитной анемии, препятствующих согласию анестезиологов на проведение миомэктомий. Гинестрил в качестве предоперационного адъюванта у таких больных ингибирует ангиогенез (снижение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста - СЭФР-А) и достаточно быстро вызывает аменорею без развития гипоэстро-генных симптомов, что позволяет в течение 3 мес. антиане-
медицинский
совет и 2013
мически надежно подготовить пациентку к органосохраня-ющему хирургическому лечению. С другой стороны, проведенные нами исследования послеоперационного (после миомэктомий, не осложненных эндометриозом) 3-месячного применения Гинестрила по 1 таблетке 1 раз в 2 дня в качестве противорецидивного адъюванта показали эффективность Гинестрила, сопоставимую с использованием аГнРГ, но с меньшими побочными эффектами и более высокой комплаентностью. Значимой клинической перспективой применения Гинестрила при небольших миомах матки в пременопаузе является пульс-терапия 6-месячными курсами с интервалами в 9 мес. вплоть до естественной менопаузы, что может позволить избежать гистерэктомии значительному количеству пациенток. Такая постановка вопроса у больных миомой матки старшей возрастной группы стала возможной после введения Европейским медицинским агентством определения PAEC (PRM-associated endometrial changes - изменения эндометрия, ассоциированные
ЛИТЕРАТУРА
1. Rein M. S., A J. Friedman et al. Cytogenetic abnormalities in uterine leiomyomata // Obstet. Gynecol. 1991. №77 (6). Р. 923-926.
2. Tiltman A. J. Smooth muscle neoplasms of the uterus//Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1991. №9 (1). Р. 48-51.
3. Kawaguchi K. S. Fujii et al. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle // Am. J. Obstet. Gynecol. 1989. № 160 (3). Р. 637-641.
4. Fujimoto J., Ichigo S. et al. Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) and its mRNA in uterine endometrial cancers // Cancer. Lett. 1998. №130 (1-2). Р. 115-120.
5. Friedman A. J. Clinical experience in the treatment of fibroids with leuprolide and other GnRH agonists //Obstet. Gynecol. Surv. 1989. №44 (5). Р. 311-313.
6. Hyder S. M., Huang J. C. et al. Regulation of vascular endothelial growth factor expression by estrogens and progestins // Environ. Health Perspec. 2000. T. 108. Suppl. 5. Р. 785-790.
7. Shimomura Y., Matsuo H. et al. Up-regulation by progesterone of proliferating cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. №83 (6). Р. 2192-2198.
8. Тихомиров А. Л. Миома, патогенетическое обоснование органосохраняющего лечения: монография. М., 2013.
9. Kelly R. W., King A. E., Critchley H. O. D. Inflammatory mediators and endometrial function -focus on the perivascular cell // Reprod. Immunol. 2002. №57. Р. 81-93.
10. Baird D. T., Brown A., Critchley H. O. D. et al. Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium // Hum. Reprod. 2003. №18. Р. 61-68.
11. Eisinger S. H., Bonfiglio T., Fiscella K., Meldrum S., Guzick D. S. Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas // J. Minim. Invasive Gynecol. 2005. №12.
Р. 227-233.
с использованием модуляторов прогестероновых рецепторов) - абсолютно доброкачественные и быстрообратимые незначительные утолщения эндометрия, регистрируемые на УЗИ при использовании модуляторов рецепторов прогестерона.
■ Гинестрил - один из эффективных и безопасных компонентов дифференцированного подхода к органосохраняющему лечению больных миомой матки
Таким образом, Гинестрил - один из эффективных и безопасных компонентов дифференцированного подхода к органосохраняющему лечению больных миомой матки.
