CC BY
101
В результате сравнительного исследования эффективности акатинола, винпоцетина, пирацетама и плавикса в восстановительном периоде инсульта, можно отметить, что все лекарственные средства оказали положительное влияние на состояние очагового неврологического дефицита, когнитивные функции и нейропсихологический статус при сравнительно коротком (трехнедельном) курсе лечения. Тем не менее, следует указать, что акатинол проявил наибольшее восстанавливающее влияние на показатели памяти, внимания и нейропсихологический статус. Несколько больший эффект в отношении очаговой симптоматики выявлен у винпоцетина. Плавике оказал более выраженное действие в отношении микроциркуляторных расстройств.
Таким образом, проведенный анализ представляет собой еще одну попытку подойти к проблеме лечения больных цереброваскулярной патологией с учетом патогенетических механизмов заболевания. Необходимо отметить, что это очень непростая задача. В нашей стране и за рубежом проводилось значительное количество научных работ по изучению и разработке методов лечения хронической ишемии мозга и ишемического инсульта. Стремление предотвратить прогрессирование острого процесса, нормализовать микроциркуляцию, реологические свойства крови и метаболизм головного мозга часто приводит к полипрагмазии, которая не всегда оправдана. Поэтому поиск новых возможных путей, который ведется в течение длительного времени, является, по-прежнему, приоритетной проблемой.
Учитывая современные тенденции, представляется также особо актуальным подбор лекарственной терапии с учетом клинико-экономического анализа. Если провести простой экономический расчет затрат на лечение больного ишемическим инсультом с использованием традиционных метаболиков в комплексе с эффективным антиагрегантом и монотерапии плавиксом, станет отчетливо видна значительная разница.
Как показало исследование, Плавике при монотерапии оказал влияние на регресс когнитивных нарушений, двигательныйх расстройств у больных ишемическим инсультом, несколько уступая, конечно, традиционно используемым препаратам. При этом, современная терапия метаболическими, вазоактивными препаратами невозможна, на сегодняшний день, без сочетанного приема антиагрегантов. Поэтому затраты на лечение возрастают в несколько раз.
Сравнивая клиническую эффективность антиагреганта с винпоцентином, актинолом и пирацетамом в лечении больных ишемическим инсультом, мы стремились оценить возможность терапии с позиции как клинической, так и экономической составляющей. Дальнейшие работы в этом направлении являются, на наш взгляд, весьма перспективными.
РАЦИОНАЛЬНАЯ ПОЛИТЕРАПИЯ ЭПИЛЕПСИИ
Л.Р.Зенков
Клиника нервных болезней им. А.Я.Кожевникова Лаборатория кпинко-нейрофизиологических исследований Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова
«Золотым правилом» лечения эпилепсии является монтерапия. Поскольку золотые правила существуют только в руководящих указаниях, в жизни они обычно превращаются в догмы, приводящие к грустным обстоятельствам. Так известное правило, что «лечение эпилепсии должно быть комплексным» привело к тому, что на определенном историческом этапе достаточно стандартным расписанием при лечении любой вновь диагностированной эпилепсии было: «финлепсин 1/2 таблетки (именно «таблетки»), дифенин таблетки, кпоназепам
/4 таблетки 3 раза в день, паглюфералЗ - 1 таблетка на ночь» (с подобной прописью автор встретился, к примеру, вчера). По счастью, правило монотерапии пока не постигла та же участь, однако маятник в последние годы качнулся в сторону политерапии, при которой в лечении фармакорезистентных эпилепсий на определенном этапе приходится использовать 2 и изредка более препаратов. Такие случаи составляют не менее 20-30% всех пациентов. Возможности более активной политерапии обусловлены появлением в последние годы новых препаратов со специфическими механизмами действия, которые могут взаимно дополнять друг друга, причем минимальное фармакокинетическое их взаимодействие не влияет на концентрации кооперирующих препаратов в крови. Это позволяет в ряде случаев получить лучший лечебный эффект на значительно меньших дозах препаратов, чем в монотерапии [1-3, 5, 6, 9].
При необходимости использовать два противосудорожных препарата в лечении эпилепсии следует придерживаться определенных правил, которые в сумме могут быть обозначены как рациональная политерапия. Рациональная политерапия исходит из представлений о фармакодинамике. Фармакодинамикой препарата называется его взаимодействие с нейрональным субстратом на уровне мембран нейронов и синаптических образований, обусловливающее его специфический лечебный эффект или побочные действия. Фармакодинамическое взаимодействие реализуется через рецепторные системы синапсов, нейротрансмиттеры, нейромодуляторы, а также изменениями активности ионных каналов. Наиболее изученными фармакодинамическими механизмами являются на уровне нейротрансмиттеров активация ГАМК-эргического торможения и блокирование глютаматэргического возбуждения, в отношении ионных каналов мембраны - блокада натриевых и Т-типа кальциевых каналов. В отношении преимущественной связи с одним из этих механизмов подразделяются основные известные противосудорожные препараты. К активаторам ГАМК-эргического торможения относятся фенобарбитал, вальпроевая кислота, бензодиазепины, вигабатрин и в меньшей степени топирамат. К блокаторам глютаматэргического возбуждения относятся фенобарбитал, ламотриджин, топирамат и леветирацетам. Блокаторами натриевых каналов являются карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, ламотриджин, топирамат, отчасти вальпроевая кислота и фенобарбитал. Типичными блокаторами Т-типа кальциевых каналов являются этосуксимид и вальпроевая кислота [4, 5, 7, 8]. Нецелесообразно комбинировать препараты с одним и тем же преимущественным механизмом действия, а следует применять препараты с взаимодополнительными свойствами. Это вытекает из экспериментов, а также при метаанализе публикаций по клиническим исследованиям [4]. Благоприятный эффект взаимодействия вальпроата с этосуксимидом при первично генерализованных припадках, особенно типа абсансов, объясняют тем, что гамкэргический эффект первого дополняется блокирующим кальциевые каналы действием второго на уровне таламических пейсмейкеров спайк-волновой активности. Целесообразна комбинация карбамазепина (окскарбазепина), блокирующего натриевые каналы с гамкэргическим эффектом вальпроата при фокальных припадках [4, 7]. При взаимодействии вальпроата и ламотриджина вальпроат вызывает увеличение тормозного медиатора ГАМК, а ламотриджин одновременно тормозит выделение возбудительного нейротрансмиттера глютамата и блокирует натриевые каналы. Предсказуемой представляется комбинация вигабатрина, облегчающего тормозные постсинаптические взаимодействия с ламотриджином, пресинаптически блокирующим выделение возбудительного нейротрансмиттера глютамата [5]. Логически обоснованным и клинически подтвержденным фармакодинамическим полезным взаимодействием обладают ламотриджин и топирамат. Последний дополняет блокирующие влияния ламотриджина в
отношении выделения в синаптическую щель глютамата потенциацией ГАМК, блокированием каинатных рецепторов глютамата и зависимых от напряжения натриевых каналов мембраны. Взаимодействие вальпроата и топирамата основано на том, что первый, тормозя ГАМК-трансаминазу увеличивает количество в мозге ГАМК, действующей через бензодиазепиновые рецепторы, а второй дополнительно усиливает активность ГАМК в области небензодиазепиновых ГАМК-рецепторов, где она увеличивает приток негативных йонов хлора внутрь нейрона и, следовательно, поляризацию мембраны и тормозя тем самым потенциалы действия [2, 3]. Новейший препарат, зарекомендовавшим себя как высоко эффективный, дающий в дуотерапии ремиссию припадков, - леветирацетам (Кеппра). Леветирацетам является дополнением практически к любым другим противосудорожным, благодаря особому механизму действия. Он связывает гликопротеин Б\/2А, потенцирующий выделение возбуждающих нейротрансмиттеров в синаптическую щель, и тем самым снижает эпилептическо возбуждение [6, 9].
Использование более 2 препаратов в политерапии допустимо только в крайних случаях, когда отмечается неконтролируемое другими способами учащением и утяжеление эпилептических припадков. В качестве третьего препарата назначается один из бензодиазепинов: кпоназепам или кпобазам. Эти препараты можно применять только короткое время (не более 1-1.5 месяцев) поскольку к ним развивается толерантность припадков и привыкание пациента, так что препарат перестает действовать как противосудорожный, а отменить его крайне трудно из-за припадков отмены и субъективной зависимости от него пациента [1, 2].
Если полезное фармакодинамическое взаимодействие является ожидаемым, то следует иметь в виду возможность и нежелательных фармакодинамических взаимодействий в виде потенцирования побочных эффектов (особенно седативных). Так фармакодинамическое взаимодействие вальпроатов с фенобарбиталом вызывает тяжелые седативные эффекты из-за потенцирования тормозным гамкэргическим действием седативных свойств фенобарбитала. Важнейшим аспектом рациональной политерапии является также фармакокинетическое взаимодействие, основным аспектом которого является влияние препаратов на взаимные концентрации в крови. Противосудорожные препараты разлагаются энзимами-монооксигеназами группы цитохром Р450. Препараты, индукторы энзимов печени (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) ведут к снижению фармакологически активной концентрации противосудорожного препарата, ингибиторы (вальпроевая кислота) - к повышению. Присоединение другого препарата может менять концентрации уже принимаемого препарата в 1,5-5 раз с соответствующими клиническими эффектами. Если присоединяемый препарат за счет энзимной индукции резко снижает концентарацию уже принимаемого, возникает кажущееся парадоксальным обострение заболевания.
Прием препарата, вызывающего ингибицию энзима при близких к предельным концентрациях базового препарата вызовет превышение терапевтического уровня и соответственно токсические эффекты. Наиболее типичным проявлением этого является развитие тяжелого седативного эффекта при присоединении к фенобарбиталу вальпроата. Вальпроевая кислота, в дополнении к упомянутому выше фармакодинамичекому эффекту, блокируя энзимы печени, метаболизирующие фенобарбитал, вызывает подъем его концентарции и приводит к сонливости и заторможенности иногда вплоть до коматозного состояния. Особенно опасно резкое нарастание уровня ламотриджина под влиянием вальпроатов, приводящее без соответствующей корректировки дозы к тяжелым токсическим нарушениям по типу десквамозного дерматита [1, 2].
Особые достоинства новейших препаратов: топирамата, ламотриджина, окскарбазепина, леветирацетама определяются их минимальным фармакокинетическим взаимодействием с другими препаратами, что делает их, наряду со своеобразием механизмов действия, оптимальными в плане рациональной политерапии.
Таким образом, рациональная политерапия, являясь вынужденной мерой, исходит из известных на основании клинического опыта и действительно изученных, а не предполагаемых, нейрофармакологических механизмов взаимодействия лекарств, позволяющего априорно ожидать положительного эффекта. Во избежание трудно управляемых и трудно предсказуемых эффектов сложного взаимодействия рекомендуется ограничиваться дуотерапией и в исключительном случае комбинацией не более трех противосудорожных препаратов. При учете этих аспектов рациональная политерапия позволяет не только более эффективно подавлять припадки, но и достигать этого на более низких дозах и, соответственно, при меньших побочных эффектах и с лучшими результатами в отношении когнитивных и психических функций. В таблице приведены некоторые основные полезные и нерациональные комбинации препаратов, зарегистрированных в России.
Таблица. Основные рекомендуемые и не рекомендуемые комбинации
препаратов, полученные на основании клинического опыта
Рациональные комбинации Нерекомендуемые комбинации
вальпроат+карбамазепин вальпроат+окскарбазепин вальпроат+ацетазоламид вальпроат+ламотриджин вальпроат+тиагабин вальпроат+топамакс карбамазепин+топамакс окскарбазепин+топамакс вигабатрин+ламотриджин карбамазепин+леветирацетам вальпрооат+леветирацетам топамакс+леветирацетам ламотриджин+леветирацетам вальпроат+фенобарбитал вальпроат+гексамидин.бензонал карбамазепин+фенитоин карбамазепин+ламотриджин ламотриджин+фенитоин фенобарбитал+гексамидин,бензонал
ЛИТЕРАТУРА
1. Зенков Л.Р. Лекарственное взаимодействие при лечении эпилепсии (лекция) // Неврологический журнал,- 1999,- Т. 4..- С. 4-11.
2. Зенков Л.Р. Лечение эпилепсии. "Ремедиум",- М. 2001.
3. Ben-Menachem Е., Henriksen О., Dam М., Schmidt D. Double blind placebo controlled trial of topiramate as add-on treatment in patients with refractory partial epilepsy // Epilepsia.- 1996. - V.36. - P.539-543
4. Deckers C.L.P., Czuczwar S.J., Hekster Y.A. Selection of antiepileptic drug polytherapy based on mechanisms of action: the evidence reviewed II Epilepsy.- 2000.-V.41.-P. 1364-1374.
5. Froscher W. Synergic and additive effects of antiepileptic drugs in epileptic patients // Epileptologia.- 1998,- V. 6, suppl.2.- P. 31-42.
6. Parker P., Brodie M.J., Edrich P. et al. Levetiracetam as add-on therapy in patients with partial seizures: efficacy and seizure freedom II Epilepsia. - 2003. - V.44, Suppl. 8, P.112.
7. Rho J.M., Shankar R.. The pharmacologic basis of antiepileptic drug action // Epilepsia. - 1999. - Vol. 40. - P. 1471-1483.
8. Thomas A.B., Mathews G.C., Ferrendelli J.A. Mechanisms of action of antiepileptic drugs // In: The treatment of epilepsy: principles and practice. 2-nd ed. Elaine Wyllie, M.D.Baltimore, Wlliams & Woilkins, 1996.
9. Welty Т.Е., Gidal B.E., Ficker D.M., Privitera M.D. Levetiracetam: a different approach to the pharmacotherapy of epilepsy// Ann. Pharmacother.- 2002. - V.36. - P.296 -304.
