CC BY
109
Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения в детском возрасте
А.М. Запруднов
Rational pharmacotherapy for childhood digestive diseases
A.M. Zaprudnov
Российский государственный медицинский университет, Москва
Рассматриваются актуальные аспекты рациональной фармакотерапии заболеваний органов пищеварения в детском возрасте. Особое внимание уделено фармакоэкономическому моделированию, составляющими которого являются эффективность, безопасность и стоимость лекарственных средств. Подчеркивается значение выбора препаратов, расчета его дозы в зависимости от возраста детей.
Ключевые слова: дети, болезни желудочно-кишечного тракта, фармакотерапия.
The paper considers the topical aspects of rational pharmacotherapy for childhood digestive diseases. Particular emphasis is placed on pharmacoeconomic modeling, the constituents of which are the efficacy, safety, and cost of drugs. The significance of choosing a drug and calculating its dose depending on the age of children is underlined.
Key words: children, gastrointestinal diseases, pharmacotherapy.
Болезни органов пищеварения относятся к наиболее распространенным в детском возрасте. Начинаясь в школьном, дошкольном, нередко раннем (до 3 лет) периодах детства, они подчас приобретают прогредиентное течение, могут осложняться (язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит), приводить к ранней инвалидизации, влиять на качество жизни детей, обусловливать неблагоприятную атмосферу в семье, в том числе вследствие значительных экономических затрат в связи с использованием дорогостоящих лекарственных средств. Длительное применение последних является жизненно необходимым при ряде заболеваний, например, при хроническом панкреатите, болезни Крона и др.
Больные дети наблюдаются у врача-педиатра и/или гастроэнтеролога. Помимо соответствующих возрасту режима и диетотерапии, они получают лекарственные средства, относящиеся к различным фармакологическим группам. Количество лекарственных средств неуклонно растет, появляются новые поколения (генерации) препаратов, что создает определенные трудности для врача-педиатра, не всегда своевременно и в необходимом объеме получающих информацию о показаниях, противопоказаниях,
© А.М. Запруднов, 2009
Ros Vestn Perinatal Pediat 2009; 2:4-12
Адрес для корреспонденции: 117997 Москва, ул. Островитянова, д. 1
побочных действиях, эффективности того или иного медикамента.
Не случайно, актуальным не только в гастроэнтерологии, но и в педиатрии в целом остается выбор лекарственных средств с учетом как фармакоэко-номического моделирования, так и особенностей течения заболевания, преморбидного фона ребенка, наличия сопутствующих поражений других органов и систем, включая ЦНС. Назначая тот или иной препарат, педиатр старается учитывать совокупность всех объективных и субъективных факторов, сопутствующих лечебному процессу. Однако часто игнорируются свойства самого лекарственного средства, его фармакологические особенности, что нередко снижает эффективность и повышает риск побочных действий в случае неправильного использования. Еще И.П. Павлов сказал: «Вся фармакология стоит на том, что каждому средству принадлежит своя физиономия».
В последние годы пристальное внимание педиатров привлекает рациональная фармакотерапия различных заболеваний у детей, включая болезни органов пищеварения [1—3]. Сам по себе термин «рациональный» (лат. rаtionаlis) — дословно разумный, целесообразный, обоснованный. Рациональное использование лекарственных средств обеспечивает максимальный клинический эффект фармакотерапии с минимальными нежелательными последствиями и является основой минимизации затрат на меди-
цинское обеспечение в целом.
Базисом рациональной фармакотерапии является фармакоэкономическое моделирование, составляющими которого являются: эффективность, безопасность и стоимость лекарственных средств (см. схему 1). Каждая из основ фармакоэкономичес-кого моделирования многокомпонентна. Эффективность препарата, например, определяется показанием к выбору лекарственного средства, разработкой новых технологий, резистентностью (привыканием) и т.п. Исключительно важным является учет безопасности применения препарата, его стоимость, во многом обусловленная уровнем фармацевтического производства и современными рыночными отношениями.
Эффективность фармакотерапии
Эффективность предусматривает выбор такого препарата, применение которого является оптимальным, следовательно, рациональным при осуществлении лечения больного с конкретным, т.е. этиологически верифицированным заболеванием. По существу речь идет о показаниях к назначению лекарственного средства с учетом фармакологического действия. Одновременно важным является путь введения препарата: пероральный, внутримышечный, внутривенный и др. За редким исключением при гастроэнтерологических заболеваниях лекарственные средства используются перорально, что обусловлива-
Схема. Составляющие фармакоэкономического моделирования
ет необходимость знания врачом его трансформации и всасывания в различных отделах пищеварительного тракта.
Наглядным примером является назначение крео-на, высокоактивного в фармакологическом отношении медикамента, эффективно используемого у детей с заболеваниями поджелудочной железы, кишечника и др. Наличие микросфер в капсуле позволяет преодолевать желудочный барьер, характеризующийся интенсивным кислото- и ферментообразованием, и осуществлять на должном уровне процессы пищеварения, начиная с двенадцатиперстной вплоть до подвздошной кишки. В случае преимущественного поражения восходящей ободочной кишки при болезни Крона показан буденосид (буфенофальк), являющийся местным сильнодействующим глюко-кортикоидным препаратом. Капсула буфенофалька, содержащая 350 микросферических частиц, растворяется в желудке. Далее микросферы, устойчивые по отношению к соляной кислоте, перемещаются по тонкой кишке и достигают поперечную ободочную кишку, где оказывают действие.
Другим примером служит выбор антацидных средств, издавна применяющихся при кислотозависи-мых заболеваниях (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастродуоденит, язвенная болезнь) и переживающих своего рода «ренессанс» в связи с эффективностью, безопасностью и относительно низкой стоимостью по сравнению с другими ингибиторами желудочной секреции. Речь идет о блокаторах ^-рецепторов гистамина (ранитидин, фамотидин), ингибиторах протонной помпы (омепразол, рабепразол).
Сравнительный анализ состава алюминий- и магнийсодержащих антацидов, широко использую -щихся в клинической практике и применяющихся в виде суспензии, свидетельствует о различии кис-лотонейтрализующей (в мэкв на 5 мл) способности препаратов. Так, маалокс связывает 13,5 мэкв кислоты, алмагель — 15,5 мэкв, гелусил — 24,0 мэкв, алмагель Нео — 26, 55 мэкв, маалокс 70 связывает 35,0 мэкв [4].
Одними из эффективных лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний пищевода, являются альгинаты, в частности гевискон. Препарат представляет собой суспензию для приема внутрь, в составе которой находятся натрия альгинат, натрия гидрокарбонат, кальция карбонат. В полости желудка гевискон реагирует с хлористоводородной кислотой, в результате чего формируется невсасывающийся аль-гинатный гелевый барьер. За счет углекислого газа, образующегося при взаимодействии натрия гидрокарбоната с кислотой, взвесь альгината находится на поверхности содержимого желудка и механически препятствует возникновению гастроэзофагеального рефлюкса. В случае рефлюкса гель альгината поступает в пищевод и оказывает протективное действие.
Необходимым условием при назначении лекарственного средства является контроль за его эффективностью. Различают следующие методы контроля: общеклинические, лабораторные (в том числе биохимические, иммунологические), функциональные, инструментальные, морфологические, нейрофизиологические, психологические и пр.
В то же время следует считаться с факторами, снижающими эффективность медикаментозных препаратов. Антибиотики, входящие в схемы (протоколы) эрадикации инфекции Helicobacter pylori, например, кларитромицин, со временем оказываются малоэффективными в связи с развитием микробной резистентности. Это в свою очередь предопределяет поиск новых антибактериальных средств либо возврат к ранее применявшимся препаратам.
Безопасность фармакотерапии
Предназначение лекарственного средства — оказывать лечебное действие. Это звучит почти как аксиома. В практической деятельности врач нередко встречается с тем, что наряду с положительным эффектом лекарство может вызвать появление нежелательных либо побочных эффектов. Причины их разнообразны, но чаще всего они связаны с передозировкой препарата, нарушениями техники его введения в организм больного, несовместимостью с другими медикаментами, иногда индивидуальной непереносимостью или повышенной чувствительностью. Наконец, лекарства могут обусловливать поражения различных органов и систем, очень часто органов пищеварения, поскольку пероральный путь введения многих, если не подавляющего большинства, медикаментов является наиболее естественным и предпочтительным.
Побочные реакции возникают вследствие приема практически любого лекарственного средства. Механизмы их развития и время появления разнообразны. Побочный эффект чаще всего наблюдается на фоне или после окончания лечения; возможно мутагенное и тератогенное действие препаратов, проявляющееся спустя продолжительное время. Согласно классификации, в основу которой положен патогенетический принцип, выделяют ряд типов и осложнений фармакотерапии [5]:
1) побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарственных средств;
2) токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой препаратов;
3) вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунных свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидоми-коз);
4) аллергические (иммунные) реакции немедленного и замедленного типов;
5) синдром отмены, наблюдающийся после прекращения длительного лечения некоторыми препаратами.
Особого внимания заслуживают побочные реакции, обусловленные фармакологическими свойствами самого лекарственного средства. Идея П. Эрлиха о создании лекарства, действующего наподобие «ключа к замку», несмотря на свою исключительную привлекательность, оказалась неосуществимой. Например, циметидин — препарат 1-го поколения блокаторов Н2-рецепторов гистамина — помимо снижения секреции соляной кислоты, одновременно может вызывать нежелательные побочные реакции: нервно-психические расстройства, нарушения функции печени и почек, гематологические и иммунные изменения, нарушения гормональных функций и др. Именно опасность риска влияния на становление гонадотропной функции у детей в пре- и пубертатном периодах удерживала педиатров от широкого применения цимети-дина у больных с гастродуоденальными заболеваниями. Причина разнообразных нежелательных реакций этого блокатора Н2-рецепторов гистамина (блокера) заключается в том, что указанные рецепторы широко распространены в клетках сердца, печени, эндокринных органов, нервной ткани и даже в лимфоцитах.
Данное обстоятельство послужило стимулом для разработки новых поколений блокеров с целью повысить их специфичность. Так, преимущество ранити-дина, являющегося представителем 2-го поколения, состоит в исключительной селективности в отношении Н2-рецепторов гистамина. Установлено, что этот препарат не влияет на метаболизм лекарственных веществ в печени, не нарушает уровня половых гормонов в крови, не вызывает изменения психического состояния больного. Предполагается, что в основе различий действия циметидина и ранитидина, помимо различий в химической структуре, лежит их разная способность связываться с рецепторами ци-тохрома Р-450. Если в структуре циметидина имеется фенольное кольцо, взаимодействующее с другими рецепторами, то в молекуле ранитидина оно отсутствует. Кроме того, ранитидин в отличие от циметидина не соединяется с рецепторами цитохрома Р-450, что приводит к взаимодействию ранитидина с другими лекарственными препаратами.
Хорошо известны эффекты, связанные с токсическими осложнениями лекарственной терапии. В больших дозах многие медикаментозные средства оказывают токсическое действие, особенно у новорожденных и детей грудного возраста. Токсичность лекарственного препарата не исключается у детей дошкольного и школьного возрастов.
Аллергические реакции в ответ на прием лекарственных средств у детей по сравнению с взрослыми встречаются реже, хотя бы потому, что в детском возрасте медикаментозные препараты применяются не
в таком разнообразии и количестве, как у взрослых. Однако всегда приходится считаться с возможностью развития лекарственной болезни у детей с аллергическими проявлениями либо имеющими наследственную отягощенность.
В зависимости от типа иммунопатологических реакций, обусловленных лекарственными средствами, клинические проявления аллергии могут быть вариабельны. При развертывании реакции гиперчувствительности немедленного типа, когда имеет место продукция ^Е, у детей возникают кожные сыпи, крапивница, в более тяжелых случаях — бронхоспазм и анафилактический шок. При развитии реакции гиперчувствительности замедленного типа, связанной с образованием ^-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета, развиваются артриты, нефриты, васкулиты и др. Доказано, что в генезе язвенной болезни, гастродуоденита, энтероколита, хронических заболеваний печени и поджелудочной железы немаловажное значение имеют иммунные нарушения.
В значительно меньшей степени педиатры осведомлены о побочных эффектах, возникающих вследствие отмены лекарственных препаратов. Синдром отмены часто возникает при длительном применении глюкокортикостероидов, если у больного, например, циррозом печени, неспецифическим язвенным колитом снижение дозы гормонов происходит быстро, вплоть до полного прекращения приема лекарств. Чтобы не допустить возникновения подобного феномена, необходимо постепенное и контролируемое снижение дозы стероидных гормонов, а также дополнительное применение препаратов, стимулирующих корковое вещество надпочечников (глицирам).
Одной из нежелательных побочных реакций бло-керов является рецидирование язвенной болезни. Основная причина заключается в том, что препараты, блокируя Н2-рецепторы гистамина, одновременно способствуют гиперплазии гастринпродуцирующих клеток. Прекращение приема блокеров у некоторых больных характеризуется появлением болей, диспепсических расстройств, увеличением уровня гастрина в крови, усилением желудочной секреции типа «рикошета».
Кислотное рикошетирование, давно известное в связи с применением всасывающихся антацидов, в последние годы вновь привлекает внимание гастроэнтерологов из-за нерешенности проблемы повышенного кислото- и ферментообразования у больных с гастродуоденальной патологией. Что является более предпочтительным: быстро снизить уровень желудочной секреции с помощью различных антисекреторных средств или сильнодействующих антацидов или добиться медленного и постепенного снижения кислотной продукции с одновременным усилением резистентности слизистой оболочки желудка и две-
надцатиперстной кишки? Первый путь не исключает синдрома рикошета, второй путь кажется предпочтительным, по крайней мере, в детском возрасте. В случае быстрой динамики показателей желудочной секреции у детей с гастродуоденальными заболеваниями происходит увеличение активности микробного протеолиза, свидетельствующего о микробной колонизации верхних отделов пищеварительного тракта. Клинические данные подтверждают эффективность антацидных магнийсодержащих препаратов, повышающих резистентность слизистой оболочки желудка и кишечника.
Актуальной проблемой в педиатрии является нарушение иммунобиологических свойств организма ребенка при использовании лекарственных средств. Это касается глюкокортикостероидных препаратов, иммунодепрессантов, высокоактивных в биологическом отношении антибиотиков новых поколений. Способность последних изменять состав микробной флоры кишечника в условиях экопатологии приводит к дисбиозу, не поддающемуся коррекции обычными средствами, что обусловливает микробную персис-тенцию в организме и иногда может быть причиной суперинфекции. Не случайно, что длительная анти-биотикотерапия, лечение иммунодепрессантами и стероидами могут осложняться грибковой, цитомега-ловирусной и другими инфекциями.
Лекарственные взаимодействия
В клинических и нередко амбулаторных условиях больным назначают одновременно несколько лекарственных средств. Они могут взаимодействовать между собой при всасывании, транспорте, в процессе биотрансформации и выведении из организма. На всех этих этапах возможно изменение активности препарата или препаратов, что важно учитывать в процессе лечения заболеваний органов пищеварения. Особое значение приобретает совместимость лекарственных средств, поскольку их приходится назначать с целью воздействия на различные звенья патогенеза. Преднизолон, например, сочетается с эссенциале, но с витамином Е сочетание условное, только по особым показаниям. В то же время сочетание витамина Е и эссенциале является наиболее рациональным.
Препараты, содержащие алюминий (алугастрин, альфогель), а также магний (гастал, гелюзил), снижают абсорбцию тетрациклинов, однако некоторые из них, например гастал, способны усиливать эффект ацетилсалициловой и налидиксовой кислот. Маалокс уменьшает абсорбцию не только тетрациклина, но также индометацина, салицилатов, циметидина. Разностороннее действие в отношении лекарственных средств оказывает метоклопрамид, который усиливает всасывание парацетамола, ацетилсалициловой кислоты, тетрациклина, ампициллина, но уменьшает всасывание циметидина и дигоксина.
Лекарственно-пищевые взаимодействия
Лекарственные средства, используемые в гастроэнтерологии, как правило, взаимодействуют с пищевыми веществами. Это объясняется тем, что подавляющее большинство медикаментов назначается в зависимости от приема пищи либо качественного состава пищевых продуктов. Сама пища, благодаря содержанию в ней фармакологически активных веществ, может не только влиять на фармакодинамику и метаболизм лекарств в организме, но и рассматриваться как лечебное средство. Существуют сложные взаимоотношения между пищей и медикаментозными препаратами. С одной стороны, препараты влияют на процессы пищеварения, с другой — пищевые компоненты обусловливают всасывание и метаболизм лекарств.
Всасывание лекарственных веществ может существенным образом изменяться под влиянием пищи, которая по-разному действует на препарат в зависимости от лекарственной формы. Считается, что растворы и суспензии подвергаются меньшему воздействию элементов пищи, чем таблетированные и капсулированные формы. Такое различие обусловливается относительно быстрым и свободным перемещением растворов из желудка в кишечник, в то время как таблетки нередко задерживаются в желудке. Жидкие лекарственные формы, таким образом, являются предпочтительными и хорошо воспринимаются детьми. Помимо антацидных средств, давно применяющихся в виде растворов, в настоящее время в жидком виде стали производиться и другие высокоактивные в фармакологическом отношении препараты, например, блокеры.
Важным аспектом взаимодействия пищи и лекарств является то, в какой степени препараты влияют на процессы всасывания нутриентов в желудочно-кишечном тракте. Из медикаментов различных фармакологических групп, в наибольшей мере тормозящих абсорбцию пищевых веществ, следует отметить химиопрепараты и слабительные средства. Назначение в детском возрасте именно этих лекарств всегда является для врача трудной и ответственной с деонтологических позиций проблемой.
Антибиотики в гастроэнтерологии до недавнего времени не имели ведущего значения, хотя с признанием этиологической и патогенетической роли гели-кобактерий они используются в комплексной терапии гастродуоденальных заболеваний. Обоснованным показанием к назначению антибиотиков являются кишечные инфекции, которые могут присоединиться к любому заболеванию органов пищеварения. Наконец, нельзя недоучитывать роль инфекционного фактора в патогенезе холецистита, панкреатита, энтероколита. Левомицетин способен угнетать в клетках кишок синтез белков, неомицин ингибирует синтез витамина К.
Слабительные средства ухудшают всасывание нутриентов и витаминов, а при длительном употреблении могут привести к гипокалиемии, гипокальци-емии, алкалозу и даже белковой недостаточности. К такому эффекту чаще всего приводят солевые слабительные (натрия сульфат, магния сульфат), в связи с чем они редко назначаются детям. Помимо слабительных, всасывание пищевых веществ нарушают и другие лекарственные средства.
Так, антацидные препараты, в частности, алюминия гидроокись, магния и кальция карбонаты, нарушают абсорбцию аминокислот, углеводов, витаминов группы В и А, некоторых минеральных веществ, главным образом пищевых фосфатов. Длительное применение алюминийсодержащих препаратов вызывает гипофосфатемию. Трисиликат магния уменьшает всасывание железа из пищи.
Такие транквилизаторы, как хлозепид, сибазон, грандаксин, нарушают всасывание витамина В, фо-лиевой кислоты, солей магния, кальция, меди, глута-миновой кислоты. Аналогичное действие оказывают снотворные средства, производные барбитуровой кислоты.
Одним из возможных побочных эффектов энте-росорбентов является то, что наряду с адсорбцией и связыванием патогенных агентов препараты способны изменять всасывание витаминов, нутриентов, макро- и микроэлементов. Гипохолестеринемические препараты (холестирамин, полиспонин и др.) образуют в кишечнике комплексы с желчными кислотами, что способствует их выведению из организма, но одновременно ограничивают всасывание жиров, холестерина, жирорастворимых витаминов и прочих веществ.
Неоднозначность взаимодействия лекарств и пищи очевидна при гастроэнтерологических заболеваниях. Медикаментозные препараты и пищевые вещества существенным образом влияют на функции органов пищеварения, но в случае заболеваний самого желудочно-кишечного тракта нарушается метаболизм лекарств и нутриентов.
Влияние различных факторов на скорость опорожнения желудка представлено в табл. 1.
Стоимость и выбор лекарственных средств
Формирование в нашей стране безрецептурного рынка и внедрение в практическое здравоохранение принципов фармакоэкономического моделирования способствовало появлению новых генераций лекарственных средств, более эффективных и безопасных по сравнению с ранее используемыми. Такой подход свойствен современной медицине, включая педиатрию. Тем не менее врачи-педиатры, особенно первичного звена здравоохранения, в силу различных причин не всегда информированы о новых поколениях лекарственных средств. Нелишне подчеркнуть
социально-медицинскую значимость обеспечения лекарственными препаратами как взрослого, так и детского населения. Исключительно велика роль выбора таких медикаментов, которые помимо тактической эффективности обладали бы и стратегической направленностью. Речь идет не только о заместительной терапии, но одновременно о предупреждении обострений заболеваний, развития осложнений, как правило, существенным образом влияющих на качество жизни больного. Таким образом, рациональное использование лекарств имеет принципиальное значение с учетом как эффективности, безопасности, так и стоимости.
Как известно, каждый препарат в соответствии с общепринятой классификацией может иметь название трех типов:
- химическое — утверждается согласно требованиям Международного союза по чистой и прикладной химии;
- международное непатентованное;
— фирменное (торговое).
Примером является препарат, обладающий антибактериальным, противопротозойным, противоязвенным свойствами:
- 2-метил-5-нитро-1Н - имидаз ол -1 - этанол;
— метронидазол;
- клион, орвагил, трихопол, флагил и др.
Практикующий врач, следовательно, будет иметь
дело с оригинальным препаратом либо дженериком, т.е. воспроизводимой копией. По терминологии ВОЗ, дженерики — это «многоисточниковые лекарственные средства», утратившие патентную защиту. В то же время дженерик — лекарственный продукт, ана-
логичный по терапевтической взаимозаменяемости оригинальному препарату. Примечателен рост объема воспроизводимых лекарственных средств в мире: в США он составляет около 20%, в Германии — 35%, Великобритании и Венгрии — 55%, Словакии — 66%. На российском фармацевтическом рынке доля дже-нериков достигает от 78 до 95% [7].
Под оригинальным препаратом подразумевают впервые синтезированное лекарственное средство, которое прошло все необходимые исследования, в том числе клинические испытания и наблюдения. Принципиально важно, что активные ингредиенты (субстанции), технологические процессы получения, показания и само название запатентованы на определенный срок. Именно поэтому идентичность действия оригинальных лекарств и дженериков столь существенна как для врачей, так и для лиц, употребляющих тот или иной препарат.
Между тем качество дженериков зависит от многих факторов:
- активных лекарственных субстанций, которые могут в определенной мере отличаться от таковых в оригинальных препаратах;
- вспомогательных веществ — добавок, красителей, других составляющих;
— упаковки;
— качества контроля за производством препарата в данной стране.
Наличие дженериков на фармацевтическом рынке в известной мере создает конкуренцию, следовательно, отражается на стоимости препарата. В настоящее время оценка эффективности затрат как на оригинальные лекарства, так и на дженерики является од-
Таблица 1. Влияние различных факторов на скорость опорожнения желудка [6]
Факторы Скорость опорожнения желудка
Лекарственные средства
Антихолинергические препараты - +
Трициклические антидепрессанты - +
Метоклопрамид + -
Препараты желчных кислот - +
Натрия гидрокарбонат + -
Заболевания
Язвенная болезнь желудка - +
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки + -
Стеноз привратника - +
Характер питания
Большой объем пищи + -
ной из актуальных проблем современной медицины, в том числе гастроэнтерологии. Все большее внимание врачей привлекают фармакоэкономические аспекты применения лекарственных средств, относящихся к разным поколениям.
В терапии таких кислотозависимых заболеваний, как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь, центральное место занимают ингибиторы протонной помпы: омепразол (1-е поколение), рабепразол (2-е поколение), эзомепразол (3-е поколение). Если два первых препарата используются в нашей стране более 10 лет, то эзомепразол — лишь последние 3—4 года. Этот медикамент является S-изомером, в то время как омепразол и рабепразол представляют собой смесь R (от лат. rectus — прямой, или rota dexterior — правое колесо, по часовой стрелке) и S (sinister — левый, или против часовой стрелки) изомеров, или рацематы. В отличие от других ингибиторов протонной помпы эзомепразол, являясь моноизомером, обладает преимуществами метаболизма, осуществляемого печеночным ферментом цитохро-мом Р-450. Установлено, что после «первого прохождения» через печень в кровотоке остается большое количество эзомепразола [8]. Следовательно, инги-бирование протонной помпы париетальной клетки желудка становится более эффективным.
Появляются данные о способности эзомепразола обеспечивать кислотную супрессию в большей степени, чем рабепразол. Немаловажно, что использование эзомепразола позволяет снизить стоимость лечения рефлюкс-эзофагита по сравнению с рабепразолом на 18—21% [9].
Наряду с составляющими фармакоэкономическо-го моделирования существуют и другие немаловажные факторы, определяющие выбор лекарственных средств. Несмотря на обширный арсенал средств,
применяемых в гастроэнтерологии, в повседневной деятельности врачу приходится иметь дело с относительно небольшой группой препаратов, назначение которых регламентируется поражением того или иного органа пищеварения (табл. 2). Немаловажно, что при гастроэнтерологических заболеваниях как у взрослых, так и у детей редко удается ограничиваться монотерапией, а у абсолютного большинства больных приходится использовать несколько препаратов, что создает новые проблемы. К последним, в частности, относятся полипрагмазия, проблема дозирования препаратов, лекарственных взаимодействий, медикаментозных поражений органов пищеварения, почек и других систем.
Длительное назначение, например, препаратов кальция при лечении язвенной болезни может способствовать уролитиазу. К лекарственным средствам, характеризующимся нефротоксичностью, должно быть соответствующее внимание со стороны врача и динамический контроль за клинико-лабораторными показателями.
Аккумуляция алюминия в мембранах клубочков почек может привести к развитию почечной недостаточности, особенно у детей с заболеваниями мочевы-делительной системы. Такие препараты, как алмагель, альфогель, де-нол, сукральфат, алцид-В, мизопрос-тол, должны назначаться с осторожностью детям с заболеваниями почек. Использование алюмага, гелю-зила, протаба и других средств при нарушении функции почек обусловливает гипермагниемию. Анацид в больших дозах может привести к нарушению функции почек и даже нефрокальцинозу. Образование камней в мочевыделительной системе возможно под влиянием кремния, входящего в состав трисиликата магния. Препараты, обладающие облигатной или факультативной нефротоксичностью, с осторожностью
Таблица 2. Основные лекарственные средства, применяемые при заболеваниях органов пищеварения
Лекарственные средства
Заболевания антациды антисек- регуляторы ферментные желчегонные гепато- пробио- энтеро-
реторы моторики препараты протекторы тики сорбенты
Пищевода ++/+++ ++/+++ ++/+++ + + + + +
Желудка, двенадцатиперстной кишки +++ +++ ++ ++ + + + ++
Печени, билиарного тракта + + + + +++ +++ + +++
Поджелудочной железы ++ ++ + +++ + + + +
Кишечника + + +++ +++ + + +++ +++
Примечание. Применение лекарственных средств не исключается или желательно (+) в комплексной терапии, показано (++), патогенетически обосновано (+++).
должны назначаться детям с дисметаболическими не-фропатиями.
Лекарственные средства и почки
Лекарственные средства и их метаболиты из организма, как правило, выводятся почками. Нарушение функции последних вполне возможно при длительном применении некоторых антибиотиков, в частности пенициллинов, карбапенемов, аминогли-козидов, фторхинолонов и др. Функциональное состояние почек также изменяется в случае назначения сульфаниламидов, металлосодержащих препаратов.
Риск развития интерстициального нефрита высок при использовании оксациллина, цефаклора (цефа-лоспорин 1-го поколения), цефиксима (3-го поколения), офлоксацина и ципрофлоксацина (фторхиноло-ны), ко-тримоксазола. Повышение уровня мочевины и креатинина в крови у больных наблюдается при назначении карбапенемов (имипенем, меропенем), ван-комицина. Если применяются аминогликозиды (ами-казин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин), то всегда следует считаться с возможностью повышения уровня креатинина в крови, снижения клубочковой фильтрации, протеинурии и даже острой почечной недостаточности. Внимание к антибактериальным препаратам не случайно, поскольку некоторые из них используются в протоколах эрадикационной терапии геликобактериоза, а также заболеваний билиарного тракта, поджелудочной железы, кишечника.
Таблица 3. Расчет дозы лекарственных средств у детей в зависимости от массы и поверхности тела
Возраст Масса тела, кг Поверхность тела, м2 Часть от дозы взрослого
Новорожденный 3,5 0,22 —
3 мес 5,8 0,31 1/6
6 мес 7,6 0,38 1/5
1 год 10,0 0,46 1/4
2 года 13,0 0,56
3 года 15,0 0,63
4 года 17,0 0,70 1/3
5 лет 19,0 0,76
6 лет 21,0 0,83
7 лет 24,0 0,91 1/2
8 лет 26,0 0,96
9 лет 29,0 1,00
12 лет 38,0 1,26 2/3
14 лет 48,0 1,46
Взрослый 65,0 1,73 1
Лекарственные поражения органов пищеварения
Необходимо учитывать, что многие медикаменты, применяющиеся для лечения детей с заболеваниями органов пищеварения, дают побочный эффект в отношении различных органов и систем, включая желудочно-кишечный тракт [10].
Особенности дозирования лекарственных средств в детском возрасте
Одной из центральных проблем клинической фармакологии в педиатрии является дозирование лекарственных средств в зависимости от возраста детей. Без преувеличения можно утверждать, что врачи-педиатры испытывают в этом отношении значительно больше трудностей, работая с детьми и их родителями, по сравнению с врачами других специальностей, общающихся со взрослыми пациентами. Если терапевт, хирург, эндокринолог и другие врачи-специалисты оперируют одной стандартной дозой лекарства в широком возрастном диапазоне, делая необходимые поправки для беременных женщин, лиц пожилого и старческого возраста, то для назначения препарата детям приходится считаться с их возрастом, особенностями созревания многочисленных систем организма. В педиатрии давно сложилось представление о невозможности определения так называемого «стандартного ребенка». Но если нет «стандартного ребенка», то нет и не может быть стандартной реакции на лекарственное средство.
К тому же терапевтические дозы изменяются в процессе роста и развития ребенка. До настоящего времени отсутствуют единые подходы к расчету дозирования лекарств у детей, исходя из общепринятой дозы у взрослых. Обычно дозы медикаментозных препаратов рассчитывают на 1 кг массы тела или на единицу (м2) его поверхности (табл. 3). На практике для определения части (%) дозы взрослого используют ряд формул: Ап§зЬег§ег=4хвозраст (в годах)+20; Lennart=2xвозраст (в годах)+масса тела (в кг).
Тем не менее в экстремальных ситуациях и даже в повседневной практике врач не всегда может учитывать более или менее объективные способы дозирования, а принимает во внимание только возраст больного ребенка.
Подобный эмпирический подход, безусловно, имеет сугубо ориентировочный характер, и это накладывает на врача-педиатра ответственность за выбор дозы препарата и за возможное развитие побочных
эффектов в случае передозировки. С другой стороны, неправильно выбранная доза может оказаться малоэффективной, поскольку она не обладает терапевтической активностью.
Помимо дозирования лекарства врач-педиатр должен знать особенности его действия, учитывать, как оно воспринимается детьми различных возрастов. Даже при наличии хорошо составленной аннотации к медикаментозному препарату важно объяснить родителям ребенка правила назначения лекарства, частоту его приема, в том числе в зависимости от характера и количества пищи. Следует акцентировать внимание на вероятность развития нежелательных для употребляемого средства эффектов. Врач осуществляет своего рода клиническое наблюдение и вырабатывает рекомендации по использованию того или иного лекарства. Это особенно актуально в современных условиях с учетом наличия безрецептурного рынка.
ЛИТЕРАТУРА
1. Особенности фармакотерапии в детской гастроэнтерологии. Под ред. проф. А.М. Запруднова. М 1998; 168 (Приложение к журналу «Педиатрия им. Г.Н. Сперанского»).
2. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. В.Т. Ивашкина. М: Литтерра 2003; 1046.
3. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общ. ред. А.А. Баранова, Н.Н. Володина, Г.А. Самсыгиной. М: Литтерра 2007; в 2 книгах: 1087—1163.
4. Ермолова Т.В., Шабров А.В., Кашерининова И.И., Ермолов С.Ю. Роль современных антацидов в гастроэнтерологической практике. Consilium medicum 2003; 1: 15—18.
5. Белоусов Ю.Б, Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М 1993; 398.
6. Викторов А.П., Передерий В.Г., Щербак А.В. Взаимодействие лекарств и пищи. Киев: Здоровья 1991; 240.
7. Белоусов Ю.Б, Зырянов С.К. Дженерики: современное состояние проблемы. Актуальные вопросы клинической фармакологии. Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. М: Реглант 2004; 192.
8. Лапина Т.Л. Эзомепразол — первый ингибитор протонной помпы париетальных клеток желудка, созданный как моноизомер. Consilium medicum 2001; 6: 280—282.
9. Рудакова А.В. Фармакоэкономические аспекты применения рабепразола и эзомепразола у пациентов с гастро-эзофагеальной рефлюксной болезнью. Гастроэнтерология (прилож. к журналу Consilium medicum) 2006; 1: 13—17.
10. Запруднов А.М. Лекарственные поражения органов пищеварения. Рос вестн перинатол и педиат 2003; 5: 24—29.
Поступила 11.01.09
