CC BY
19Рациональная антибактериальная терапия инфекций ЛОР-органов в педиатрической практике
Резолюция совета экспертов. Москва, 14 декабря 2016
для цитирования: Рациональная антибактериальная терапия инфекций ЛОР-органов в педиатрической практике. Резолюция совета экспертов. Москва, 14 декабря 2016. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017; 1: 26-30.
Rational antibiotic therapy for ENT infections in pediatric Practice. Resolution of the Council of Experts. Moscow, December 14, 2016
For citation: Rational antibiotic therapy for ENT infections in pediatric. Practice. Resolution of the Council of Experts. Moscow, December 14, 2016. Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017; 1: 26-30.
Участвующие эксперты:
Е.П.Карпова - д-р мед. наук, проф., зав. каф. детской оториноларингологии, ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России
B.М.Свистушкин - д-р мед. наук, проф., дир. ЛОР-клиники, ФГАОУ ВО «Первый Московский медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России
М.Р.Богомильский - д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларингологии педиатрического фак., ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России, чл.-корр. РАН, заслуженный деятель науки РФ,
C.В.Рязанцев - д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский ин-
ститут уха, горла, носа и речи» Минздрава России, гл. оториноларинголог СЗФО.
А.Ю.Овчинников - д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларингологии ФПДО, ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова» Минздрава России
Е.Ю.Радциг - д-р мед. наук, проф., зав. учебной частью каф. оториноларингологии педиатрического фак., ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России
А.В.Гуров - д-р мед. наук, проф. каф. оториноларингологии, ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России
А.Б.Киселев - д-р мед. наук, проф., зав. каф. оториноларинго-
логии стоматологического фак., ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач высшей категории, зав. ото-риноларингологическим отд-нием ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница №1», врач высшей категории, гл. оториноларинголог г.Новосибирска.
М.В.Журавлева - д-р мед. наук, проф., гл. внештатный специалист клинический фармаколог Департамента здравоохранения г. Москвы,
Н.Б.Лазарева- д-р мед. наук, проф. каф. клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ФГАОУ ВО «Первый Московский медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России
В.К.Таточенко - д-р мед. наук, проф. НИИ педиатрии ФГАУ «Научный центр здоровья детей» Минздрава России, заслуженный деятель науки РФ
введение в проблему
Инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и уха относятся к числу наиболее актуальных проблем в педиатрической практике. Эти заболевания упорно лидируют в структуре общей заболеваемости как у детей, так и у взрослых. Дети в больших городах относятся к группе наиболее высокого риска острых респираторных инфекций, достаточно часто сопровождающихся развитием тяжелых осложнений.
Известно, что дети в возрасте 0-5 лет переносят в среднем 6-8 эпизодов острой респираторной инфекции в год, и наиболее высокая заболеваемость в детских дошкольных учреждениях наблюдается на 1-2-м году посещения - на 10-15% выше, чем у неорганизованных детей, хотя в школе последние болеют чаще. Заболеваемость максимальна в период с сентября по апрель и составляет около 87-91 тыс. на 100 тыс. населения.
Данные многоцентровых исследований в разных регионах Российской Федерации свидетельствуют, что основными бактериальными возбудителями остаются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Streptococcus pyogenes, а в детской практике и Мoraxetta ca-tarrhalis, Staphylococcus aureus.
Именно сочетание данных инфекционных агентов и вирусно-бактериальные ассоциации являются одним из ключевых факторов в формировании дальнейшего хронического инфекционного процесса, а также осложненного и рецидивирующего течения заболевания [17, 21].
Современные технологии и их потенциал в педиатрической практике. Проблема рациональной терапии
Благодаря научным разработкам и достижениям последних лет в медицине наблюдается совершенствование методов диагностики и верификации возбудителей при респираторных инфекциях.
К традиционно используемым микробиологическим и иммунологическим методам диагностики патогенов добавился такой молекулярно-генетический метод диагностики, как полимеразная цепная реакция. Именно благодаря развитию молекулярно-генетических методов диагностики были описаны новые, неизвестные ранее возбудители инфекций респираторного тракта. Важным этапом развития молекулярно-генетических технологий стала возможность маркерной идентификации возбудителя с помощью метагеномного секве-нирования, т.е. определение аминокислотной и нук-леотидной последовательности белков [19].
Глобальный проект Микробиом человека (Human Microbiome Project), проведенный под эгидой Национальных институтов здоровья (National Institutes of Health - NIH) США позволил получить данные о качественном и количественном составе микроорганизмов, населяющих организм человека.
Появился новый термин «микробиом» [14], определяющий композицию бактерий, вирусов и эукариоти-ческих микробов, которые находятся в нашем организме. Согласно данным PubMed в период с 2003 по 2013 г. отмечался значительный рост числа зарубежных публикаций по данной теме [5].
Большое количество опубликованных в последние годы работ посвящено изучению микробиоты дыхательных путей ребенка с момента его рождения. Так, крупное голландское исследование [18] (n=1079, возраст 0-14 мес) подтвердило, что в первые 14 мес жизни происходит активный процесс вариабельной колонизации респираторного тракта ребенка. В ходе исследования микрофлоры детей была выявлена преимущественная колонизация верхних дыхательных путей M. catarrhalis. Данный микроорганизм встречался у 11,8% детей в 1,5-месячном возрасте, а к 6-14 мес колонизация им наблюдалась уже у 30% детей.
Аналогичные результаты продемонстрированы в ходе исследования [7], проведенного в Нью-Йоркском государственном университете, где была изучена роль колонизации тремя наиболее часто встречаемыми респираторными возбудителями: S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis (n=306). В ходе исследования были продемонстрированы данные о преимущественном заселении дыхательных путей M. catarrhalis. К 12 мес 72% детей были колонизированы данным возбудителем, 54 и 33% детей имели также колонизацию S.pneumoniae и H. influenzae. Авторами была проведена оценка влияния данной вариабельности возбудителей на встречаемость диагноза «острый средний отит», а также тяжесть течения данного заболевания среди выборки этих детей.
По результатам исследования дети, колонизированные бактериями в первые 3 мес жизни, заболевали острым средним отитом в 2 раза чаще, чем дети, колонизированные после первых 3 мес жизни (относительный риск - ОР 1,8, 95% доверительный интервал -ДИ 1,07-2,67). Схожие результаты продемонстрированы и у детей с первичным средним отитом с выпотом (ОР 2,66, 95% ДИ 1,12-3,45).
Крупный медицинский центр в Голландии изучил структуру и вариабельность комбинированной микрофлоры дыхательных путей у детей в возрасте 12-24 мес [8]. Была оценена структура микробиоты у 70 здоровых детей в возрасте 1,5-24 мес при помощи метагеномного секвенирования и определена корреляция полученных результатов с когортой из 140 детей разных возрастных групп (1,5-24 мес).
По результатам исследования был сделан вывод о том, что микробиота присутствует в норме как минимум с 6-недельного возраста и активно модифицируется с течением времени.
Наиболее распространенная структура микробиоты в первые 24 мес жизни характеризовались ранней колонизацией Moraxella и других бактерий, ассоциированных с носительством H. influenzae и S. pneumoniae. Процесс колонизации в первые месяцы жизни оказался зависим от характера вскармливания ребенка
(с формированием протективного микробиома в случае грудного вскармливания), а в дальнейшем связан с переносимыми респираторными инфекциями.
По данным исследования, взаимодействие между Haemophilus и Streptococcus помогает им доминировать над Staphylococcus, ограничивая колонизацию данным видом микроорганизмов. Аналогичные данные были получены и в другом исследовании [13], изучавшем структуру взаимосвязи этих трех бактерий.
Присутствие M. catarrhalis как симбиотического агента (симбионта) является условием для колонизации дыхательных путей другими бактериями и микроорганизмами. В тех случаях, когда в образце выявлялось более 1 бактерии, в 100% в этом образце присутствовала M. catarrhalis.
Кроме того, по данным исследований M. catarrhalis ассоциирована с разными вариантами комбинированного носительства S.pneumoniae и H. influenzae.
Колонизации M. catarrhalis предшествует заселение S. aureus, тогда как в возрасте 6-8 лет происходит обратный процесс - S. aureus приходит на место M. ca-tarrhalis.
Определенная роль в регулировании колонизации бактерий отводится локальному иммунитету, функция которого заключается в распознавании и нейтрализации патогена, предупреждении его закрепления и размножения (например, синтез иммуноглобулина A, который находится на достаточно низком уровне весь первый год жизни). Необходимо принимать во внимание, что иммунитет у детей - это постоянно развивающаяся и созревающая система, на стабильность и эффективность работы которой могут влиять множество факторов. В этом аспекте трудно недооценить роль вакцинации, способствующей формированию специфического иммунного ответа в отношении наиболее значимых возбудителей инфекций дыхательных путей, в том числе ряда серотипов S. pneumoniae и H. in-fluenzae.
Следует также учитывать потенциальные взаимодействия вирусов и бактериальной флоры, которая способна стимулировать заселение ряда вирусных патогенов, например, Human rhinovirus в 45% случаев ассоциирован с носительством S.pneumoniae [17].
Аналогичная ситуация наблюдалась при первичном носительстве разновидностей Influenza viruses (вирус гриппа), ассоциированном с дальнейшим присоединением S. aureus или S. pneumoniae. Пример такого взаимодействия хорошо иллюстрирует пандемия гриппа H1N1 Influenza A 2009 г., сопровождавшегося развитием S. aureus-индуцированной пневмонии [17].
Полученные новые данные о микробных ассоциациях и взаимодействиях позволят более глубоко понять механизмы развития заболеваний дыхательных путей и иначе взглянуть на рациональную терапию при респираторной инфекции у детей.
Достижения в области молекулярно-генетических методов имеют особую актуальность в связи с необходимостью быстрой и точной идентификации патогенов для выбора адекватной стратегии антибактериальной терапии. Новые антимикробные препараты появляются на рынке крайне редко, в то время как эффективность существующих и широко используемых антибиотиков неуклонно снижается из-за роста резистентности среди возбудителей как нозокомиальных, так и внебольничных инфекций. Согласно мнению экспертов, одной из ключевых причин развития резистентности является широкое, бесконтрольное и нерациональное применение антибиотиков, включающее неадекватные режимы дозирования и недостаточную продолжительность лечения.
Основными классами антибактериальной терапии при респираторной патологии у взрослых и детей в настоящее время продолжают оставаться ß-лактамы, современные макролиды и респираторные фторхино-лоны (использовать последние нельзя у лиц младше 18 лет). Выбор конкретного антибиотика из указанных групп должен учитывать также спектр его активности.
Рациональная антибиотикотерапия пациентов с инфекционными заболеваниями ЛОР-органов
Острый отит
Наиболее частым инфекционным заболеванием в клинической практике является острый средний отит, превалирующий в период новорожденности и раннего детства (первые 3 года жизни).
Ранее уже упоминались достижения молекулярно-биологических методов исследования в идентификации новых возбудителей инфекционных заболеваний. Одним из примеров является бактерия МШоеоссж oШШs, которая впервые была обнаружена у пациентов со средним отитом в 1989 г. [5, 9] и, как было установлено, может способствовать развитию среднего отита с выпотом в 10-41% случаев [2, 6]. Практически 100% детей к 3 годам хотя бы 1 раз переносят отит, и у большинства формируется тенденция к его повторному появлению в силу особенностей строения барабанной перепонки [20]. Наиболее часто острый гнойный отит наблюдается у детей 3-7 лет, госпитализированных в ЛОР-отделение стационара (см. рисунок) [20].
К этому возрасту пациенты не менее 2 раз получали курс антибиотикотерапии. Чаще всего пациентам эмпирически назначались не препараты 1-го выбора, а альтернативные препараты - цефалоспорины или макролиды. К 14 годам жизни некоторые пациенты получали более 15 таких курсов антибиотикотерапии. Выбор режима антибактериальной терапии был адекватным в среднем у 45,2% пациентов [21].
Изучением практики нерационального выбора анти-биотикотерапии и последствий такого лечения в течение последних лет занимается Научный центр здоровья детей [22]. По данным наблюдений, неэффективность макролидов и цефалоспоринов II и III поколения (пероральные формы) при остром среднем отите составляет около 90%, что связано с их более низкой активностью по отношению к пневмококку [22, 23]. Назначение цефалоспоринов II и III поколения оправданно при заболеваниях, вызванных гемофильной палочкой, но диагностировать это на практике очень трудно. Применение амоксициллина, характеризующегося более высокой природной активностью к пневмококку по сравнению с цефалоспоринами II и III поколения, а также сочетания его с клавулановой кислотой для подавления р-лактамаз у детей групп риска намного более оправданно, в том числе при рецидивирующем остром отите. Клиническая неэффективность амоксицил-лина главным образом связана с назначением недостаточно высоких доз, ниже 40-45 мг/кг в сутки. Необходимо проведение стандартизации инструкций по медицинскому применению комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты у ряда производителей с целью обозначения рекомендованной более высокой концентрации амоксициллина на 1 кг массы тела.
В Российской Федерации представлены препараты амоксициллина с клавулановой кислотой с разным соотношением этих действующих веществ, и соответственно, с разной кратностью приема препарата в сутки. Однако следует подчеркнуть, что достоверной разницы в клинической эффективности между 2 и 3-кратным приемом разных форм данного препарата выявлено не было [16].
Пероральные лекарственные формы амоксицил-лина/клавуланата представлены таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, а также диспергируемыми таблетками и суспензией с соотношением компонентов 7:1, что позволяет использовать более высокие дозы амоксициллина.
Приоритетным в педиатрической практике с учетом возрастных ограничений остается применение суспензии с соотношением компонентов 7:1 и выше, не только в силу ее некоторых фармакокинетических преимуществ [12] по сравнению с другими лекарственными формами, но, главным образом, в силу возможности точности дозирования суспензии с помощью дозирующего устройства.
Поскольку расчет дозы по амоксициллину производится на основании массы тела ребенка, а любая таблетка имеет неизменяемое количество действующего вещества, то отклонение при приеме таблеток может достигать 20-25% от необходимой рассчитанной дозы препарата, как в большую, так и в меньшую сторону. В результате недостаточная доза амоксициллина в расчете на 1 кг массы тела, менее 40-45 мг/кг, не позволяет добиться эффективности проводимой терапии и может приводить к развитию резистентности бактерий к антибиотику.
Острый риносинусит
Структура возбудителей при разных риносинуситах представлена следующими патогенами: при остром бактериальном риносинусите преобладают S. pneumoniae и H. influenzae у взрослых, а также M. catarrhalis у детей, а при хроническом риносинусите велика роль анаэробов: Peptostreptococcus, Fusobacterium, а также Prevotella и Porphyromonas.
Кроме того, необходимо оценивать и региональную микробиологическую ситуацию с резистентностью, а также место оказания пациенту медицинской помощи -стационарное или амбулаторное отделение. Так, например, в стационаре Новосибирска из выборки изолятов 172 пациентов отмечалось преимущественное выделение S. aureus (44,2%), по сравнению с S. pneumoniae (4,1%), который является более типичным бактериальным возбудителем инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей. Поэтому препаратом выбора в этих случаях является амоксициллин/клавуланат.
Острый тонзиллофарингит
Ключевым бактериальным патогеном в данном случае является ß-гемолитический стрептококк группы А (S. pyogenes).
Несмотря на практически 100% чувствительность данного возбудителя к аминопенициллину, существует ряд трудностей при антибиотикотерапии тонзиллита, связанных с особенностями течения самого заболевания и природными особенностями возбудителя. Речь идет о способности S. pyogenes образовывать биопленки, а также об актуализации в последнее время роли комбинированной флоры при осложненном течении хронического тонзиллита.
Согласно европейскому исследованию, 90% изоля-тов S. pyogenes обладают способностью к формированию биопленок (n=289 изолятов) [1]. Также стоит отметить, что для разрушения биопленок и эффективной эрадикации возбудителей, их формирующих, предпочтительными препаратами являются макролиды. Несмотря на проблему резистентности S. pyogenes к макролидам, которая особенно остро стоит в Европе и ряде регионов России, в данном исследовании отмечается, что именно продуцирующие биопленки штаммы наиболее чувствительны к макролидам.
Вторая значимая проблема - это комбинированная флора. Современные исследования показывают, что гипертрофия миндалин провоцирует присоединение комбинированной флоры. Выделяются следующие ко-патогены: H. influenzae, S. aureus, S.pneumoniae.
Несколько исследований аденотонзиллярной гипертрофированной ткани показали, что увеличение числа
возраст детей с острым средним гнойным отитом в лор-отделении стационара.
60:00 40,00 20,00 0,00
%
46,00
34,40
19,50
Дети до 1 года ■ С 1 до 3 лет ■ С 3 до 7 лет
патогенных бактерий происходит именно в гипертрофированных миндалинах. Лимфоидная гиперплазия (хронический процесс) коррелирует с увеличением бактериальной нагрузки и повышенной пролиферацией B- и Т-лимфоцитов [4], т.е. процессом хронической воспалительной реакции.
В ходе исследования было показано, что бактериальная нагрузка состояла из комбинации микроорганизмов S. pyogenes и других бактерий: S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae.
Таким образом, S. pyogenes является неким «связующим звеном» для формирования условий колонизации этих бактерий в гипертрофированных миндалинах, и процент корреляции в данном случае составляет 16-36,7% [3, 15].
В результате эффективное лечение осложненного бактериального тонзиллофарингита, в том числе хронического, в педиатрической практике - это не только проблема выбора антимикробного препарата с высокой чувствительностью S. pyogenes, но и препарата, эффективно воздействующего на образованные данным возбудителем структуры - биопленки.
Ренессанс пенициллинов
Основные 3 класса антибактериальных препаратов для лечения респираторных инфекций представлены ß-лактамами - макролидами и фторхинолонами. В педиатрии в арсенале врача это 2 класса препаратов -ß-лактамы и макролиды.
В 80-е годы ХХ в. с появлением ингибиторов ß-лакта-маз на рынке регистрируется амоксициллин с клавула-новой кислотой. Существовавшие тогда антимикробные препараты были чувствительны к режиму дозирования и назначались 3-4 раза в день.
В 1990-х годах появление азитромицина - препарата с однократным приемом в сутки - переворачивает представление об эффективной амбулаторной эмпирической терапии. Удобство режима дозирования довольно быстро выводит макролиды в 1-ю линию эмпирической терапии, оттесняя ß-лактамы на второй план. Необходимо помнить, что среди макролидов клинически значимой активностью в отношении H. influenzae обладают только азитромицин и кларитроми-цин.
Остается высокой (100%) чувствительность M. pneumoniae, C. trachomatis, S.pneumoniae к макролидам. Единичные резистентные штаммы не имеют какой-либо существенной клинической значимости. Таким образом, современные макролиды сохраняют свое значение в терапии инфекций, связанных с атипичными патогенами.
В 2000-х годах наступает время фторхинолонов, препаратов с большим количеством побочных эффектов. В педиатрии с учетом возрастных ограничений класса на их место пытались позиционировать перо-ральные цефалоспорины III поколения с однократным приемом в сутки, к которым, однако, быстро выработалась устойчивость пневмококков.
Назначение антибактериального препарата, основанное на предпочтениях и удобстве для пациента, не учитывающее природную чувствительность бактерий, показания к применению, эпидемиологические данные о резистентности микроорганизмов в регионе, за последние 15 лет привело к росту резистентности S.pneumoniae к макролидам, пероральным цефалоспо-ринам II и III поколений, и многих штаммов H. influ-enzae - к амоксициллину.
На фоне развивающейся резистентности к препаратам других классов и возникло понятие «ренессанс пе-нициллинов», подразумевающее сохраняющуюся высокую чувствительность S. pneumoniae к амоксициллину и амоксициллину/клавуланату, позволяющую делать выбор в пользу аминопенициллинов при проведении эмпирической терапии респираторных инфекций, особенно в педиатрии.
Таким образом, необходимы постоянные эпидемиологические исследования у взрослых и детей, контроль
за антибиотикорезистентностью, проведение и оценка молекулярно-генетических исследований для быстрой и точной идентификации патогенов и выбора адекватной стратегии антибактериальной терапии.
Это позволит сохранить эффективность и безопасность существующих антибактериальных препаратов в будущем.
Выводы
1. По данным многочисленных исследований, наблюдается тенденция к колонизации верхних дыхательных путей комбинированной бактериальной микрофлорой, в том числе у здоровых детей, начиная с возраста 6 нед.
2. Наличие комбинированной бактериальной флоры в верхних дыхательных путях при присоединении вирусных патогенов, например, риновируса человека, может приводить к развитию осложнений.
3. На сегодняшний день в мире в структуре комбинированной бактериальной микрофлоры, помимо S. pneumoniae, все большую роль играют H. influenzae, S. aureus, M. catarrhalis и другие бактериальные патогены, в зависимости от возраста детей.
4. Колонизация верхних дыхательных путей отдельными бактериальными патогенами и их комбинациями (например, M. catarrhalis) ведет к росту заболеваемости и большей частоте осложнений при инфекционных заболеваниях верхних дыхательных путей.
5. Ключевыми принципами рациональной антибио-тикотерапии инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей являются:
1) оценка региональной ситуации по антибиотико-резистентности;
2) выбор антимикробного препарата с исходно высокой активностью к патогену, включая механизмы защиты от р-лактамаз (например, амоксициллин/клавуланат);
3) точное соблюдение рекомендованных режимов дозирования препаратов (например, для аминопени-циллинсодержащих препаратов не менее 40-45 мг/кг в сутки).
Литература/References
1. Baldassarri L, Creti R, Recchia S et al. Therapeutic failures of antibiotics used to treat macrolide-susceptible Streptococcus pyogenes infections may be due to biofilm formation. J Clin Microbiol 2006; 44 (8): 2721-7.
2. Bosley GS, Whitney AM, Pruckler JM et al. Characterization of ear fluid isolates of Alloiococcus otitidis from patients with recurrent otitis media. J Clin Microbiol 1995; 33: 2876-80.
3. Brodsky L, Moore L, Stanievich JF, Ogra PL. The immunology of tonsils in children: the effect of bacterial load on the presence of B- and T-cell subsets. Laryngoscope 1988; 98 (1): 93-8.
4. Casselbrant M et al. What is wrong in chronic adenoiditis/tonsillitis anatomical considerations. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1999; 49 (Suppl. 1): S133-5.
5. Dickson R et al. The Role of the Bacterial Microbiome in Lung Disease. Exp Rev Respir Med 2013; 7 (3): 245-57.
6. Faden H, Dryja D. Recovery of a unique organism in human middle ear fluid and its possible role in chronic otitis media. J Clin Microbiol 1989; 27 (1989): 2488-91.
7. Faden H, Duffy L, Wasielewski R et al. Relationship between nasopharyngeal colonization and the development of otitis media in children. Tonawanda/Williamsville Pediatrics. J Infect Dis 1997; 175 (6): 1440-5.
8. Biesbroek G, Tsivtsivadze E, Sanders EAM, Montijn R et al. Early Respiratory Micro-biota Composition Determines Bacterial Succession Patterns and Respiratory Health in Children. Am J Respir Crit Care Med 2014; 190 (11): 1283-1292.
9. Khoramrooz SS et al. Characterization of Alloiococcus otitidis strains isolated from children with otitis media with effusion by Pulsed-Field Gel Electrophoresis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2012; 76 (11): 1658-60.
10. Neefs JM, Van de Peer Y, Hendriks L, De Wachter R. Compilation of small ribosomal subunit RNA sequences. Nucleic Acids Res 1990; 18 (Suppl.): 2237-317.
11. NIH HMP Working Group, Peterson J, Garges S et al. The NIH Human Microbiome Project. Genome Res 2009; 19 (12): 2317-23. DOI: 10.1101 /gr.096651.109
12. Prevot MH, Jehl F, Rouveix B. Pharmacokinetics of a new oral formulation of amoxicillin. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1997; 22 (1): 47-52.
13. Regev-Yochay G, Dagan R, Raz M et al. Association between carriage of Streptococcus pneumoniae and Staphylococcus aureus in children. JAMA 2004; 292: 716-20.
14. Shreiner B et al. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol 2015; 31 (1): 69-75.
21. Карпова Е.П., Тулупов Д.А., Воробьева М.П. Простуда у детей. Как лечить насморк? Мед. совет. 2016; 16: 56-60. / Karpova E.P., Tulupov DA, Vorob'eva M.P. Prostuda u detei. Kak lechit' nasmork? Med. sovet. 2016; 16: 56-60. [in Russian]
22. Радциг Е.Ю., Бугайчук О.В., Селькова Е.П. Основные возбудители острого среднего гнойного отита у детей дошкольного возраста. Педиатрия. 2015; 5. / Radtsig E.Iu., Bugaichuk O.V., Sel'kova E.P. Osnovnye vozbuditeli ostrogo srednego gnoinogo otita u detei doshkol'nogo vozrasta. Pediatriia. 2015; 5. [in Russian]
23. Рачина СА, Козлов Р.С., Таточенко В.К. и др. Практика лечения острых респираторных инфекций у детей в амбулаторно-поликлинических учреждениях РФ: результаты многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования. Клин. фармакология и терапия. 2016; 2: 20-7. / Rachina S.A., Kozlov RS., Tatochenko V.K. i dr. Praktika lecheniia ostrykh respiratornykh infektsii u detei v ambulatorno-polikli-nicheskikh uchrezhdeniiakh RF: rezul'taty mnogotsentrovogo farmakoepidemiologic-heskogo issledovaniia. Klin. farmakologiia i terapiia. 2016; 2: 20-7. [in Russian]
24. Бакрадзе МД., Таточенко В.К., Полякова А.С. и др. Низкая эффективность антибиотиков, назначаемых амбулаторно детям с пневмонией и острым средним отитом, как следствие несоблюдения клинических рекомендаций. Педиатр. фармакология. 2016; 13 (5): 425-31. / Bakradze M.D., Tatochenko V.K., Poli-akova A.S. i dr. Nizkaia effektivnost' antibiotikov, naznachaemykh ambulatorno de-tiam s pnevmoniei i ostrym srednim otitom, kak sledstvie nesobliudeniia kliniches-kikh rekomendatsii. Pediatr. farmakologiia. 2016; 13 (5): 425-31. [in Russian]
15. Stjemquist-Desatnik A, Prellner K, SchalOn C. High recovery of Haemophilus influenzae and group A streptococci in recurrent tonsillar infection or hypertrophy as compared with normal tonsils. J Laryngol Otol 1991; 105 (6): 439-41.
16. Thanaviratananich S, Laopaiboon M, Vatanasapt P. Once or twice daily versus three times daily amoxicillin with or without clavulanate for the treatment of acute otitis media. Cochrane Database Syst Rev 2008; 8 (4): CD004975.
17. Van den Bergh MR, Biesbroek G, Rossen JWA et al. Associations between Pathogens in the Upper Respiratory Tract of Young Children: Interplay between Viruses and Bacteria. PLoS ONE 2012; 7 (10).
18. Verhaegh SJ, Lebon A, Saarloos JA et al. Determinants of Moraxella catarrhalis colonization in healthy Dutch children during the first 14 months of life. Clin Micro-biol Infect 2010; 16 (7): 992-7.
19. Альберте Б., Брей Д., Льюис Дж. и др. Молекулярная биология клетки. Т. 1. М.: Мир, 1994. / Alberts B., Brei D., L'iuis Dzh. i dr. Molekuliarnaia biologiia kletki. T. 1. M.: Mir, 1994. [in Russian]
20. Карпова Е.П., Шеврыгин Б.В. Синуситы у детей. В кн.: Руководство по детской оториноларингологии. Под ред. М.Р.Богомильского, В.Р.Чистяковой. Т. 1. М.: Медицина, 2005. / Karpova E.P., Shevrygin B.V. Sinusity u detei. V kn.: Rukovod-stvo po detskoi otorinolaringologii. Pod red. M.R.Bogomil'skogo, V.R.Chistiakovoi. T. 1. M.: Meditsina, 2005. [in Russian]
