CC BY
527
НОЗОЛОГИИ
PEMfDllUM |Ш01б| 21
Юлия ПРОЖЕРИНА, «Ремедиум»
10.21518/1561-5936-2016-7-8-21-25
Рассеянный склероз:
ИСТОРИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
В этом году мир в восьмой раз отметил день рассеянного склероза (РС) — тяжелого хронического заболевания, распространенность которого постоянно растет, увеличивая количество инвалидов. Эта тревожная тенденция, с одной стороны, требует повышения качества медицинской помощи таким больным, а с другой — стимулирует исследователей и разработчиков лекарств активизировать свою деятельность, направленную на борьбу с опасной болезнью.
• ЦИФРЫ И ФАКТЫ
По данным Международной федерации рассеянного склероза (Multiple Sclerosis International Federation), около 2,3 млн человек во всем мире страдают рассеянным склерозом, подавляющее большинство из которых — молодые женщины [1]. Самая высокая заболеваемость PC отмечается среди лиц белой расы, живущих в умеренном климате. Если в Южной Европе распространенность РС составляет 5—10 человек на 100 тыс. населения, то в Северной Америке и Скандинавии — 200 [2]. По разным оценкам, общее количество россиян, больных рассеянным склерозом, составляет от 120 000 до 200 000 [3]. Между тем в последние несколько десятилетий рассеянный склероз расширяет свою географию, продвигаясь от северных стран к экватору. Меняется и возрастной состав пациентов: наряду с традиционной группой 20—40-летних, жертвами болезни все чаще становятся дети и подростки. Согласно данным Министерства здравоохранения, за два года — с 2012 по 2014 г. — распространенность болезни среди детей до 14 лет выросла на 75%, а среди подростков — на 15%. Количество выявленных новых случаев увеличивается в среднем на 34% [4]. РС чрезвычайно опасен. В современном мире это одна из наиболее частых неврологических причин инвалидиза-ции молодежи. [5]. В списке причин полной инвалидности в продуктивном периоде жизни рассеянный склероз занимает третье место — после травм и ревматологических заболеваний.
Ключевые слова:
рассеянный склероз, заболеваемость, диагностика, терапия
Уже через 10 лет от начала заболевания 30—37% пациентов способны передвигаться только с посторонней помощью, 50% имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, более 80% вынуждены сменить работу. Через 15 лет только 50% больных сохраняют способность работать, обслуживать себя и свободно передвигаться без посторонней помощи [6].
• В ПОИСКЕ ИСТИНЫ
Долгое время природа РС, первый случай которого был описан в 1835 г.
Keywords: multiple sclerosis, morbidity, diagnosis, therapy
This year, the eighth world day of multiple sclerosis (MS) was celebrated - a severe chronic disease the prevalence of which is constantly growing as well as the number of the disabled. This alarming trend, on the one hand, requires a better quality of care for the patients, while on the other it encourages drug researchers and developers to step up their efforts to combat the dangerous disease.
Yulia PROZHERINA, Remedium. MULTIPLE SCLEROSIS: HISTORY, DIAGNOSIS, TREATMENT.
французским врачом Ж. Крювелье, оставалась неизвестной. В 1868 г. его клинические симптомы впервые определил французский невролог Жан-Мартен Шарко, положив начало серьезным исследованиям в данной области [7]. Опираясь на накопленный за прошедшее время опыт и полученные научные знания, специалисты характеризуют рассеянный склероз как хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается миелиновая оболочка нервных волокон головного и спинного мозга, что приводит к нарушению связи между мозгом и другими частями тела [1]. Демиелинизация происходит посредством аутоиммунного воспаления: аутореактивные лимфоциты проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и вовлекаются в комплекс иммунопатологических реакций, приводящих к формированию множественных очагов воспаления в ЦНС. Развитие данного патологического процесса приводит к появлению таких первичных признаков РС, как ухудшение зрения, затрудненная координация движений, появление мышечной слабости, а также когнитивных расстройств [8].
Непосредственная причина развития заболевания остается неизвестной до сегодняшнего дня. Наиболее распространенной является гипотеза о муль-тифакториальной природе РС, т. е. со-четанном воздействии внешних и генетических факторов, приводящих к развитию хронического воспалительного, демиелинизирующего и нейродегене-ративного процессов. [9]. По словам профессора Яна Власова, президента Общероссийской общественной организации инвалидов — больных рассеянным склерозом, существует множество теорий: генетическая, вирусная, гормональная, сосудистая, рассматриваются факторы внешней среды, образ жизни, наличие домашних животных. Ведущей теорией среди исследователей на данный момент является вирусная теория, реализуемая на фоне генетической предрасположенности [10].
Исследователи разных стран продолжают изучать роль генетических факторов, получая все более значимые результаты. Одно из последних исследо-
22 |Ш01б| РЕМШШМ
НОЗОЛОГИИ
ваний, проведенных учеными из Университета Британской Колумбии (Канада), не только опровергло мнение о том, что никакие формы рассеянного склероза не наследуются, но и доказало, что это заболевание может быть вызвано всего лишь одной генетической мутацией. Ген М1Н3, в котором найдена мутация, производит белок, известный как LXRA. Он регулирует активность других генов, которые контролируют процессы воспаления, препятствуя разрушению миелиновых оболочек нейронов, или производят новый миелин для восстановления повреждений. Уже при одной замене нуклеотида в гене М1Н3 синтезируется дефектный белок, который не может активировать необходимые гены.
Исследователи определили, что мутация выявляется у одного из тысячи человек с РС. Не исключено, что дальнейшее изучение роли поврежденного гена позволит помочь и другим больным, страдающим РС [8].
• ТРУДНОСТИ ДИАГНОСТИКИ
Специалисты подчеркивают, что своевременная диагностика РС на его самых ранних этапах предотвращает ин-валидизацию больных. Однако на сегодняшний день нет единого подхода, позволяющего с высокой точностью подтвердить наличие заболевания. Для постановки диагноза пользуются критериями МакДональда, которые объединяют данные по клинической картине и МРТ. Между тем примерно половине пациентов правильный диагноз ставится только спустя 5 лет после начала заболевания, что не позволяет своевременно начать терапию. Также известно, что примерно каждому 10-му пациенту диагноз РС ставится ошибочно [11]. Ян Власов называет несколько причин, объясняющих трудности диагностики РС: «Во-первых, это разнообразие неврологических симптомов, которые для каждого пациента индивидуальны. Во-вторых, некоторые заболевания неотличимы от рассеянного склероза клинически, а некоторые неотличимы по результатам дополнительных методов исследования, например МРТ. В-третьих, до настоящего времени нет метода диагностики, который бы с абсолют-
ной уверенностью подтверждал или исключал рассеянный склероз, даже сравнительно недавно используемое определение специфических антител в спинномозговой жидкости имеет лож-ноположительные и ложноотрицатель-ные результаты» [10]. Кстати, недавно неврологи из британского Университета Ноттингема и университетской больницы NHS Trust предложили новую методику диагностики рассеянного склероза, позволяющую дифференцировать это заболева-
ние от поражения мелких кровеносных сосудов, - микроангиопатий. Исследования проводились в неврологических клиниках с использованием трехтесло-вых сканеров МРТ с так называемым Т2*-взвешенным сканированием. В итоге авторам удалось разработать методику, которая должна заметно повысить точность диагностики РС [12].
• ЭВОЛЮЦИЯ
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ
До конца прошлого века лечение РС сводилось к купированию обострений заболевания с помощью кортикостеро-идов и проведения симптоматической терапии. Существенного влияния на течение РС такое лечение не оказывало. Ситуация изменилась в 90-х гг. XX в. с внедрением в клиническую практику эффективных и безопасных при длительном применении препаратов им-
муномодулирующего ряда — интерфе-ронов бета (интерферон бета-1Ь, интерферон бета-1а) и глатирамера ацетата. Несмотря на то что иммуномоду-лирующая терапия не приводит к полному выздоровлению, использование этих ЛС позволяет значительно сократить число обострений РС и замедлить процесс инвалидизации пациентов. Сегодня эти препараты, обладающие различными механизмами действия, являются средствами первого ряда, рекомендуемыми к назначению больным
с ремиттирующей формой течения РС при легкой и средней степени инвали-дизации. Их применение приводит к сокращению частоты обострений на 30—35%. Между тем, поскольку представители обоих классов иммуномоду-ляторов вводятся инъекционно и требуют постоянного приема, это может доставлять неудобство пациенту. Кроме того, существует риск возникновения определенных нежелательных явлений. Например, введение интерфе-ронов-бета может сопровождаться появлением гриппоподобного синдрома с повышением температуры, головными и мышечными болями. Побочными явлениями применения глатирамера являются системные постинъекционные реакции, проявляющиеся в виде вегетативных кризов, и атрофия жировой клетчатки в местах введения препарата. Все это снижает приверженность к лечению [13].
Исследователи продолжают поиск принципиально новых подходов к лечению РС. Так, ученые из Университета канадского города Оттава (University of Ottawa in Canada) сообщили о результатах испытаний созданного ими метода лечения наиболее тяжелых форм рассеянного склероза, которые не поддаются терапии стандартными способами.
Суть метода заключается в полном подавлении иммунитета с помощью препаратов, которые обычно применяются для лечения рака, и последующей трансплантации в кровяное русло больных их собственных стволовых клеток крови. Похожий метод применяется в онкологии при лечении заболеваний кроветворной и лимфатической системы — он носит название автологическая трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Такие клетки заблаговременно извлекаются из костного мозга больных и хранятся в жидком азоте в замороженном виде до нужного момента.
Недостатком метода являются выраженные побочные эффекты. Тем не менее ученые видят в его развитии большой потенциал. По словам руководителя исследовательской группы профессора Гарольда Аткинса, ранее, когда больные получали стандартное лечение, у них наблюдался в среднем 1 рецидив рассеянного склероза в течение года. После терапии по новому методу в этой группе не было зафиксировано ни одного рецидива, хотя пациенты наблюдаются достаточно долго — от 4 до 13 лет [24].
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ: ИСТОРИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
рисунок р Долевое соотношение объемов продаж ПИТРС по МНН по итогам периода с июня 2015 г. по май 2016 г.
100
80
60
40
20
Доля продаж, % руб.
24,1
- 45,0
55,0
35,7
13,6
4,6 1,1 0,004 20,0 0,7 0,2 0,001
Доля продаж, % уп.
Щ — Терифлуномид Щ — Натализумаб | — Финголимод | — Интерферон-бета-1В | — Интерферон-бета-1А | — Глатирамера ацетат
Источник: IMS Health
0
В связи с этим еще несколько лет назад ученые задались вопросом разработки ПИТРС перорального способа введения. Первым таким ЛС стал финголимод, впоследствии на рынок вышел те-рифлуномид, воздействующий на лимфоциты и иммунную систему. Клинические исследования (КИ) показали, что по эффективности терифлуномид сопоставим с другими зарегистрированными ПИТРС, использующимися в терапии первой линии. Так, в международном рандомизированном сравнительном КИ TENERE в качестве препарата сравнения взяли интерферон-бе-та-1а (Р-ИФН-la). В качестве первичной конечной точки был выбран параметр «время до неудачи в лечении» — первый подтвержденный рецидив или постоянное прекращение участия в исследовании по любой причине. Процент пациентов, прекративших терапию, оказался ниже в обеих группах, лечившихся терифлуномидом, по сравнению с группой р-ИФН-1а. Удовлетворенность лечением была выше у пациентов, получавших терифлуномид [14]. Серьезных успехов на данном пути достигла биотехнологическая компания Biogen. На 68-м ежегодном съезде Американской академии неврологии (American Academy of Neurology, AAN), прошедшем в Ванкувере (Канада), она представила новые сведения по исследованию перорального препарата Тек-фидера (диметилфумарат) для лечения рассеянного склероза. Обнародованные данные поддерживают целесообразность применения препарата Тек-
фидера (диметилфумарат) пациентами с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, а также предоставляют дополнительную информацию по эффективности и профилю безопасности средства вместе с показателями реальных результатов лечения у пациентов [15]. Исследования препарата на моделях лабораторных животных подтверждают его противовоспалительное и цитопротективное действие, терапевтический эффект наблюдается уже через 8—10 недель терапии. Применение диметилфумарата позволяет снизить среднегодовую частоту рецидивов на 53% по сравнению с плацебо, замедлить прогрессирование инвалидизации
1 Учитывались продажи препаратов МНН интерфе-рон-бета-1а, интерферон-бета-1в, глатирамера ацетат, финголимод, натализумаб, терифлуномид.
РШЙ1ШМ |Ш016| 23
на 38%, а также добиться полного отсутствия клинических и радиологических проявлений заболевания у 28% пациентов. По профилю безопасности препарат сходен с глатирамера ацетатом и плацебо [16].
На сегодняшний день диметилфумарат, как и интерфероны-бета, глатирамера ацетат и терифлуномид, относятся к ПИТРС первой линии терапии [17—21]. «На данный момент не существует методики или лекарства, способного излечить от рассеянного склероза, — констатирует Ян Власов. — С другой стороны, продолжительность жизни пациентов с этим диагнозом практически не отличается от общепопуляционной. Цель лечения — замедлить прогресс за-
болевания, скорректировать симптомы, которые мешают пациентам, и улучшить качество жизни. Лечение рассеянного склероза заключается в максимально быстром снятии обострений и длительном применении препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (ПИТРС)» [10].
• СИТУАЦИЯ НА ФАРМРЫНКЕ
По данным IMS Health, объем российского рынка ПИТРС1 по итогам 2015 г. составил 11,3 млрд руб. в ценах закупки, или 683,8 тыс. упаковок (рис. 1). На протяжении последних нескольких лет рынок интенсивно развивается, демонстрируя стабильный прирост продаж как в стоимостном, так и в натуральном выражении. Среднегодовой темп роста
24 |Ш01б| РЕМШШМ
НОЗОЛОГИИ
рынка за последние 5 лет составил 9% в рублях и 14% в упаковках (рис. 1). Наибольшая доля продаж на рынке по-прежнему приходится на препараты, предназначенные для инъекционного введения. Лидером рынка ПИТРС в стоимостном выражении на протяжении ряда лет остается глатирамера ацетат. По итогам периода с июня 2015 г. по май 2016 г. его доля продаж составила около 45% в рублях. В натуральном выражении глатирамера ацетат занимает второе положение в рейтинге (доля 24,1%), а наибольший объем реализации приходится на интерфероны- бе-та-1А (55%,рис. 2).
Динамика доли рынка пероральных ПИТРС, % руб.
1,6
4,2
3,3
1,8
4,6
Источник: IMS Health
рисунок
5
таблица ф Характеристика основных ПИТРС
№ МНН (оригинальное/ ключевое ЛС) ЛФ Регистрация в РФ Показание
1 Алемтузумаб (Лемтрада) Инфузия для внутривенного введения Нет Активная рецидивирующая форма РС
2 Глатирамера ацетат (Копак-сон-Тева) Раствор для подкожного введения Есть, с 24.03.2010 РС ремиттирующего течения
3 Диметил- фумарат (Текфидера) Капсулы кишечнорастворимые Есть, с 19.10.2015 Рецидивирующе- ремитирующий РС
4 Интерферон- бета-1а (Ребиф) Раствор для подкожного введения (шприцы). Раствор для инъекций (шприцы). Порошок для приготовления раствора для инъекций (флаконы). Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения (флаконы) Есть, с 27.03.2008 Ремиттирующий РС
5 Интерферон- бета-1в (Инфибета) Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций (ампулы). Раствор для подкожного введения (шприцы). Раствор для подкожного введения (флаконы). Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения (флаконы) Есть, с 27.03.2008 Ремиттирующий РС
6 Лаквинимод (Нервентра) Капсулы Есть, с 05.07.2013 Рецидивирующе-ремиттирующий РС
7 Маситиниб Таблетки Нет Вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий РС
8 Натализумаб (Тизабри) Концентрат для приготовления раствора для инфузий (флаконы) Есть, с 23.08.2010 Ремиттирующий РС
9 Окрелизумаб Инфузионно Нет Рецидивирующе-ремиттирующий и первично-прогрессирующий РС
10 Терифлуномид (Абаджио) Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Есть, с 04.07.2014 Рецидивирующе-ремиттирующий РС
11 Финголимод (Гилениа) К апсулы Есть, с 04.07.2014 Ремиттирующий РС
Источник: Государственный реестр лекарственных средств
РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ: ИСТОРИЯ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ршшиим
Ш016
25
Аналитические данные свидетельствуют, что пероральная терапия с каждым годом получает все более широкое применение в клинической практике. За последние 5 лет доля продаж таких ЛС на рынке выросла с 1,6 до 4,6% в стоимостном выражении (рис. 3). В настоящее время среди основных ПИТРС насчитывается порядка 11 различных МНН (табл.). Большинство из этих средств уже зарегистрированы в России и применяются для лечения РС. В ближайшем будущем ожидается регистрация и дальнейшее появление на рынке и ряда новых препаратов из этого списка, таких как алемтузумаб, маси-тиниб, окрелизумаб. Активно ведется дальнейшая разработка пероральных препаратов для лечения РС.
• СПЕЦИАЛИСТЫ ПРОГНОЗИРУЮТ
На основании систематических обзоров и анализа накопленных данных имеются все основания считать диме-тилфумарат перспективным препаратом для лечения пациентов с РС в первой линии по сравнению с другими используемыми в настоящее время ПИТРС [22]. При оценке экономической эффективности лечения РС диме-тилфумарат также продемонстрировал преимущества по сравнению с другими ЛС первой и второй линии терапии [23]. Показательно в этом отношении выглядят мировые данные продаж, свидетельствующие о высокой востребованности диметилфумарата в последние 2 года (данные IMS Health, 2014— 2016 гг.). Отчетливо прослеживается тенденция к увеличению доли диметил-фумарата в мировых продажах ПИТРС как в денежном, так и натуральном выражении. В ряде стран этот препарат занимает лидирующие позиции среди всех ПИТРС. Так, например, по данным на март 2016 г., на долю диметилфума-рата приходится: более 26% данного сегмента рынка в денежном выражении в Великобритании, свыше 20% — в США, 18% — в Канаде. Еще больше впечатляют показатели продаж препарата в натуральном выражении. Почти 57% рынка ПИТРС приходится на его продажи во Франции, более 29% — в Италии, свыше 22% — в Испании.
ИСТОЧНИКИ
1. Каковы основные симптомы рассеянного склероза? Режим доступа: http://www.apteka.ua/article/374634.
2. Проблемы и перспективы в лечении неврологических заболеваний. Ремедиум, 2013, 12: 16-17.
3. Верховный Суд РФ принял историческое решение по вопросу эксклюзивности данных при разработке дженериков в России. http://iihr.ru/i-news/verxovnyij-sud-rf-prinyal-istoricheskoe-reshenie-po-voprosu-eksklyuzivnosti-dannyix-pri-razrabotke-dzhenerikov-v-rossii/.
4. Число новых случаев рассеянного склероза среди российских подростков ежегодно растет на 15%. Режим доступа: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=68714.
5. XXI век: прорыв в лечении рассеянного склероза. Режим доступа: http://www.medicus.ru/news/science/160802.phtml.
6. Протокол ведения больных «Рассеянный склероз». 2005. Режим доступа: http://www.ros-med.info/standart-protocol/info.php?action=standart&id=205.
7. Рассеянный склероз, клинические формы, типы течения, принципы терапии. Режим доступа: http://medicinapediya.ru/nevrologiya-neyrohirurgiya_760/rasseyannyiy-skleroz-klinicheskie-formyi-tipyi.html.
8. Доказана генетическая природа рассеянного склероза. http://iihr.ru/i-news/dokazana-geneticheskaya-priroda-rasseyannogo-skleroza/.
9. Препарат финголимод в рамках современного подхода к лечению больных рассеянным склерозом. РМЖ, Неврология, 2011, 31.
10. Эксперт: «Рассеянный склероз может развиться практически в любом возрасте»» Режим доступа: http://www.liveinternet.ru/users/trudyaga-info/post363297548/.
11. Шмидт Т.Е. Ранняя диагностика рассеянного склероза. РМЖ, Неврология, 2010, 18(5).
12. Нейротехнологии РФ. Режим доступа: http://www.neurotechnologies.ru.
13. Финголимод (Гилениа) — новый пероральный препарат для лечения ремиттиру-ющего рассеянного склероза. РМЖ, Неврология, 2012, 8.
14. О.В.Бойко, И.Д. Столяров, Петров А.М., Бойко А.Н. Терифлуномид — новый пероральный препарат, изменяющий течение рассеянного склероза (обзор). Журнал неврологии и психиатрии, 2013, 10. Режим доступа: http://www.mediasphera.ru/issues/ zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2013/10/downloads/ru/031997-729820131032.
15. http://iihr.ru/i-news/poluchenyi-novyie-dannyie-issledovaniya-preparata-tekfidera-ot-rasseyannogo-skleroza/.
16. Е.В. Попова, Н.В. Хачанова, Н.Ю. Лащ, Е.В. Орлова, А.Н. Бойко. Диметилфумарат: новый таблетированный препарат для лечения рассеянного склероза. Медицинский совет, 2015, 18.
17. Якушина Т.И. Оптимизация лечения больных рассеянным склерозом на основании комплексной оценки эффективности терапии. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. 14.01.11 — Нервные болезни. Москва, 2016.
18. Лащ Н.Ю. Некоторые вопросы управления рисками при терапии терифлуномидом у пациентов с ремитирующим рассеянным склерозом. Медицинский совет, 2015, 18.
19. Переседова А.В., Завалишин И.А., Адарчева Л.С., Аскарова Л.Ш., Захарова М.Н., Елисеева Д.Д., Ниязбекова А.С., Стойда Н.И., Трифонова О.В. Глатирамера ацетат (Копак-сон) в лечении рассеянного склероза. Результаты длительного применения: возникающие вопросы и направления дальнейших исследований. Нервные болезни, 2012, 4.
20. Dimethyl Fumarate for First-line treatment for Multiple Sclerosis. The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) in the European Union (EU) has endorsed Tecfidera. Practical Neurology, 2013, 42.
21. Prosperini L, Pontecorvo S. Dimethyl fumarate in the management of multiple sclerosis: appropriate patient selection and special considerations. Ther Clin Risk Manag, 2016 Mar 2, 12.
22. Hutchinson M, Fox RJ, Havrdova E, Kurukulasuriya NC, Sarda SP, Agarwal S, Siddiqui MK, Taneja A, Deniz B. Efficacy and safety of BG-12 (dimethyl fumarate) and other disease-modifying therapies for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a systematic review and mixed treatment comparison. Curr Med Res Opin, 2014 Apr, 30(4).
23. Zhang X, Hay JW, Niu X. Cost effectiveness of fingolimod, teriflunomide, dimethyl fumarate and intramuscular interferon-?1a in relapsing-remitting multiple sclerosis. CNS Drugs, 2015 Jan, 29(1).
24. МедФармКоннект. Медицинские новости врачам и фармацевтам. Режим доступа: http://medpharmconnect.com.
