CC BY
26
УДК 616.34-008.87:616-07:616.72-002.77:616-053.7
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СИНДРОМА ИЗБЫТОЧНОГО БАКТЕРИАЛЬНОГО РОСТА У БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ
Н.Н. Каладзе, О.А. Сизова, В.В. Кривой
Крымский государственный медицинский университет им. С. И. Георгиевского,
г. Симферополь, Украина
В работе представлены результаты исследования распространенности синдрома избыточного бактериального роста, диагностируемого лактулозным водородным дыхательным тестом, и его влияния на моторику желудочно-кишечного тракта при различных формах ювенильного ревматоидного артрита.
Ключевые слова: дети, ювенильный ревматоидный артрит, кишечник, избыточный бактериальный рост.
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) занимает ведущее место среди ревматических заболеваний детского возраста. В силу вариабельности клинической картины, сложности использования общепринятых диагностических критериев ранняя диагностика ЮРА особенно трудна [3, 5, 7]. Его базисная терапия требует длительного применения, токсична и может вызывать различные осложнения, приводящие к инвалидизации [1, 9, 14]. Патология органов желудочно-кишечного тракта, по данным разных авторов, присутствует у 13-62 % больных, страдающих ЮРА, и занимает значительное место среди внесуставных проявлений этого заболевания [8-10]. Природа таких изменений органов пищеварения обусловлена не только проявлением системности ревматоидного воспаления, но и повреждающим действием нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, их соче-танным взаимодействием [1, 3, 4, 15].
Нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта многофункциональна: она участвует в метаболических, защитных, антимутагенных и антиканцерогенных процессах. Но если метаболические и антиканцерогенные функции ложатся в основном на флору толстой кишки, то в реализации антитоксических, защитных и иммунных функций, поддержании колонизационной резистентности и микробного антагонизма по отношению
к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам участвует микрофлора всех биотопов, в т.ч. верхних отделов тонкой кишки [2, 9, 14, 15]. В настоящее время уделяется повышенное внимание проблемам влияния нарушений микробиоциноза в этом биотопе, сопровождающихся повышенным ростом условно-патогенной флоры и манифестирующихся синдромом избыточного бактериального роста (СИБР). Следует иметь в виду, что СИБР является не самостоятельной патологией, а лишь вторичным синдромом, сопутствующим многим патологическим состояниям. В основе его развития могут лежать разные причины, приводящие к контаминации тонкой кишки как оральной, так и толстокишечной флорой, в т.ч. длительный прием ингибиторов протонной помпы, хроническая патология желудка, печени, желчевыво-дящей системы, поджелудочной железы, хронические воспалительные заболевания кишечника. СИБР описан при аутоиммунных заболеваниях с поражением желудка, кишечника, суставов [7, 13]. Однако в литературе не освещены вопросы его распространенности и влияния на течение ЮРА.
«Золотым стандартом» диагностики СИБР является забор аспирата тонкокишечного содержимого с последующей оценкой обсемененности. Однако данная процедура весьма трудна из-за сложности забора кишечного содержимого, требующего введения
эндоскопа за связку Трейца, инвазивности, дополнительной нагрузки на врача-лаборанта [6, 12]. Поэтому в настоящее время для этой цели используется неинвазивная методика с определением динамики концентрации водорода (Н2) в выдыхаемом воздухе после углеводной нагрузки (глюкозой или лактозой) -водородный дыхательный тест (ВДТ). При наличии СИБР после приема реактива уровень Н2 в выдыхаемом воздухе повышается за счет образования микробных метаболитов в тонкой кишке. Учитывая специфический метаболизм лактулозы в толстой кишке, лакту-лозный ВДТ также можно использовать для определения скорости транзита по тонкой кишке [2]. Данная методика позволяет мони-торировать результаты лечения различными препаратами, подавляющими рост избыточной флоры. Метод доступен, прост в исполнении, однако пока не имеет широкого распространения в Украине, в т.ч. у детей.
Цель исследования. Изучить распространенность СИБР по данным лактулозного ВДТ у пациентов с ЮРА в зависимости от формы заболевания, оценить его влияние на моторику желудочно-кишечного тракта.
Материалы и методы. В ходе исследования лактулозный ВДТ проведен 107 пациентам, распределенным по 3 группам. Первую (контрольную) группу составили условно здоровые дети (20 чел., средний возраст -10,50±2,93 года). Во 2 группу вошли 56 чел. с суставной формой ЮРА (средний возраст -10,98±2,23 года), а в 3 - 31 чел. с суставно-висцеральной формой ЮРА (средний воз-
раст - 9,58±2,08 года). Группы были сопоставимы по полу (р>0,05) и возрасту (р>0,05). Во второй и третьей группах больные также были разделены на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия СИБР. При диагностике СИБР показатели ВДТ учитывались с 0 мин (базальная проба) по 60 мин включительно (время основного транзита реактива по тонкой кишке). Уровни Н2 на 90, 120, 150, 180 мин использовались для оценки скорости транзита по тонкому кишечнику.
В связи с непараметрическим распределением данных сопоставление результатов исследования проводилось с использованием медианы (Ме) и верхнего (Ов) и нижнего (Он) квантилей.
Результаты и обсуждение. В исследуемых группах и подгруппах уровень Н2 в выдыхаемом воздухе на 0 мин (базальная проба) не имел достоверных различий (р>0,05) и составил: в 1 группе - 3,00 (2,00-4,00) ррт, во 2 группе без СИБР - 3,00 (2,00-5,00) ррт, во 2 группе с СИБР - 4,00 (2,00-6,00) ррт, в 3 группе без СИБР - 3,00 (3,00-4,00) ррт, в 3 группе с СИБР - 3,00 (2,00-4,00) ррт.
В контрольной группе уровни Н2 на 15, 30, 45 и 60 мин составляли 4,00 (3,00-5,50), 4,50 (2,50-5,50), 5,00 (2,00-6,50) и 8,00 (6,0010,50) ррт соответственно. Ни у одного из пациентов уровень Н2 не превышал порогового значения 20 ррт (Мтах 15 мин - 8,00, 30 мин - 9,00, 45 мин - 9,00, 60 мин -17,00 ррт), что говорило об отсутствии СИБР (табл. 1).
Стат. показатели 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин 150 мин 180 мин
Ме 3,00 4,00 4,50 5,00 8,00 29,50 31,00 29,00 27,50
Он 2,00 3,00 2,50 2,00 6,00 20,50 21,50 24,00 24,50
Ов 4,00 5,50 5,50 6,50 10,50 40,50 37,00 36,00 36,00
мтт 1,00 2,00 1,00 1,00 2,00 15,00 17,00 19,00 17,00
Мтах 7,00 8,00 9,00 9,00 17,00 53,00 48,00 47,00 53,00
Таблица 1
Уровень Н2 в контрольной группе (условно здоровые пациенты)
Значимый прирост уровня Н2 в выдыхаемом воздухе отмечался начиная с 90 мин (90 мин - 29,50 (20,50-40,50), 120 мин - 31,00 (21,50-37,00), 150 мин - 29,00 (24,00-36,00), 180 мин - 27,50 (24,50-36,00) ррт, что говорило об отсутствии нарушений транзита по тонкому кишечнику среди условно здоровых детей. При этом на 90 мин повышение уровня Н2 отмечалось у 16 из 20 пациентов (80,00 %), а к 180 мин этот показатель составлял
100,00 %. Среди 56 пациентов второй группы с суставной формой ЮРА СИБР диагностирован у 10 пациентов (17,86 %). Среди больных второй группы без СИБР уровни Н2 в выдыхаемом воздухе на 15, 30, 45 и 60 мин составляли 3,00 (2,00-5,00), 5,00 (4,00-6,00), 4,00 (3,00-6,00) и 5,00 (4,00-7,00) ррт соответственно и не имели достоверных отличий в сравнении с первой группой (рх5>0,05, Р30>0,05, р45>0,05, р60>0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Уровень Н2 в группе пациентов с суставной формой ЮРА без СИБР
Стат. показатели 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин 150 мин 180 мин
Ме 3,00 3,00 5,00 4,00 5,00 27,50 28,00 30,00 31,00
Qн 2,00 2,00 4,00 3,00 4,00 25,00 26,00 26,00 28,00
Qв 5,00 5,00 6,00 6,00 7,00 31,00 32,00 33,00 40,00
мтт 0,00 1,00 1,00 2,00 2,00 18,00 17,00 18,00 11,00
мтах 12,00 17,00 12,00 9,00 13,00 53,00 41,00 48,00 53,00
При оценке скорости пассажа по тонкой кишке значимый прирост уровня Н2 регистрировался начиная с 90 мин (90 мин - 27,50 (25,00-31,00), 120 мин - 28,00 (26,00-32,00), 150 мин - 30,00 (26,00-33,00), 180 мин -31,00 (28,00-40,00) ррт). Достоверных отличий от группы условно здоровых детей не отмечалось (табл. 2).
Среди пациентов с СИБР при суставной форме ЮРА уровень Н2 на 15, 30, 45 и 60 мин составил 21,00 (20,00-22,00), 24,50 (22,00-27,00), 23,00 (21,00-26,00) и 20,50 (16,00-24,00) ррт соответственно, значимо превышая показатели контрольной и второй
Уровень Н2 в группе пациентов с суста
группы без СИБР (р15<0,05, р30<0,05, р45<0,05, р60<0,05). Заметно превышение порогового значения 20 ррт у большинства пациентов. Сравнение скорости транзита по тонкой кишке с данными контрольной и второй групп без СИБР продемонстрировало значимо более низкие показатели у данных пациентов на 90 (10,00 (6,00-16,00) ррт, р<0,05) и 120 мин (10,50 (9,00-16,00) ррт, р<0,05), с достижением аналогичных уровней со 150 мин (28,5 (11,0-36,00) ррт, р>0,05), что говорило о незначительном снижении скорости пассажа по тонкому кишечнику (табл. 3).
Таблица 3
»й формой ЮРА в комбинации с СИБР
Стат. показатели 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин 150 мин 180 мин
Ме 4,00 21,00 24,50 23,00 20,50 10,00 10,50 28,50 14,00
Qн 2,00 20,00 22,00 21,00 16,00 6,00 9,00 11,00 11,00
Qв 6,00 22,00 27,00 26,00 24,00 16,00 16,00 36,00 20,00
мтт 2,00 7,00 21,00 11,00 12,00 3,00 7,00 6,00 2,00
Мтах 8,00 27,00 28,00 29,00 40,00 18,00 31,00 48,00 36,00
Среди пациентов с суставно-висцераль-ной формой ЮРА без СИБР уровни Н2 в выдыхаемом воздухе на 15, 30, 45 и 60 мин составляли 3,00 (2,00-7,00), 2,00 (2,00-8,00), 6,00 (3,00-6,00) и 5,00 (4,00-8,00) ррт соответственно. Отсутствие СИБР подтверждалось отсутствием достоверных отличий от аналогичных показателей контрольной группы и пациентов второй группы без СИБР (р15>0,05, р30>0,05, р45>0,05, р60>0,05,).
У больных суставно-висцеральной формой ЮРА в присутствии СИБР уровни Н2 в выдыхаемом воздухе на 15, 30, 45 и 60 мин составляли 11,50 (7,00-16,00), 31,00 (26,0036,00), 26,00 (12,00-45,00) и 31,00 (25,0036,00) ррт соответственно. При этом уровни Н2 на 30 и 60 мин достоверно превышали аналогичные показатели среди больных суставной формой ЮРА с СИБР, что могло говорить о более выраженной степени бактериального обсеменения в даннойгруппе.
Показатели скорости транзита по тонкой кишке в данной группе имели достоверно бо-
Сравнение скорости транзита по тонкой кишке с данными пациентов контрольной, второй (с и без СИБР) и третьей (без СИБР) групп продемонстрировало значимо более низкие показатели у пациентов 3 группы с СИБР на 90 (3,00 (2,00-4,00) ррт, р<0,05), 120 (4,00 (2,00-4,00) ррт, р< 0,05) и 150 мин (4,00 (2,006,00) ррт, р> 0,05), что говорило о значительном снижении скорости пассажа по тонкому кишечнику (табл. 4).
лее низкие значения уровней Н2 как в сравнении с контрольной и второй (с и без СИБР) группами на 90 (5,50 (3,00-9,00) ррт, р<0,05), 120 (5,50 (3,00-8,00) ррт, р<0,05), 150 (6,00 (4,00-8,00) ррт, р<0,05) и 180 мин (7,00 (4,00-12,00) ррт, р<0,05), так и в сравнении с третьей группой без СИБР на 180 мин (4,00 (2,00-6,00) ррт, р<0,05), что говорило о значительном снижении скорости пассажа по тонкому кишечнику (табл. 5).
Суммарные данные динамики уровней Н2 в исследуемых группах представлены на рис. 1.
Таблица 5
Уровень Н2 в группе с суставно-висцеральной формой ЮРА в комбинации с СИБР
Стат. показатели 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин 150 мин 180 мин
Ме 3,00 11,50 31,00 26,00 31,00 5,50 5,50 6,00 7,00
Он 2,00 7,00 26,00 12,00 25,00 3,00 3,00 4,00 4,00
Ов 4,00 16,00 36,00 45,00 36,00 9,00 8,00 8,00 12,00
мтт 1,00 4,00 12,00 2,00 24,00 2,00 2,00 3,00 2,00
Мтах 5,00 34,00 54,00 66,00 56,00 56,00 52,00 60,00 67,00
Таблица 4
Уровень Н2 в группе пациентов с суставно-висцеральной формой ЮРА без СИБР
Стат. показатели 0 мин 15 мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 мин 150 мин 180 мин
Ме 3,00 3,00 2,00 6,00 5,00 3,00 4,00 4,00 17,00
Он 3,00 2,00 2,00 3,00 4,00 2,00 2,00 2,00 5,00
Ов 4,00 7,00 8,00 6,00 8,00 4,00 4,00 6,00 20,00
мтт 1,00 0,00 2,00 3,00 4,00 1,00 2,00 2,00 2,00
Мтах 4,00 10,00 9,00 8,00 11,00 11,00 13,00 17,00 21,00
10 5
0 мин 15мин 30 мин 45 мин 60 мин 90 мин 120 150 180
мин мин мин
Рис. 1. Динамика уровней Н2 в исследуемых группах
Выводы:
1. В результате нашего исследования установлена клинически значимая распространенность СИБР у больных ЮРА, в особенности среди пациентов с суставно-висцераль-ной формой.
2. Определено, что сочетание данных патологий при суставно-висцеральной форме сопровождается статистически более значимым повышением уровня водорода в выдыхаемом воздухе на 60 мин, что косвенно может говорить о наиболее высокой степени бактериального обсеменения тонкого кишечника среди этих пациентов. Выявлено, что независимо от формы ЮРА отмечается снижение моторики желудочно-кишечного тракта, клиническая значимость которого обуславливается не только суставно-висцераль-ной формой ЮРА, но и присутствием СИБР.
1. Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е. Маркеры неблагоприятного прогноза ревматоидного артрита у детей // Педиатрия. 1999. № 4. С. 9-14.
2. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты / Е. А. Белоусова [и др.] // Консилиум. 2005. № 1. С. 9-13.
3. Клинико-иммунологическая характеристика различных форм ювенильного ревматоидного артрита / А. А. Гром [и др.] // Иммунология. 1990. № 5. С. 48-51.
4. Шахбазян И. Е., Алексеева Е. И. Протокол лечения ЮРА // Междунар. журн. мед. практ. 2000. № 4. С. 14-18.
5. Ansell В. M. Juvenile chronic arthritis: classification, differential diagnosis and prognosis // Schweis. med. Wschr. 1991. Vol. 121, № 17. P. 595-597.
6. Approach to the patients with chronic gastrointestinal disorders / Ed. E. Corazziari. MESSAGGI, 2000.
7. Athreya B. N. Juvenile rheumatoid arthritis "Advances in Pediatrics". Philadelphia Seminar in Salzburg. July 27 - August 2. 1997. P. 951-957.
8. Immune activation in the small intestine in patients with rheumatoid arthritis / R. Nissinen [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. 2004. № 63. P. 1327-1330.
9. Intractable diarrhea associated with secondary amyloidosis in rheumatoid arthritis / Y. Okuda [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. 1997. № 56. P. 535-541.
10. Newkirk M. M., Zbar A., Baron M. Distinct bacterial colonization patterns of Escherichia coli subtypes associate with rheumatoid factor status in early inflammatory arthritis // Rheumatology. 2010. № 49. P. 1311-1316.
11. Orchard T. R., Wordsworth B. P., Jewell D. P. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history // Gut. 1998. № 42. P. 387-391.
12. Pap А. Abstracts from the 35th European Pancreatic Club Meeting // Pancreatology. 2003. Vol. 3. P. 240.
13. Price A. B. Pathology of drug-associated gastrointestinal disease // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. № 56. P. 477-482.
14. Rainsford K. D. An analysis of the gastrointestinal side-effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs, with particular reference to comparative studies in man and laboratory species // Rheumatology international. 1982. № 2. P. 1-10.
15. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with rheumatoid arthritis / A. E. Henriksson [et al.] // Annals of Rheumatic Diseases. 1993. № 52. P. 503-510.
THE PREVALENCE OF BACTERIAL OVERGROWTH SYNDROME
IN PATIENTS WITH JRA
N.N. Kaladze, O.A. Sizova, V.V. Kryvоy
Crimea State Medical University named after S.I. Georgievsky, Simferopol, Ukraine
The results of a study of prevalence bacterial overgrowth syndrome, diagnosed laktulozis hydrogen breathing test, and his influence on the motility of the gastrointestinal tract in various forms of juvenile rheumatoid arthritis.
Keywords: children, arthritis, bowel, bacterial overgrowth.
