Распространенность полиморфных вариантов генов HLA-DQA1 и HLA-DQВ1 у детей с сахарным диабетом 1-го типа Краснодарского края Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ HLA-DQA1 И HLA-DQB1 У ДЕТЕЙ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1-ГО ТИПА КРАСНОДАРСКОГО КРАЯ

Е.И. Кондратьева1’, Н.В. Тарасенко3, И.Ю. Черняк2, А.И. Тлиф1, В.Я. Зобенко1

1ГБОУ ВПО Кубанский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Краснодар 2ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России, Томск 3НИИ медицинской генетики СО РАМН, Томск E-mail: [email protected]

THE PREVALENCE OF POLYMORPHIC VARIANTS OF GENES HLA-DQA1 AND HLA-DQV1 IN CHILDREN WITH DIABETES MELLTUS TYPE 1 OF KRASNODAR REGION

E.I. Kondratyeva1, N.V. Tarasenko3, I.Yu. Chernyak2, A.I. Tlif1, V.Ya. Zobenko1

1Kuban State Medical University, Krasnodar 2Siberian State Medical University, Tomsk institute of Medical Genetics of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk

В работе исследована распространенность аллелей полиморфных вариантов генов HLA-DQBI и HLA-DQA1 у 110 детей Краснодарского края с сахарным диабетом 1-го типа и проведен их сравнительный анализ с частотой встречаемости в других популяциях, проживающих на территории России (буряты, башкиры, тувинцы, вологодская популяция, томская популяция, московская популяция, якуты, краснодарская популяция), различающихся по эпидемиологическим показателям, климатическим условиям проживания и принадлежности к разным расам. Анализ распределения аллелей среди славянской популяции Краснодарского края показал, что наиболее часто встречающиеся аллели: DQA1*0301 (38,18%), DQA1*0501 (28,64%), DQB1*0201 (33,64%), DQB1*0302(31,36%), являются классическими предрасполагающими аллелями для сахарного диабета 1-го типа. Различий их распространенности между изучаемыми славянскими популяциями не выявлено. “Новая” ассоциация с СД 1 для генов HLA, описанная только в Российской популяции - dQB1*0304 [3] выделена у 4,55% больных Краснодарского края. Сделан вывод, что рекомендации по определению значимости предрасполагающих аллелей HLA системы для прогнозирования риска СД 1 могут распространяться на славянские популяции и должны отличатся от рекомендаций для популяций тувинцев, якутов, бурят и узбеков.

Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа, полиморфные аллели, гены HLA-системы.

110 children with diabetes 1 type from Krasnodar with prevalence of alleles of polymorphic variants of genes HLA-DQBI and HLA-DQAI regarded in this article. Conducted a comparative analysis of frequency of occurrence in other populations, living in Russia (Buryatia, Bashkir, Tuva, Vologda population, Tomsk population, Moscow population, Yakut, Krasnodar

population).These groups differ in epidemiological indicators, climate conditions of residence and differences between ethnic groups.

The analysis of alleles popularity among the Slavonic population of Krasnodar Region showed the most often popular alleles: DQA1*0301 (38,18%), DQA1*0501 (28,64%), DQB1*0201 (33,64%), DQB1*0302(31,36%) - related to the predisposing alleles. “New” association with DM 1 for HLA genes, described only in the Russian population - DQB1*0304 [3] selected in 4,55% patients of Krasnodar Region.

Conclusion: recommendations on determination of significance of predisposing alleles of HLA system for DM 1 prognosis can spread on all Slavonic populations and must differ from recommendations for populations of Tuvinians, Yakuts, Buryats and Uzbeks.

Key words: diabetes mellitus type 1, polymorphic alleles, genes ffld-system.

Введение

Сахарный диабет 1-го типа (СД 1) является многофакторным, полигенным заболеванием. Используя различные геномные подходы (ассоциативные исследования, анализ сцепления, полногеномный скрининг), удалось убедительно доказать значение только для двух локусов в развитии СД 1-го типа: локуса ЮВМ1 (гены ИЬА-систе-мы, 6р.21.3) и локуса ЮБМ2 (ген инсулина, 11р15.5) [16,17].

Впервые ассоциация между генами ИЬА-системы и сахарным диабетом 1 типа была установлена более 20 лет назад, однако именно в последние 3-5 лет появилась возможность использования полученных данных в клинической практике. Это связано в первую очередь с возможностями молекулярно-генетических методов выявления НА-специфичностей (генотипирование). Многообразие системы НМ обеспечивается ее полиморфностью в геноме человека. В состав системы входит около 2500 аллельных вариантов генов, среди которых встречаются гены, ассоциированные с предрасположенностью или устойчивостью к тем или иным заболеваниям. Прогностическая значимость наличия в НА-генотипе той или иной специфичности, положительно ассоциированной с предрасположенностью к СД 1, превышает значение других генетических маркеров и до 80% определяет генетическую предрасположенность к его развитию. Система Н1А имеет достаточно сложное строение. Ее гены разделяются на 3 класса, каждый из которых включает значительное количество локусов, обладающих различным уровнем полиморфизма. В каждом локусе у конкретного человека содержится 2 специфичности каждого из аллельных вариантов генов Н1А - по одной, наследованной от каждого из родителей. Если эти 2 специфичности различаются между собой, данный человек гетерозиготен по этому локусу. Если они идентичны - гомозиготен. Основные НЬ4-маркеры предрасположенности или устойчивости к СД 1 расположены в гене ВКБ1 локуса Щ имеющем 463 аллельных вариантов, и в гене 0<^Б1 локуса Б<^, имеющем 78 аллельных вариантов и 34 варианта гена DQА1. От частоты встречаемости, ассоциированных с СД 1 Н!А-специфичностей в различных популяциях зависит распространенность (заболеваемость) в них СД 1. Так, распространенность среди славянского населения России довольно высока (Вологодская популяция 21,41 на 100 тыс. детского населения (д.н.), Московская популяция 15,35 на 100 тыс. д.н., Томская область 75,0 на 100 тыс. д.н.) и практически не отличается в других европейских народов [5, 8]. В свою очередь, заболеваемость среди бурят и в других изученных монголоидных

популяциях значительно ниже (0,024% на 2006 г.) [3].

Распространенность СД 1-го типа у детей Краснодарского края в 2010 г составила 64 на 100 тыс. д.н., а заболеваемость 15,3 на 100 тыс. д.н. Средний показатель распространенности СД 1-го типа среди детей в Южном Федеральном Округе (ЮФО) в 2008 г составлял 46,72 на 100 тыс. д.н, что значительно ниже такого же показателя по Краснодарскому краю. Заболеваемость и распространенность СД 1 среди детского населения в Краснодарском крае ниже, чем в Вологодской, Московской областях [5, 13]. В настоящее время известен географический вектор динамики заболеваемости СД 1-го типа, заключающийся в ее увеличении с юга на север и с востока на запад, что может быть связано с различными факторами, в том числе и генетическими [6]. Цель: изучить распространенность аллелей полиморфных генов Нм^<^Б1 и НLА-DQА1 у детей Краснодарского края с СД 1-го типа и провести их сравнительный анализ с частотой встречаемости в других популяциях, проживающих на территории России.

Материал и методы

Определены частоты аллелей генов НLА-DQБ1 и НМ-DQА1 у 110 детей больных СД 1-го типа Краснодарского края. Забор крови для исследования проводился после получения добровольного информированного согласия от родителей и пациентов. Аллели локуса НМ определяли с помощью мультипраймерной полимеразной цепной реакции с применением коммерческих наборов фирмы “ДНК-технология”, Москва. Типирование проводилось согласно регламенту производителя в НИИ МГ СО РАМН, Томск.

Проведено сравнение частот аллелей восьми групп больных СД 1. Сравнение проводилось в следующих группах: 1-я группа - буряты [3], 2-я группа - башкиры [9], 3я группа - узбеки [2], 4-я группа - тувинцы [7], 5-я группа

- вологодская популяция [5], 6-я группа - томская популяция [1], 7-я группа - московская популяция [5, 10], 8-я группа - якуты [10], 9-я - краснодарская популяция. Частоту аллелей определяли методом простого счета (п/2К где п - число раз встречаемости аллеля (у гомозигот он учитывался дважды) в выборке N генотипов. Статистическую достоверность отличия между группами определяли по точному двустороннему критерию Фишера с поправкой на количество выявленных аллелей [11]. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Распределение частот аллелей генов НМ (DQА1,

DQB1) в популяции Краснодарского края и сравниваемых популяциях представлено в таблице 1. Анализ распределения аллелей среди славянской популяции Краснодарского края показал, что наиболее часто встречаются аллели: DQA1*0301, DQA1*0501, DQВ1*0201, DQВ1*0302: относящиеся к предрасполагающим к СД 1. “Новая” ассоциация с СД 1 генов HLA для аллеля DQВ1*0304, описанная только в Российской популяции [5], была выделена у 4,55% больных краснодарского края. В анализируемых популяциях аллель DQВ1*0304 встречался в славянских популяциях: московской, вологодской, томской и краснодарской.

В дальнейшем был проведен анализ различий распространенности аллелей DQA1*0301 (табл. 2), DQA1*o5ol (табл. 3), DQВ1*0201 (табл. 4), DQВ1*0302 (табл. 5) в 8 популяциях России и узбекской популяции. При проведении сравнительного анализа частоты распространенности предрасполагающих к развитию СД 1 аллелей генов HLA-DQB1 и HLA-DQА1 достоверно значимые различия были получены для аллеля DQA1*0301 у башкир и тувинцев практически со всеми сравниваемыми популяциями (табл. 2).

Распространенность данного аллеля в группах больных сахарным диабетом 1-го типа была наибольшей в группе башкир (64%) и наименьшей у тувинцев (16,1%). Значимые различия популяция Краснодарского края имеет с описанными выше популяциями, а также с якутской популяцией. Частота данного аллеля не отличалась от популяций московской, вологодской и томской областей.

В популяции узбеков (42,42%) и башкир (60%) выявлена высокая частота определения HLA-DQA1*0501, являющегося маркером СД 1 для европейской популяции [2, 3, 5] (табл.1). Причем частота данного аллеля отлича-

лась от других популяций статистически значимо, что позволяет, считать ее особенностью данной популяции (табл. 3). Низкая распространенность данного аллеля была описана для тувинцев, однако выборка является малочисленной и требуются дополнительные исследования. Значимые различия Краснодарской популяции установлены с башкирской, узбекской и тувинской популяциями по распространенности аллеля DQA1*0501. Различий со славянскими популяциями не установлено.

Аналогичные результаты получены для аллеля HLA-DQВ1*0201, значимо часто встречающегося в башкирской (88%) и узбекской популяциях (53,95%). Достоверно реже аллель HLA-DQВ1*020l встречался в популяции бурят (24,3%), что характерно для монголоидных популяций (табл. 4). Достоверных различий среди славянских популяций (Краснодарская, Томская, Московская, Вологодская популяции) не установлено.

Аллель DQВ1*0302 наиболее часто встречался у якутов (41%), в московской (39,2%) популяции больных СД 1 и редко (10%) среди тувинцев. Частота данного аллеля у больных СД 1 в популяции Краснодарского края составила 31,36%, что отличается от распространенности DQВ1*0302 в перечисленных популяциях статистически значимо, кроме московской (табл. 5).

Общепризнанна роль генетических факторов в развитии сахарного диабета 1-го типа. На сегодняшний день известно более 35 локусов, определяющих генетическую предрасположенность, однако большинство проведенных исследований определили приоритетное значение наследственности для генов Н1А [4]. Установление факторов предрасположенности к СД 1-го типа и патогенетически значимых маркеров заболевания имеет большое значение в раскрытии генетически обусловленных ме-

Таблица 1

Частота аллелей (%) HLA в различных популяциях России в группе больных сахарным диабетом 1-го типа

Аллели Гр. 1, п=74 Гр. 2, п=50 Гр. 3, п=47 Гр. 4, п=15 Гр. 5, п=158 Гр. 6, п=50 Гр. 7, п=220 Гр. 8, п=51 Гр. 9, п=110

DQА1

DQA1*0101 8,1 - 3,95 6,7 11,6 9,38 9,8 2,9 13,18

DQA1*0102 7,4 10 1,32 6,7 5,1 6,25 6,4 0 5 ,5 9,

DQA1*0103 4,7 6 2,63 13,3 2,2 2,08 1,5 3,9 1,82

DQA1*0201 12,1 30 13,16 6,7 2,9 3,13 5,9 14,3 6,36

DQA1*0301 38,5 64 34,21 16,7 ,5 3, 4 48,96 44,1 50,98 38,18

DQA1*0401 4,1 - - 0 5,8 2,08 2,5 3,9 2,27

DQA1*0501 24,3 60 43,42 5,0 29,0 28,13 29,9 34,3 28,64

DQA1*0601 0 - - 0 0 0 0 0 0

DQВ1

DQВ1*0201 24,3 88 53,95 33,3 28,3 34,04 33,3 34,3 33,64

DQВ1*0301 22,2 10 8 ,5 6, 23,3 4,3 1,06 4,9 4,9 3,64

DQВ1*0302 14,8 32 28,95 10,0 34,1 28,72 39,2 44,1 31,36

DQВ1*0303 8,1 - - 6,7 5,1 2,13 1,0 2,9 1,82

DQВ1*0304 - - - - 3,6 4,26 1,5 0 5 ,5 4,

DQВ1*0305 - - - - 0 0 2,5 0 0,91

DQВ1*0401\0402 10,1 - 1,32 0 5,8 5,32 0,5 6,9 1,82

DQВ1*0501 7,4 - - 0 11,6 13,83 9,3 2,9 11,82

DQВ1*0502\4 0 - - 6,7 2,9 4,26 0 3,18

DQВ1*0503 0 - - 0 0 0 3,9 0 0

DQВ1*0601 0,2 - - 0 0 0 2,5 0

DQВ1*0602-8 10,1 8 2,63 16,6 4,3 6,38 5,88 3,9 7,27

Примечание: 1-я группа - буряты [3], 2-я группа - башкиры [9], 3-я группа - узбеки [2], 4-я группа - тувинцы [7], 5-я группа - вологодская популяция [5], 6-я группа - томская популяция [1], 7-я группа - московская популяция [5, 10], 8-я группа - якуты [10], 9-я - краснодарская популяция.

Таблица 2

Достоверность различий (р) распространенности аллеля DQA1*0301 в сравниваемых популяциях

Аллель DQA1*0301 Гр. 1 Гр. 2 Гр. 3 Гр. 4 Гр. 5 Гр. 6 Гр. 7 Гр. 8 Гр. 9

Буряты (1) - - - - - - - - -

Башкиры (2) 0,00008 - - - - - - - -

Узбеки (3) 0,482 0,00003 - - - - - - -

Тувинцы (4) 0,022 0,000005 0,070 - - - - - -

Вологодская (5) 0,324 0,0003 0,107 0,005 - - - - -

Томская популяция (6) 0,102 0,032 0,035 0,002 0,322 - - - -

Московская популяция (7) 0,235 0,0003 0,073 0,003 0,840 0,373 - - -

Якутская популяция (8) 0,051 0,061 0,017 0,0009 0,178 0,778 0,208 - -

Краснодарская популяция (9) 0,949 0,00002 0,486 0,021 0,231 0,069 0,147 0,031 -

Примечание: 1-я группа - буряты [3], 2-я группа - башкиры [9], 3-я группа - узбеки [2], 4-я группа - тувинцы [7], 5-я группа - вологодская популяция [5], 6-я группа - томская популяция [1], 7-я группа - московская популяция [5, 10], 8-я группа - якуты [10], 9-я - краснодарская популяция.

Таблица 3

Достоверность различий (р) в частоте встречаемости аллеля DQA1*0501 в сравниваемых популяциях

Аллель DQA1*0501 Гр. 1 Гр. 2 Гр. 3 Гр. 4 Гр. 5 Гр. 6 Гр. 7 Гр. 8 Гр. 9

Буряты (1) - - - - - - - - -

Башкиры (2) 0,00000002 - - - - - - - -

Узбеки (3) 0,002 0,022 - - - - - - -

Тувинцы (4) 0,031 0,0000003 0,0002 - - - - - -

Вологодская (5) 0,282 0,00000002 0,008 0,008 - - - - -

Томская популяция (6) 0,516 0,000005 0,023 0,015 0,830 - - - -

Московская популяция (7) 0,186 0,00000002 0,010 0,006 0,782 0,693 - - -

Якутская популяция (8) 0,085 0,0003 0,182 0,003 0,321 0,333 0,395 - -

Краснодарская популяция (9) 0,360 0,00000009 0,010 0,010 0,905 0,907 0,717 0,303 -

Примечание: 1 группа - буряты [3], 2 группа- башкиры [9], 3 группа - узбеки [2], 4 группа - тувинцы [7], 5 группа - вологодская популяция [5], 6 группа - томская популяция [1], 7 группа - московская популяция [5,10], 8 группа - якуты [10], 9 - краснодарская популяция.

Таблица 4

Достоверность различий (р) в частоте встречаемости аллеля DQВ1*0201 в сравниваемых популяциях

Аллель DQВ1*0201 Гр. 1 Гр. 2 Гр. 3 Гр. 4 Гр. 5 Гр. 6 Гр. 7 Гр. 8 Гр. 9

Буряты (1) - - - - - - - - -

Башкиры (2) 0,00000001 - - - - - - -

Узбеки (3) 0,000002 0,0000002 - - - - - - -

Тувинцы (4) 0,304 0,00000001 0,046 - - - - - -

Вологодская (5) 0,385 0,00000001 0,000003 0,549 - - - - -

Томская популяция (6) 0,097 0,00000001 0,004 0,946 0,265 - - - -

Московская популяция (7) 0,039 0,00000001 0,0001 0,993 0,125 0,910 - -

Якутская популяция (8) 0,085 0,00000001 0,005 0,921 0,237 0,963 0,862 - -

Краснодарская популяция (9) 0,056 0,00000001 0,0006 0,974 0,176 0,949 0,953 0,905 -

Примечание: 1-я группа - буряты [3], 2-я группа - башкиры [9], 3-я группа - узбеки [2], 4-я группа - тувинцы [7], 5-я группа - вологодская популяция [5], 6-я группа - томская популяция [1], 7-я группа - московская популяция [5, 10], 8-я группа - якуты [10], 9-я - краснодарская популяция.

ханизмов патогенеза, выявлении групп повышенного риска по диабету, а также для прогноза течения заболевания.

Особое внимание в настоящее время придается исследованиям, посвященным этническим особенностям в развитии и течении СД 1-го типа. Молекулярно-генетические исследования, проведенные в разных популяциях, свидетельствуют о значительных этнических различиях в распределении частот аллелей и генотипов генов И1Л у больных СД 1 [1-3, 5, 7, 9, 10]. Известно, что заболеваемость СД 1-го типа увеличивается с юга на север и с востока на запад, что может быть связано как с территориальными, социальными, так и генетическими факто-

рами [6]. Краснодарский край является южным регионом страны, заболеваемость и распространенность СД 1 отличается от данных эпидемиололгических показателей для Вологодской области, Московской и Томской [8, 12, 13]. Заболеваемость СД 1-го типа у детей до 14 лет Краснодарского края в 2010 г. регистрировалась на уровне 15,3 на 10о тыс. д.н. Данный показатель превышает показатель заболеваемости по Российской Федерации - 11,25 на 100 тыс. д.н., а также Южному федеральному округу -8,77 на 100 тыс. д.н. в 2008 г. [12]. В Вологодской популяция заболеваемость составляла 21,41 на 100 тыс. [5], в Московской области - 15,35 на 100 тыс. д.н. (2008), что выше, чем в Краснодарском крае. Для Томской области заболе-

Таблица 5

Достоверность различий (р) в частоте встречаемости аллеля DQВ1*0302 в сравниваемых популяциях

АллельDQВ1*0302 Гр. 1 Гр. 2 Гр. 3 Гр. 4 Гр. 5 Гр. 6 Гр. 7 Гр. 8 Гр. 9

Буряты (1) - - - - - - - - -

Башкиры (2) 0,001 - - - - - - - -

Узбеки (3) 0,009 0,620 - - - - - - -

Тувинцы (4) 0,484 0,017 0,037 - - - - - -

Вологодская (5) 0,00002 0,688 0,323 0,007 - - - - -

Томская популяция (6) 0,007 0,645 0,966 0,034 0,337 - - - -

Московская популяция (7) 0,00000006 0,187 0,059 0,001 0,168 0,06 - - -

Якутская популяция (8) 0,0000003 0,076 0,026 0,0006 0,070 0,026 0,351 - -

Краснодарская популяция (9) 0,0003 0,910 0,642 0,015 0,496 0,671 0,052 0,026 -

Примечание: 1-я группа - буряты [3], 2-я группа - башкиры [9], 3-я группа - узбеки [2], 4-я группа - тувинцы [7], 5-я группа - вологодская популяция [5], 6-я группа - томская популяция [1], 7-я группа - московская популяция [5, 10], 8-я группа - якуты [10], 9-я - краснодарская популяция.

ваемость детского населения СД 1 составила 15,24 на 100 тыс. д.н. (2008) [8] и соответствует показателю Краснодарского края.

Распространенность СД 1-го типа у детей Краснодарского края в 2010 г. составляла 64 на 100 тыс. детского населения. Средний показатель распространенности СД 1-го типа среди детей в Южном федеральном округе (ЮФО) в 2008 г. составлял 46,72 на 100 тыс. д.н., что значительно ниже показателя по Краснодарскому краю. В вологодской популяция распространенность СД 1 была равна 87,1 на 100 тыс. (2003) [5], в московской - 81,1 на 100 тыс. д.н. [5], в Томской области - 75,0 на 100 тыс. д.н. (2009) [8].

В целом, заболеваемость и распространенность СД 1 в Краснодарском крае ниже, чем в сравниваемых регионах. Отличается край климатическими условиями, множеством проживающих национальностей и межнациональных браков. Однако результаты сравнительного анализа показали, что в целом характеристика распространенности генов ИЬЛ системы в славянской популяции Краснодарского края совпадает со славянскими популяциями больных СД 1, проживающими в Вологодской, Московской и Томской областях.

Популяции тувинцев, башкир, якутов, а также узбеков имеют значимые отличия по генам И1Л от славянских популяций и индивидуальные особенности, что связано с их историческим формированием, принадлежностью к разным расам. Следует отметить, что часть выборок была малочисленной, что также повлияло на результат анализа. Особенности узбекской группы описаны Алексеевым Л.П. с соавт. [14, 15]. Так, узбекская этническая группа сформировалась около тысячи лет назад как монголоидная популяция с привнесением “европеоидного” генотипа, имеет индивидуальные особенности генов ИЬА и заболеваемость на уровне европейских показателей. Заболеваемость СД 1 среди бурят, как и среди большинства других изученных групп монголоидной расы, чрезвычайно низкая (у бурят она в 10 раз ниже, чем у русских) и для них описано своеобразие генов ИЬЛ [3]. Якуты и башкиры принадлежат к тюркским народам (монголидная раса), однако продемонстрировали значительные отличия от бурят, а также узбеков и славянских популяций. По данным сибирских ученых, якуты довольно далеки от монголоидных популяций Центральной Азии и генети-

чески ближе всего к эвенкам (http://www.informnauka.ru/ гш/2008/2008-08-15-8-219_г.Ы:т), что, вероятно, обусловило полученные отличия. Башкиры имели наибольшее количество статистически значимых отличий как от представителей монголоидной расы, так и славянских популяций. Следует отметить, что заболеваемость в этих популяциях также ниже, чем в регионах, где проживает славянское население [12].

Таким образом, можно заключить, что рекомендации по определению значимости предрасполагающих аллелей генов ИЬЛ-системы для прогнозирования риска СД 1 могут распространяться на исследованные славянские популяции, независимо от их территориального расположения и эпидемиологической характеристики СД 1 в них. Гены ИЬЛ имеют особенности в популяциях тувинцев, якутов, бурят, относящихся к монголоидной расе, соответственно рекомендации по проведению генетического анализа должны их отражать.

Литература

1. Тарасенко Н.В., Кондратьева Е.И., Рудко А.А. и др. Характеристика частоты встречаемости полиморфных аллелей HLA-DQ и ЫЬЛ-БК генов у больных сахарным диабетом 1 типа русской популяции, проживающих в Сибирском регионе // V Всероссийский диабетологический конгресс 2327 мая 2010 г. - М., 2010. - С. 91.

2. Алексеев Л.П., Дедов И.И., Зилов А.В. и др. Межпопуляцион-ный подход в установлении ассоциированной с НLA генетической предрасположенности к инсулинзависимому сахарному диабету // Сахарный диабет. - 1998. - № 1. - С.19-21.

3. Дедов И.И, Колесникова Л.И., Иванова О.И., и др. Полиморфизм генов HLA класса II и CTLA 4 здоровых бурят и больных сахарным диабетом 1 типа в Бурятской республике // Сахарный диабет. - 2006. - № 1. - С. 2-9.

4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Ремизов О.В. Генетика сахарного диабета у детей и подростков : пособие для врачей. - М., 2003. - С. 74.

5. Кураева Т.Л., Кашенин М.Н., Болдырева М.Н. Ассоциация сахарного диабета 1 типа с полиморфными аллелями HLA-DR и DQ генов в двух русских популяциях - московской и вологодской // Сахарный диабет. - 2009. - № 2.- С. 28-32.

6. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета : пособие для врачей. - М. : Медицина, 2003. -70 с.

7. Осокина Ю.И., Болдырева М.И., Ширшина Р.К. и др. НLA -

маркеры сахарного диабета 1 типа в Тувинской популяции // Сахарный диабет. - 2001. - № 4. - С. 8-9.

8. Самойлова Ю.Г., Энерт А.В. Анализ заболеваемости и распространенности сахарного диабета 1 типа среди детей и подростков Томской области // Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 6. - С. 148-154.

9. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Маслова О.В., и др. Риск развития сахарного диабета 1 типа в популяции башкир (по данным НLA-генотипирования) // Сахарный диабет. - 2006. - № 2.

- С. 2-7.

10. Титович Е.В., Кураева Т.Л., Данилова Г.И., и др. Ассоциации сахарного диабета 1 типа с полиморфными аллелями генов HLA класса II в якутской и русской популяции // Сахарный диабет. - 2009. - № 3. - С. 28-32.

11. Халафян А.А. Statistica 6. Статистический анализ данных : учебник. - М. : Бином-Пресс, 2007. - 512 с.

12. Ширяева Т.Ю., Андрианова Е.А., Сунцов Ю.И. Динамика заболеваемости и распространенности сахарного диабета 1 типа у детей в Российской Федерации в 2001-2007 гг. // Сахарный диабет. - 2009. - № 3. - С. 23-27.

13. Щербачева Л.Н., Кураева Т.Л., Ширяева Т.Ю. и др. Эпидемио-логичекая характеристика сахарного диабета 1 типа у детей в Российской Федерации (предварительные данные) // Сахарный диабет. - 2004. - № 3. - С. 2-б.

14. Alexeev L., Khaitov R., Boldyreva M. et al. HLA in some ethnic groups of the former Soviet Union (FSU) // Genetic diversity of HLA. Functional and medical implications : proc. of the 12th Intern. Histocompatibility Workshop and Conf. - Paris : EDK, 1997. - P. 3б4-374.

1З. Alexeev L., Boldyreva M., Trofimov D. et al. New variant of SSP technique for clinical application // Eur. J. of Immunogen. -199З. - Vol. 22, No. 1. - P. В7.

16. Todd J.A., Walker N.M., Cooper J.D. et al. Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses of type 1 diabetes // Nat. Genet. - 2007. - Vol. 39, No. 7. -P. ВЗ7-Вб4

17. Mein C.A., Esposito L., Dunn M.G. et al. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom // Nat. Genet. - 199В. - Vol. 19, No. 3. - P. 297-300.

Поступила 10.08.2011

б1