CC BY
72
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НАРУШЕНИЙ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У ПАЦИЕНТОВ С НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
© Т.Н. Маркова12, М.А. Лысенко23, А.А. Иванова1, Е.С. Павлова1, А.А. Пономарева1*, В.В. Чибисова2, Т.К. Исаев2, Д.О. Синявкин2, А.М. Мкртумян1
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва 2Городская клиническая больница № 52, Москва
3Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва
ОБОСНОВАНИЕ. Существуют данные о многофакторном влиянии SARS-CoV2 на углеводный обмен с развитием гипергликемии и утяжелением COVID-19 даже у лиц без сахарного диабета (СД).
ЦЕЛЬ. Оценить распространенность нарушений углеводного обмена (НУО) у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией без СД в анамнезе.
МЕТОДЫ. Обследованы госпитализированные в стационар пациенты с ПЦР-подтвержденным диагнозом COVID-19 18-75 лет (n=72) без СД в анамнезе. Наблюдение проводилось от момента госпитализации до выписки. Осуществляли сбор данных анамнеза, лабораторно-инструментальные исследования, оценивали уровень гликированного гемоглобина (HbA1c), глюкозу плазмы натощак (ГПН), постпрандиальную гликемию у всех пациентов.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Распространенность НУО (HbA1c>6%) у 72 пациентов с COVID-19 без СД в анамнезе составила 41,7%, при этом HbA1c>6,5% имели 8,3%. Медиана HbA1c в группе среднетяжелого течения составила 5,7% [5,3-6,0], а в группе тяжелого течения — 6,0% [5,8-6,2] (p=0,008). Участники были ра^ределены на группы по уровням HbA1c: >6% и <6%. Выявлена высокая распространенность факторов риска развития СД: возраст старше 45 лет — 83,3%, сердечнососудистые заболевания — 46,3%, ожирение — 50%. По факторам риска развития СД исследуемые группы статистически не различались. В группе с HbA1c>6% по сравнению с пациентами, имеющими HbA1c<6%, ГПН>6,1 ммоль/л и постпрандиальная гликемия >7,8 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации наблюдались в большем числе случаев: 39,1% vs 12,9%, p=0,051 и 47,8% vs 3,2%, p=0,0001 соответственно. Распространенность НУО по уровню HbA1c была выше, чем по данным ГПН (41,7% vs 29,2%, p=0,006). На 7-е сутки число пациентов с ГПН>6,1 ммоль/л в 1-й группе уменьшилось с 39,1 до 4,4% (p=0,01), а во 2-й — с 12,9 до 9,7% (p=1,0). Выявлены прямая корреляционная связь между уровнями HbA1c и С-реактивного белка (r=0,271; p=0,048) и обратная корреляционная связь с содержанием лимфоцитов в крови (r=-0,25; p=0,068).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. У пациентов с новой коронавирусной инфекцией без СД в анамнезе выявлена высокая распространенность НУО — 41,7%. На фоне сопоставимости исследуемых групп по факторам риска развития СД повышение HbA1c, ГПН и постпрандиальной гликемии является проявлением транзиторной гипергликемии. Учитывая высокую распространенность НУО, можно предположить, что SARS-CoV2 обладает диабетогенными свойствами.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: COVID-19; SARS-CoV2; сахарный диабет; нарушения углеводного обмена; HbA гипергликемия.
PREVALENCE OF CARBOHYDRATE METABOLISM DISORDERS IN PATIENTS WITH NEW CORONAVIRUS INFECTION
© Tatyana N. Markova1,2, Mar'yana A. Lysenko2,3, Anastasia A. Ivanova1, Elizaveta S. Pavlova1, Anastasia A. Ponomareva1*, Valentina V. Chibisova2, Teymur K. Isaev2, Dmitriy O. Sinyavkin2, Ashot M. Mkrtumyan1
1A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia 2City Clinical Hospital 52, Moscow, Russia
3Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
BACKGRAUND: There is evidence of a multifactorial effect of SARS-CoV2 on carbohydrate metabolism with the development of hyperglycemia and the weighting of COVID19 even in people without DM.
AIMS: Assess the prevalence of disorders carbohydrate metabolism (DCM) in hospitalized patients with a new coronavirus infection without a history of DM.
MATERIALS AND METHODS: Patients with PCR-confirmed diagnosis of COVID19 aged 18-75 years (n=72) without a history of diabetes were examined. Observation was carried out from the moment of hospitalization to discharge. Patients were collected anamnesis data, laboratory and instrumental studies, HbA1c, fasting plasma glucose (FPG), postprandial glycemia.
© Endocrinology Research Centre, 2021_Received: 18.12.2020. Accepted: 25.05.2021_BY NC ND
RESULTS: The prevalence of DCM (HbA1c>6%) in 72 patients with COVID19 without a history of diabetes admitted to the hospital was 41,7%, while HbA1c >6,5% had 8,3%. The median HbA1c in the moderate-flow group was 5,7% [5,3-6,0], and in the severe-flow group it was 6,0% [5,8-6,2] (p=0,008). Participants were divided into groups according to the level of HbA1c>6% and < 6%. The examined patients showed a high prevalence of risk factors for developing DM: age over 45 years — 83,3%, cardiovascular diseases — 46,3%, obesity — 50%. The study groups didn't differ statistically in terms of risk factors for DM. In the group with HbA1c>6%, FPG>6,1 mmol / l on the second day and postprandial glycemia >7,8 mmol/l were observed in more cases than in the group with HbA1c<6% (39,1% vs 12,9%, p=0,051 and 47,8% vs 3,2%, p=0,0001, respectively). The prevalence of DCM in HbA1c was higher than in FPG (41,7% vs 29,2%, p=0,006). On the seventh day, the number of patients with FPG > 6,1 mmol / l in the first group decreased from 39,1% to 4,4% (p=0,01), and in the second group-from 12,9% to 9,7% (p=1,0). There was a direct correlation between the level of HbA1c and C-reactive protein (r=0,271; p=0,048), and an inverse correlation with the content of lymphocytes in the blood (r=-0,25; p=0,068).
CONCLUSIONS: In patients with a new coronavirus infection without a history of DM, a high prevalence of DCM was detected — 41,7%. Against the background of comparability of the studied groups by risk factors for DM, an increase in HbA1c, FPG and postprandial glycemia is a manifestation of transient hyperglycemia. Given the high prevalence of DCM, it can be assumed that SARS-CoV2 has diabetogenic properties.
KEYWORDS: COVID-19; SARS-CoV2; Diabetes Mellitus; disorders of carbohydrate metabolism; HbA; hyperglycemia.
Всемирная организация здравоохранения признала новую коронавирусную инфекцию пандемией [1]. По состоянию на начало октября 2020 г. число зараженных во всем мире составило более 37 млн человек [2]. В Российской Федерации распространенность инфицированных вирусом БАКБ-СоУ2 — около 1,3 млн человек [2].
По данным ВОЗ, в структуре заболеваемости новой коронавирусной инфекцией преобладают лица пожилого возраста и пациенты, имеющие сопутствующие заболевания, среди которых наиболее часто встречаются заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет (СД), ожирение, хронические заболевания легких, онкологическая патология [3-5]. Причем СД занимает одно из ведущих мест среди сопутствующих заболеваний. Так, в одном из исследований из 41 госпитализированного пациента в Ухане (Китай) 20% имели СД [4]. В другом ретроспективном когортном исследовании из 191 пациента СД присутствовал у 19% [5]. Среди 122 653 лабораторно подтвержденных диагнозов коронавирусной инфекции в США у 10,9% отмечался СД [6].
Кроме того, пациенты с установленным диагнозом СОУЮ-19 с сопутствующим СД в анамнезе имеют наиболее высокий риск тяжелого течения инфекции [3]. Такие пациенты чаще госпитализируются в отделение интенсивной терапии, более подвержены искусственной вентиляции легких, для них характерна более высокая смертность [7].
Известно, что для вируса БАКБ-СоУ2 основными органами-мишенями являются эпителиальные клетки слизистой оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта [8]. Однако вирус БАКБ-СоУ2 для проникновения в клетку использует рецептор АСЕ2, который экспрессируется не только в легких, но и во многих других органах и тканях, в том числе и в поджелудочной железе, как в экзокринной ее части, так и в островках Лангерганса [9]. По данным исследований Уап У. и соавт., связывание вируса с АСЕ2-рецептором на бета-клетках поджелудочной железы может привести к нарушению ее функции и развитию гипергликемии [7]. С другой стороны, предполагается, что неконтролируемая гипергликемия приводит к гликозилированию вирусного
белка-спайка и рецептора АСЕ2, тем самым увеличивая количество сайтов связывания БАКБ-СоУ2 с клетками-мишенями, что объясняет более высокий процент пациентов с нарушениями углеводного обмена (НУО), в том числе с СД, инфицированных БАКБ-СоУ2 и имеющих более тяжелое течение [10].
Также для пациентов с СОУЮ-19 и СД по сравнению с пациентами без НУО были характерны более высокие показатели сывороточных биомаркеров, связанных с воспалением, таких как ИЛ-6, С-реактивный белок, сывороточный ферритин, Р-димер, что свидетельствует о большей роли гипергликемии в потенцировании воспалительной реакции вплоть до развития «цитоки-нового шторма» [7]. В то же время провоспалительные цитокины способствуют снижению чувствительности к инсулину, тем самым приводя к повышению инсули-норезистентности периферических тканей и усугублению гипергликемии [11].
Кроме того, одной из причин НУО при СОУЮ-19 является стрессовая гипергликемия, обусловленная выбросом контринсулярных гормонов, которая наблюдается как при инфекционных заболеваниях, так и на фоне острых патологических состояний [12-14]. По данным Мас1^уге Е. и соавт., распространенность стрессовой гипергликемии среди 2124 госпитализированных пациентов с пневмонией в Канаде в 2012 г. составляла 67%, а через 5 лет у 14% из них был диагностирован СД [12]. В исследовании 111аз I. и соавт. среди 36 пациентов с БАКБ-СоУ2 без СД в анамнезе, госпитализированных в отделение интенсивной терапии в Афинах (Греция), у 55,5% была выявлена гипергликемия [13].
Таким образом, представляет научный и клинический интерес изучение распространенности НУО у пациентов с СОУЮ-19 без СД в анамнезе.
ЦЕЛЬ
Оценить распространенность НУО у госпитализированных пациентов с новой коронавирусной инфекцией среднетяжелого и тяжелого течения, не имеющих в анамнезе СД.
Наблюдательное одномоментное проспективное исследование
Участники: 72 пациента с COVID-19 без СД в анамнезе. Цель: оценить распространенность НУО у госпитализированных пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения. Оценивали:
• HbA1c
• КТ — степень поражения легких
• Степень тяжести по шкале NEWS
Критерии включения:
• n^+SARS-CoV2
• Возраст от 18 до 75 лет
• Отсутствие СД в анамнезе
Критерии исключения:
• Прием препаратов
в анамнезе, влияющих на уровень гликемии
• Лечение COVID-19 глюкокортикостероидами
• Наличие тяжелой сопутствующей патологии:
ХБП С4-С5, ХСН III ст., онкологические заболевания
HbA1c
<6,0% • n=42 (58,3%)
>6,0% n=30 (41,7%)
>
54 участника
HbA1c
<6,0% • n=31 (57,4%)
>6,0% n=23 (42,6%)
>
Параметры оценки для основной
группы исследования (n=54):
• HbA1
• ФР СД
• ИМТ, ОТ
• КТ — степень поражения легких
• Степень тяжести по шкале NEWS
• Температура тела, SpO2, АД
• Лабораторные показатели (лимфоциты, лейкоциты, СРБ, фибриноген, ГПН, постпрандиальная гликемия)
• Продолжительность госпитализации
В группе HbA1c >6,0:
• 6,0-6,4% - 24 (80,0%)
• >6,5% - 6 (20,0%)
В группе HbA1c >6,0:
• 6,0-6,4% - 19 (82,6%)
• >6,5% - 4 (17,4%)
Рис. 1. Дизайн исследования.
Примечание. СД — сахарный диабет; НУО — нарушения углеводного обмена; КТ — компьютерная томография; ПЦР — полимеразная цепная реакция; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ФР СД — факторы риска сахарного диабета; ИМТ — индекс массы тела; ОТ — окружность талии; АД — артериальное давление; СРБ — С-реактивный белок; ГПН — глюкоза плазмы натощак.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования
С апреля по июль 2020 г. на базе ГБУЗ г. Москвы «ГКБ №52 ДЗМ» проводилось наблюдательное одномоментное проспективное исследование госпитализированных в стационар пациентов с ПЦР-подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции среднетяжелого и тяжелого течения, в возрасте от 18 до 75 лет (n=72), не имеющих в анамнезе СД (рис. 1).
Критерии соответствия
Критериями включения в исследование являлись: ПЦР-положительный результат исследования мазка из носо- и ротоглотки на вирус SARS-CoV2, возраст от 18 до 75 лет, отсутствие СД в анамнезе. Из исследования исключались пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (ХСН III ст., ХБП С4-5, онкологическими заболеваниями), а также получавшие глюкокортикосте-роидную терапию и терапию диабетогенными препаратами.
Условия проведения
Исследование проводилось в ГБУЗ г. Москвы «ГКБ № 52 ДЗМ». Были включены пациенты из эндокринологического, терапевтического, урологического, хирургического отделений, перепрофилированных для оказания помощи больным новой коронавирусной инфекцией.
Продолжительность исследования
Срок проведения исследования — с апреля по июль 2020 г. Пациенты наблюдались от момента госпитализации в стационар до момента выписки. В каждой группе проводилась оценка изучаемых параметров при поступлении пациента и далее в трех контрольных точках: на 2-е, 3-и и 7-е сутки.
Описание медицинского вмешательства
Осуществляли сбор данных анамнеза пациентов о наличии основных факторов риска развития СД, согласно клиническим рекомендациям «Сахарный диабет 2 типа у взрослых», утвержденным Научно-практическим советом МЗ РФ [15], а именно: возраст старше 45 лет, избыточная масса тела (рассчитываемая по индексу массы тела (ИМТ) >25 кг/м2), ожирение (ИМТ >30 кг/м2), семейный анамнез СД, артериальная гипертензия (при артериальном давлении (АД) >140/90 мм рт.ст. или приеме антигипертензивных препаратов), наличие в анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), гестаци-онного СД, гиподинамии (оценивалась по опроснику определения физической активности), а также курения. При поступлении в стационар оценивалась тяжесть состояния пациента по шкале NEWS, включающей следующие критерии: частота дыхания за 1 мин, насыщение крови кислородом, температура тела, систолическое артериальное давление, частота сердечных сокращений в 1 мин, изменение уровня сознания, наличие
лабораторно подтвержденного диагноза COVID-19. Сумма баллов от 1 до 4 расценивалась как низкий балл, от 5 до 6 — как средний балл и необходимость оценки витальных функций пациента, более 7 — высокий балл. Также проводилось измерение окружности талии (ОТ), температуры тела, сатурации кислорода, АД. Изучались показатели лабораторных исследований: гликированный гемоглобин (HbA1c), фибриноген, гли-кемический профиль при поступлении, клинический анализ сыворотки крови (лимфоциты) и биохимический анализ сыворотки крови (глюкоза плазмы натощак (ГПН), С-реактивный белок) в трех контрольных точках. За НУО принимались изменения уровня HbA1c >6,0% ввиду более стабильного показателя, чем повышение ГПН. Осуществлялась оценка степени поражения легочной ткани новой коронавирусной инфекцией по данным компьютерной томографии (КТ) при поступлении и в трех контрольных точках. Тяжесть заболевания устанавливалась согласно критериям классификации COVID-19 по степени тяжести, изложенной во временных методических рекомендациях по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекцией, версия 7, включающих клинико-лабораторные показатели и данные КТ. Все пациенты получали лечение по стандартному протоколу терапии новой коронавирусной инфекции, утвержденному во временных методических рекомендациях [16].
Основной исход исследования
В обследуемых группах оценивались показатели углеводного обмена: HbA1c, ГПН на 2-е и 7-е сутки, постпран-диальная гликемия через 2 ч после завтрака на 2-е сутки госпитализации. Исход: выписка пациентов из стационара с данными о наличии либо отсутствии НУО, согласно критериям выписки, утвержденным во временных методических рекомендациях [16].
Дополнительные исходы исследования
Проводилась оценка исходов госпитализации по результатам динамического наблюдения: в соответствии с критериями шкалы NEWS, по уровню лимфоцитов, С-реактивного белка, фибриногена, продолжительности госпитализации.
Анализ в подгруппах
Всего в статистический анализ были включены 72 пациента для оценки распространенности НУО, из них 54 пациента составили основной статистический кластер динамического наблюдения.
Пациенты разделены на две группы в зависимости от уровня HbA1c.
Первая группа: уровень HbA1c >6% (23 (42,6%)), из них мужчин — 69,6% (16 пациентов), женщин — 30,4% (7 пациентов). Медиана возраста составила 58 [55,5-65,0] лет, медиана HbA1c — 6,1% [6,0-6,4]. При этом HbA1c в диапазоне от 6,0% до 6,4% имели 19 пациентов (82,6%), более 6,5% — 4 пациента (17,4%).
Вторая (контрольная) группа: показатель HbA1c <6% (31 (57,4%)), из них мужчин — 58,1% (18 пациентов), женщин — 41,9% (13 пациентов). Медиана возраста составила 53 [46,0-57,0] года, медиана HbA1c — 5,6%
[5,3-5,8]. 1c
Методы регистрации исходов
Определение HbA1c проводилось методом иммуно-турбидиметрии с помощью анализатора Beckman Coulter AU 480/680. ГПН определялась глюкозооксидазным методом, постпрандиальная гликемия — с помощью глю-кометра OneTouch Verio Pro+.
Факторы риска развития СД оценивали по данным анамнеза и медицинской документации. Степень тяжести COVID-19 и степень поражения легочной ткани по результатам КТ диагностировались согласно временным методическим рекомендациям [16]. Состояние пациента при поступлении оценивалось по шкале NEWS. Содержание лимфоцитов, фибриногена, С-ре-активного белка в крови определяли по стандартной методике.
Этическая экспертиза
Не проводилась. Исследование являлось наблюдательным с оценкой результатов рутинных методов исследования. Отсутствовало дополнительное медикаментозное вмешательство вне протокола ведения пациентов.
Статистический анализ
Размер выборки предварительно не рассчитывался. Полученные данные были занесены в электронную базу данных Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США). Для статистической обработки использовались программы Microsoft Office Excel 2017 (Microsoft Corp., США) и STATISTICA 10.0 (Stat Soft Inc., США). Количественные показатели представлены в виде медианы и 25 и 75 квартилей [Me (Q25; Q75)], качественные как процент (абс.). Оценка различий качественных показателей выполнена при использовании критерия Хи-квадрат для таблиц вида 2x2 или точного критерия Фишера при количестве наблюдений в одной из ячеек четырехпольной таблицы <5. Различия количественных показателей представлены с помощью вычисления U-критерия Манна-Уитни ввиду небольшой выборки. Различия считались статистически значимыми при р<0,05. Проводился множественный корреляционный анализ.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Объекты (участники) исследования
Обследованы пациенты с ПЦР-подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции, госпитализированные в стационар со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19, в возрасте 18-75 лет (n=72). Медиана возраста составила 55 [46-60] лет. Доля мужчин — 59,7% (43 человека), доля женщин — 40,3% (29 человек). Медиана HbA1c — 5,8% [5,5-6,1].
Из 72 пациентов уровень HbA1c <6,0% имели 58,3% (42 пациента), 6,0-6,4% — 33,3% (24 пациента), более 6,5 — 8,3% (6 пациентов), и, соответственно, распространенность НУО составила 41,7% (30 пациентов). Данные представлены на рис. 2. ГПН >6,1 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации выявлена у 29,2% (21 пациента), а <6,1 ммоль/л — у 70,8% (51 пациента). Распространенность НУО по уровню HbA1c была выше, чем по данным ГПН (41,7% vs 29,2%; p=0,006).
По шкале NEWS участники исследования распределились следующим образом: низкий балл имели
Распределение HbA1c (n=72)
8,3%
■ >6,5%
Рис. 2. Распределение уровней гликированного гемоглобина в группе больных с нарушениями углеводного обмена без сахарного диабета в анамнезе (n=72).
64 пациента (88,9%), средний балл — 6 пациентов (8,3%), высокий балл — 2 пациента (2,8%). По данным КТ у 11,1% (8 пациентов) определялась легкая степень поражения (КТ1), у 54,2% (39 пациентов) — умеренная степень (КТ2), у 33,3% (24 пациентов) — среднетяжелая степень (КТ3) и у 1,4% (1 пациент) — тяжелая степень (КТ4). Среднетяже-лое течение COVID-19 наблюдалось у 45,8% (33 пациента) пациентов, тяжелое течение — у 54,2% (39 пациентов). Медиана HbA1c в группе среднетяжелого течения составила 5,7% [5,3-6,0], а в группе тяжелого течения — 6,0% [5,8-6,2] (p=0,008). Медиана ГПН на 2-е сутки достоверно не различалась у пациентов в зависимости от степени тяжести COVID-19 (5,5 ммоль/л vs 5,6 ммоль/л; p=0,360).
Динамический анализ показателей проводили у 54 из 72 участников исследования. Медиана возраста в данной выборке составила 55,5 года [47,3-60]. Доля мужчин — 63,0% (34 человека), женщин — 37,0% (20 человек). Медиана HbA1c — 5,8% [5,5-6,1]. При этом HbA1c <5,9% имели 57,4% (31 пациент), 6,0-6,4% — 35,2% (19 пациентов), более 6,5% — 7,4% (4 пациента). Сохранялась такая же тенденция распространенности НУО — 42,6% (23 пациента), и, аналогично, ГПН >6,1 ммоль/л на 2-е сутки имели 24,1% (13 пациентов), а <6,1 ммоль/л — 75,9% (41 пациент).
Среднетяжелое течение COVID-19 наблюдалось у 37,0% (20 пациентов), тяжелое течение — у 63,0% (34 пациента). Низкий балл по шкале NEWS при поступлении выявлен у 90,7% (49 пациентов), средний балл имели 5,6% (3 пациента), высокий балл — 3,7% (2 пациента). Степень поражения легочной ткани по данным КТ в данной выборке распределилась следующим образом: КТ1 наблюдалась у 7,4% (4 пациента), КТ2 — у 50% (27 пациентов), КТ3 — у 40,7% (22 пациента), КТ4 — у 1,9% (1 пациент).
Основные результаты исследования
Характеристика исследуемых групп представлена в табл. 1 и 2.
Исследуемые группы с уровнем HbA1c >6,0% и <6,0% статистически не различались по полу, факторам риска развития СД степени поражения легочной ткани по данным КТ и тяжести состояния по шкале NEWS при поступлении. Однако в группе с HbA1c >6,0% медиана возраста была выше, чем в группе с HbA1c <6,0% (58 лет vs 53 года; p=0,005).
Распространенность НУО среди 72 участников составила 41,7%. Аналогичные данные получены и для 54 пациентов — 42,6%. В обеих группах преобладали мужчины.
При проведении оценки распространенности факторов риска развития СД в основной статистической группе анализа (n=54) были получены следующие результаты: артериальная гипертензия встречалась у 53,7% пациентов, ССЗ в анамнезе — у 46,3% (25 пациентов), избыточная масса тела — у 38,9% (21 пациент), ожирение — у 50% (27 пациентов). Возраст старше 45 лет имели 83,3% (45 человек), отягощенную наследственность по сахарному диабету — 1,9% (1 пациент), курение — 7,4% (4 человека), а гиподинамию — 83,3% (45 человек). Таким образом, обследуемая выборка пациентов имела исходно высокую распространенность факторов риска развития СД (возраст старше 45 лет, избыток массы тела и ожирение, артериальная гипертензия), однако группа с НУО и группа контроля статистически не различались по распространенности факторов риска. В то же время пациенты с HbA1c >6% были старше, чем в сравниваемой группе (р=0,005) (табл. 2).
В группе с HbA1c >6% по сравнению с пациентами, имеющими HbA1c <6%, ГПН >6,1 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации наблюдалась в большем числе случаев: 39,1% vs 12,9%; p=0,051. Аналогичные данные получены по показателю постпрандиальной гликемии >7,8 ммоль/л на 2-е сутки госпитализации (47,8% vs 3,2%; p=0,0001). Кроме того, в исследуемых группах выявлена статистически достоверная разница медианы уровня ГПН (5,7 ммоль/л vs 5,1 ммоль/л; p=0,003) и по-стпрандиальной гликемии на 2-е сутки госпитализации (7,5 ммоль/л vs 5,7 ммоль/л; p=0,017), с более высокими показателями в группе с HbA1c >6,0%.
На 7-е сутки число пациентов, имевших ГПН >6,1 ммоль/л, в группе с HbA1c >6,0% уменьшилось с 39,1 до 4,4% (p=0,01), а в группе c HbA1c <6,0% — с 12,9 до 9,7% (p=1,0), при этом не было отмечено ни одного случая повышения уровня ГПН>7,0 ммоль/л в обеих группах.
Дополнительные результаты исследования
Группы сравнения по уровню лимфоцитов, С-реак-тивного белка, фибриногена, а также продолжительности госпитализации статистически значимых различий не имели. Доли пациентов, имеющих улучшение или утяжеление степени поражения легких по данным КТ в динамике, в исследуемых группах были сопоставимы. По данным статистического анализа имелась прямая корреляционная связь с уровнями HbA1c и С-реактивно-го белка (r=0,271; p=0,048) и обратная корреляционная связь — с содержанием лимфоцитов в крови (r=-0,25; p=0,068) на 3-и сутки госпитализации.
Нежелательные явления
Нежелательные явления в ходе исследования не выявлены.
Таблица 1. Характеристика качественных показателей для групп пациентов с уровнями гликированного гемоглобина >6% и <6%
Показатель, n/% Группа 1 (HbA1c >6%), n=23 С Группа 2 (HbA1c <6%), n=31 C P
Мужчины 16/69,6 18/58,1 0,387
Женщины 7/30,4 13/41,9 0,387
Артериальная гипертензия 12/52,2 17/54,8 0,846
Возраст старше 45 лет 21/91,3 24/77,4 0,273
Семейный анамнез СД 1/4,4 0/0 0,426
ИМТ >25 кг/м2 22/95,7 26/83,9 0,224
ИМТ >30 кг/м2 12/52,2 15/48,4 0,783
Наличие ССЗ 10/43,5 15/48,4 0,721
Курение 3/13 1/3,2 0,301
Гиподинамия 22/95,7 23/74,2 0,062
Другая эндокринная патология 1/4,4 3/9,7 0,628
Среднетяжелое течение 6/26,1 14/45,2 0,152
Тяжелое течение 17/73,9 17/54,8 0,152
КТ1 0/0 4/12,9 0,128
КТ2 12/52,2 15/48,4 0,783
КТ3 10/43,5 12/38,7 0,724
КТ4 1/ 4,4 0/0 0,426
NEWS 1-4 балла 22/95,7 27/87,1 0,380
NEWS 5-6 баллов 1/4,4 2/6,5 1,0
NEWS >7 0/0 2/6,5 0,502
Глюкоза плазмы натощак на 2-е сутки, >6,1 ммоль/л <6,1 ммоль/л >7,0 ммоль/л <7,0 ммоль/л 9/39,1 14/60,9 5/21,7 18/78,3 4/12,9 27/87,1 0/0 31/100 0,051 0,051 0,011 0,011
Глюкоза плазмы натощак на 7-е сутки, >6,1 ммоль/л <6,1 ммоль/л >7,0 ммоль/л <7,0 ммоль/л 1/4,4 22/95,7 0/0 23/100 3/9,7 28/90,3 0/0 31/100 0,628 0,628 1,0 1,0
Постпрандиальная гликемия, >7,8 ммоль/л <7,8 ммоль/л 11/47,8 12/52,2 1/3,2 30/96,8 0,0001 0,0001
Исходы КТ, улучшение без изменений ухудшение 5/21,7 10/43,5 8/34,8 5/16,1 15/48,4 11/35,5 0,600 0,721 0,957
Примечание. КТ1 — легкая степень тяжести пневмонии по данным КТ; КТ2 — умеренная степень тяжести пневмонии по данным КТ; КТ3 — сред-нетяжелая степень тяжести пневмонии по данным КТ; КТ4 — тяжелая степень тяжести пневмонии по данным КТ; NEWS — шкала оценки тяжести состояния пациента.
Таблица 2. Характеристика количественных показателей для групп пациентов с уровнями гликированного гемоглобина >6% и <6%
Показатель
Группа 1 (HbA1c >6%) n=23 С
Группа 2 (HbA1c <6%) n=31 C
НЬА1, % 1с' 6,1 (6,0; 6,35) 5,6 (5,3; 5,8) 0
Возраст, годы 58 (55,5; 65) 53 (46,0; 57,0) 0,005
ИМТ, кг/м2 30 (28,7; 34,6) 29,4 (26,9; 34,2) 0,372
ОТ, см 103 (100,5; 115) 101 (95,0; 114,0) 0,286
Лимфоциты, 109/л 1,0 (0,75; 1,4) 1,2 (0,9; 1,5) 0,286
СРБ, мг/л 80,4 (48,4; 121,4) 55,1 (19,9; 118,7) 0,363
Фибриноген, г/л 7,5 (6,1; 8,2) 6,4 (5,2; 7,7) 0,113
Продолжительность госпитализации, койко-дней 10,0 (8,5; 13,5) 9,0 (8,0; 13,0) 0,372
Глюкоза плазмы натощак на 2-е сутки, ммоль/л 5,7 (5,4; 6,7) 5,1 (4,7; 5,9) 0,003
Глюкоза плазмы натощак на 7-е сутки, ммоль/л 5,1 (4,8; 5,6) 5,1 (4,7; 5,4) 0,937
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 7,5 (5,4; 8,1) 5,7 (5,2; 6,9) 0,017
Примечание. ОТ — окружность талии; СРБ — С-реактивный белок.
ОБСУЖДЕНИЕ
Резюме основного результата исследования
В исследуемой популяционной выборке распространенность НУО у пациентов с ПЦР-подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции составляла 41,7%. В группах c HbAlc >6% и <6% выявлена высокая распространенность факторов риска развития СД. После разрешения инфекционного процесса на 7-е сутки госпитализации у пациентов отмечалась нормализация показателей ГПН. На фоне сопоставимости исследуемых групп по факторам риска развития СД результаты исследования демонстрируют, что SARS-CoV2 вызывает развитие транзиторной гипергликемии в высоком проценте случаев. Гипергликемия является фактором, утяжеляющим течение COVID-19 даже у больных без СД.
Обсуждение основного результата исследования
НУО занимают одно из ведущих мест среди патологических состояний при новой коронавирусной инфекции. Так, из 5700 госпитализированных пациентов в больницы Нью-Йорка 33,8% имели СД [17]. А из 7337 проанализированных пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй (Китай) распространенность СД составляла 13,0% [18]. По данным другого многоцентрового когортного ретроспективного исследования, из 312 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане СД имели 27%, а нарушенную гликемию натощак—20% [19]. По результатам нашего исследования НУО выявлены у 41,7% больных без СД в анамнезе, но выявленная гипергликемия носила транзиторный характер.
Известно, что на фоне тяжелого состояния, обусловленного соматическим или инфекционным заболеванием, у госпитализированных пациентов без предшествовавшего СД наблюдается НУО, определяемое как стрессовая или транзиторная гипергликемия. Так, у 536 пациентов без СД в анамнезе, госпитализированных в ОРИТ больниц Бхопала (Индия) с инсультом, синдромом полиорганной недостаточности, хронической болезнью почек и др., частота стрессовой гипергликемии составляла 20,3% [20]. Согласно консенсусному определению American Diabetes Association (ADA), стрессовая гипергликемия — это повышение уровня ГПН >7,0 ммоль/л или случайный уровень
глюкозы крови >11,1 ммоль/л, возникающие во время госпитализации и приходящие к норме после выписки из больницы [14, 21]. Одной из причин развития транзиторной гипергликемии считается активация синтеза глюкокортикоидов и других контринсулярных гормонов в ответ на стресс [14, 22]. Также сообщается, что стрессовая гипергликемия у недиабетических пациентов при внебольничной пневмонии ассоциирована с более выраженной воспалительной реакцией с повышением уровня СРБ и лейкоцитов и, соответственно, неблагоприятным клиническим исходом, большей частотой госпитализаций в ОРИТ и смертностью в сравнении с пациентами с уже установленным диагнозом СД [23]. В исследовании German community acquired pneumonia competence network (CAPNETZ), включавшем 6891 пациента с внеболь-ничной пневмонией, смертность через 90 дней с момента установки диагноза у участников без СД, но с высоким уровнем глюкозы составляла 10%, в то время как у пациентов с нормальным уровнем глюкозы — 3% [24]. По другим данным, смертность среди пациентов с COVID-19 и неконтролируемой гипергликемией зафиксирована у 41,7% по сравнению с 14,8% среди пациентов с компенсированным СД [25]. В проспективном когортном исследовании в Петах-Тиква, Израиль среди госпитализированных с инфекционными заболеваниями без СД в анамнезе риск смертности возрастал на 45% при уровне гликемии 70-140 мг/дл, на 66% — при гликемии 140-180 мг/дл и на 81% — при гликемии выше 180 мг/дл [26].
Повышение HbA1c даже в рамках транзиторной гипергликемии способствует усугублению системного воспаления при коронавирусной инфекции. Результаты нашего исследования продемонстрировали, что повышение уровня HbA1c ассоциировано с более высокими показателями С-реактивного белка и развитием лимфо-пении во второй контрольной точке. Кроме того, медиана HbA1c у пациентов со среднетяжелым течением была достоверно ниже, чем у больных с тяжелым течением заболевания. В исследовании, проведенном Wang Z. и соавт., также подтверждается связь между повышением HbA1c и СРБ. Помимо этого, авторы показывают линейную отрицательную взаимосвязь между HbA1c и SpO2 и положительную — с фибриногеном [27]. Учитывая данную
p
связь, можно предположить, что именно гипергликемия, а не исходное повреждение органов-мишеней при СД приводит к усугублению системного воспаления.
Причины развития НУО при COVID-19 многогранны и объясняются не только стрессовой гипергликемией при остром инфекционном заболевании, но и непосредственно поражением SARS-CoV2 островковых клеток поджелудочной железы с их дегенеративными изменениями. Повреждение эндокринной части поджелудочной железы вирусом SARS-CoV2 связано с экспрессией на островковых клетках рецепторов ACE2, которые использует вирус для проникновения в клетку [9].
По сравнению с пандемией COVID-19, при пандемии гриппа A(H1N1) в 2009 г. распространенность НУО, в том числе СД, у госпитализированных пациентов была ниже. Allard R. и соавт. сообщают, что из 239 госпитализированных пациентов с гриппом А(Н1 N1) 14% имели СД [28]. В то же время существуют данные о развитии НУО в исходе перенесенной вирусной инфекции. Так, например, частота впервые выявленного СД 2 типа в группе больных цитомегаловирусной инфекцией была выше по сравнению с группой здоровых пациентов [29].
Известно, что HbA1c является объективным критерием для определения НУО у больных COVID-19. Kazmi N.H. и соавт. доказали, что существует линейная положительная корреляция между уровнями HbA1c и случайным уровнем глюкозы крови [30]. В оцениваемой нами группе с повышенным уровнем HbA1c высокие уровни ГПН и по-стпрандиальной гликемии выявлены в большем проценте случаев, чем в сравниваемой группе. Этот факт позволяет говорить о том, что определение HbA1c объективно отражает уровень гликемии у пациентов с COVID-19 без СД в анамнезе.
Ограничения исследования
Исследование носило наблюдательный характер. Ограничениями данного исследования являются малая выборка пациентов и небольшая длительность наблюдения за исследуемыми группами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У пациентов с новой коронавирусной инфекцией без СД в анамнезе выявлена высокая распространенность НУО (41,7%), диагностированных по уровню ИЬА1с и показателям ГПН. Зафиксирована высокая распространенность факторов риска развития СД как в группе с НУО, так и без таковых. У больных, имеющих на этапе госпитализации повышение уровня ГПН и постпрандиальной гликемии, к концу лечения показатели гликемии снижались до нормальных значений. Следовательно, повышение уровня НЬА1с, ГПН и постпрандиальной гликемии является проявлением транзиторной гипергликемии. Однако высокая распространенность данных нарушений позволяет предположить, что вирус БАКБ-СоУ2 обладает диабето-генными свойствами. Гипергликемия является фактором, утяжеляющим течение СОУЮ-19, даже у больных без СД.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источник финансирования. Работа проведена за счет бюджетных средств учреждений.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Участие авторов. Маркова Т.Н. — научное руководство проводимым исследованием, анализ полученных данных, написание текста статьи и редактирование текста рукописи; Лысенко М.А. — дизайн исследования, окончательное редактирование текста рукописи; Иванова А.А. — обработка материала и написание текста статьи; Павлова Е.С. — обработка материала и написание текста статьи; Пономарева А.А. — обработка материала, статистический анализ полученных данных и написание текста статьи; Чибисова В.В. — сбор данных; Исаев Т.К. — сбор данных; Си-нявкин Д.О. — лабораторное исследование; Мкртумян А.М. — дизайн исследования, редактирование текста рукописи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Благодарности. Авторы выражают огромную благодарность всем сотрудникам ГБУЗ ГКБ №52, борющимся с пандемией СОУЮ-19.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. World Health Organization. WHO Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19-11. March 2020 [Internet] 2020. Available from: https://www.who.int/director-general/speeches/ detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---11-march-2020
2. World Health Organization. Coronavirus Disease (COVID-19) Dashboard [Internet] 2020. Available from: https://web.archive.org/ web/20201012153053if_/https://covid19.who.int/table
3. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Situation report, 51. Geneva: WHO [Internet] 11 Mar 2020. Available from: https://apps.who.int/iris/handle/10665/331475
4. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5
5. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China:
a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-1062. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
6. Chow N, Fleming-Dutra K, Gierke R, et al. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 — United States, February 12-March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(13):382-386. doi: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6913e2
7. Yan Y, Yang Y, Wang F, et al. Clinical characteristics and outcomes of patients with severe covid-19 with diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2020;8(1):e001343. doi: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2020-001343
8. Lamers MM, Beumer J, van der Vaart J, et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes. Science. 2020;369(6499):50-54.
doi: https://doi.org/10.1126/science.abc1669
9. Liu F, Long X, Zhang B, et al. ACE2 Expression in Pancreas May Cause Pancreatic Damage After SARS-CoV-2 Infection. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18(9):2128-2130.e2.
doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2020.04.040
10. Brufsky A. Hyperglycemia, hydroxychloroquine, and the COVID-19 pandemic. J Med Virol. 2020;92(7):770-775. doi: https://doi.org/10.1002/jmv.25887
11. Pal R, Bhadada SK. COVID-19 and diabetes mellitus: An unholy interaction of two pandemics. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):513-517. doi: https://doi.org/10.1016Zj.dsx.2020.04.049
12. Maclntyre EJ, Majumdar SR, Gamble JM, et al. Stress hyperglycemia and newly diagnosed diabetes in 2124 patients hospitalized
with pneumonia. Am J Med. 2012;125(10):1036.e17-23. doi: https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2012.01.026
13. Ilias I, Jahaj E, Kokkoris S, et al. Clinical Study of Hyperglycemia and SARS-CoV-2 Infection in Intensive Care Unit Patients. In Vivo. 2020;34(5):3029-3032. doi: https://doi.org/10.21873/invivo.12136
14.
1S.
1б.
1l.
1B.
19.
20.
21.
Dungan KM, Braithwaite SS, Preiser JC. Stress hyperglycaemia. Lancet. 2009;373(9677):1798-1807. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)60553-5 Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю., и др. Клинические рекомендации. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2019 г. [Dedov II, Shestakova MV, Maiorov AYu, et al. Clinical recommendations. Diabetes mellitus type2 in adults. Ministry of Health of the Russian Federation, 2019 (In Russ.)]. Доступно по: http://cr.rosminzdrav.ru/tl/recomend/970. Авдеев С.Н., Адамян Л.В., Алексеева Е.И., и др. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Министерство здравоохранения Российской Федерации. Версия 7. 03.06.2020 г. [Avdeev SN, Adamyan LV, Alekseeva EI, et al. Temporary guidelines. The prevention, diagnosis and treatment of the new Coronavirus infection (COVID-19). Ministry of Health of the Russian Federation. Version 7. 03.06.2020 (In Russ.)]. Доступно по: https:// static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/ original/03062020_MR_C0VID-19_v7.pdf
Richardson S, Hirsch J, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA. 2020;323(20):2052-2059. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2020.6775 Lihua Zhu, Zhi-Gang She, Xu Cheng, et al. Association of Blood Glucose Control and Outcomes in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes. CellMetab. 2020; 31(6):1068-1077.e3. doi: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.021 Zhang J, Kong W, Xia P, et al. Impaired Fasting Glucose and Diabetes Are Related to Higher Risks of Complications and Mortality Among Patients With Coronavirus Disease 2019. Front Endocrinol (Lausanne). 2020;11:525. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2020.00525 Sharma J, Chittawar S, Maniram RS, et al. Clinical and epidemiological study of stress hyperglycemia among medical intensive care unit patients in Central India. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):137-141. doi: https://doi.org/10.4103/2230-8210.196011 MacIntyre EJ, Majumdar SR, Gamble J-M, et al. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification
22.
23.
24.
2S.
2б.
2l.
29.
30.
of Diabetes Mellitus. Diabetes Care. 2003;26(S1):S5-S20.
doi: https://doi.org/10.2337/diacare.26.2007.S5
Marik PE, Bellomo R. Stress hyperglycemia: an
essential survival response! CritCare. 2013;17(2):305.
doi: https://doi.org/10.1186/cc12514
Schuetz P, Friedli N, Grolimund E, et al. Effect of hyperglycaemia
on inflammatory and stress responses and clinical outcome
of pneumonia in non-critical-care inpatients: results from
an observational cohort study. Diabetologia. 2014;57(2):275-284.
doi: https://doi.org/10.1007/s00125-013-3112-9
Lepper PM, Ott S, Nüesch E, et al. Serum glucose levels for predicting
death in patients admitted to hospital for community acquired
pneumonia: prospective cohort study. BMJ. 2012;344:e3397.
doi: https://doi.org/10.1136/bmj.e3397
Bode B, Garrett V, Messler J, et al. Glycemic Characteristics
and Clinical Outcomes of COVID-19 Patients Hospitalized in
the United States. J Diabetes Sci Technol. 2020;14(4):813-821.
doi: https://doi.org/10.1177/1932296820924469
Akirov A, Diker-Cohen T, Masri-Iraqi H, et al. Outcomes of
hyperglycemia in patients with and without diabetes hospitalized
for infectious diseases. Diabetes Metab Res Rev. 2018;34(7):e3027.
doi: https://doi.org/10.1002/dmrr.3027
Wang Z, Du Z, Zhu F. Glycosylated hemoglobin is associated
with systemic inflammation, hypercoagulability, and prognosis
of COVID-19 patients. Diabetes Res Clin Pract. 2020;164:108214.
doi: https://doi.org/10.1016/j.diabres.2020.108214
Allard R, Leclerc P, Tremblay C, Tannenbaum TN. Diabetes and the
severity of pandemic influenza A (H1N1) infection. Diabetes Care.
2010;33(7):1491-1493. doi: https://doi.org/10.2337/dc09-2215
Yoo SG, Han KD, Lee KH, et al. Impact of Cytomegalovirus Disease
on New-Onset Type 2 Diabetes Mellitus: Population-Based Matched
Case-Control Cohort Study. Diabetes Metab J. 2019;43(6):815-829.
doi: https://doi.org/10.4093/dmj.2018.0167
Kazmi NH, Gillani S, Afzal S, Hussain S. Correlation between glycated
haemoglobin levels and random blood glucose. J Ayub Med Coll
Abbottabad. 2013;25(1-2):86-88
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]
"Пономарева Анастасия Алексеевна, клинический ординатор [Anastasia A. Ponomareva, MD, clinical resident]; адрес: Россия, 127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1 [address: 20, p. 1, Delegatskaya st., 127473, Moscow, Russia]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6202-8821; eLibrary SPIN: 5252-8148; e-mail: anastasia.ponomariova@yandex.ru
Маркова Татьяна Николаевна, д.м.н., профессор [Tatyana N. Markova, MD, PhD, Professor]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7911-2424; eLibrary SPIN: 5914-2890; e-mail: markovatn18@yandex.ru Лысенко Марьяна Анатольевна, д.м.н., профессор [Mar'yana A. Lysenko, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-6010-7975; eLibrary SPIN: 3887-6250; e-mail: gkb52@zdrav.mos.ru Иванова Анастасия Андреевна, клинический ординатор [Anastasia A. Ivanova, MD, clinical resident]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6153-3730; eLibrary SPIN: 5076-0725; e-mail: gret2212@gmail.com Павлова Елизавета Сергеевна, клинический ординатор [Elizaveta S. Pavlova, MD, clinical resident]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4459-3747; eLibrary SPIN: 1978-2025; e-mail: litvinova.elizaveta@mail.ru Чибисова Валентина Владимировна [Valentina V. Chibisova, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0001-7974-4560; eLibrary SPIN: 7818-5605; e-mail: lv93_93@mail.ru
Исаев Теймур Карибович, к.м.н. [Teymur K. Isaev, MD, PhD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-3462-8616; eLibrary SPIN: 2641-5271; e-mail: dr.isaev@yandex.ru
Синявкин Дмитрий Ованесович [Dmitriy O. Sinyavkin, MD]; ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9222-7987; eLibrary SPIN: 6102-7950; e-mail: dsmaus@mail.ru
Мкртумян Ашот Мусаелович, д.м.н., профессор [Ashot M. Mkrtumyan, MD, PhD, Professor]; ORCID: http://orcid.org/0000-0003-1316-5245; eLibrary SPIN: 1980-8700; e-mail: vagrashot@mail.ru
ЦИТИРОВАТЬ:
Маркова Т.Н., Лысенко М.А., Пономарева А.А., Иванова А.А., Павлова Е.С., Чибисова В.В., Исаев Т.К., Синявкин Д.О., Мкртумян А.М. Распространенность нарушений углеводного обмена у пациентов с новой коронавирусной инфекцией // Сахарный диабет. — 2021. — Т. 24. — №3. — С. 222-230. doi: https://doi.org/10.14341/DM12712
TO CITE THIS ARTICLE:
Markova TN, Lysenko MA, Ivanova AA, Pavlova ES, Ponovareva AA, Chibisova VV, Isaev TK, Sinyavkin DO, Mkrtumyan AM. Prevalence of carbohydrate metabolism disorders in patients with new Coronavirus infection. Diabetes Mellitus. 2021;24(3):222-230. doi: https://doi.org/10.14341/DM12712
