CC BY
18
УДК 616.89(616-036.22+616-07)
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
ПСИХОТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АНТИТЕЛАМИ К NMDA-РЕЦЕПТОРАМ
А.А. Мурашко, К.А. Павлов, О.В. Павлова
ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России
Анти-К-метил^-аспартат (NMDA) рецепторный энцефалит - аутоиммунное заболевание, связанное с антителами к КМБЛ-рецепторам и протекающее с комплексной психопатологической (психотической, аффективной, кататонической и др.) и неврологической (судорожные припадки, дискинезии и др.) симптоматикой. Данное заболевание нередко дебютирует с психических нарушений, а в 4% случаев протекает в виде изолированных психотических эпизодов [2]. Выявление антител к КМБЛ-рецепторам у 0,5-27% пациентов с расстройствами шизофренического спектра [11], наряду с неэффективностью психофармакотерапии и улучшением состояния на фоне иммуносупрессивной терапии в некоторых случаях предполагают возможность развития «стертых» форм анти-NMDA рецепторного энцефалита [12].
Целью данного исследования было изучение распространенности сывороточных антител к КМБЛ-рецепторам у пациентов с первым психотическим эпизодом невыборочным методом и выявление особенности клинической картины психотических расстройств, ассоциированных с антителами к КМБЛ-рецепторам.
Материалы и методы
В исследование невыборочным методом включались пациенты в возрасте 18-40 лет, которые были впервые госпитализированы в психиатрический стационар (Московский научно-исследовательский институт психиатрии и ПКБ №°4 им. П.Б.Ганнушкина) в период с 2019 по 2021 года с психотической симптоматикой (диагнозы Б2х по МКБ-10), а суммарный балл по шкале PANSS, согласно оценке на прескри-нинге, составлял более 60. Также в исследование включалась группа здоровых испытуемых, сопоставимых по полу и возрасту. Перед проведением процедур исследования каждому из потенциальных участников предлагалось подписать добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Форма информированного согласия утверждена этическим комитетом при ФГБУ «НМИЦ ПН
им. В.П.Сербского» Минздрава России. Исследование проводится в соответствии с правилами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice - GCP), утвержденных Национальным стандартом Российской Федерации (ГОСТ Р52379-2005).
В ходе обследования использовались клинико-психопатологический, психометрический (шкала продуктивной и негативной симптоматики (PANSS), краткая шкала негативных симптомов (BNSS), шкала кататонии Bush-Francis (BFCRS) и клиническая оценочная шкала при аутоиммунных энцефалитах (CASE)) и иммунологический методы.
Анализы на антитела к NMDA-рецепторам проводились на базе отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России разработанными методами иммунофлюоресцентной окраски первичных культур нейронов гиппокампа крысиных эмбрионов (денситометрический анализ сывороток с помощью конфокальной микроскопии) и методом иммуноферментного анализа (применение разработанной тест-системы с рекомбинантными экстрацел-люлярными доменами GRIN1 человека).
Для оценки статистических различий между группами использовался критерий Стьюдента для независимых выборок.
Результаты
В исследование включено 50 пациентов и 28 участников группы здорового контроля. Характеристики выборки представлены в табл. 1. Статистических различий по возрасту между группами не выявлено,
Таблица 1
Социально-демографические характеристики выборки
Пациенты Здоровый контроль
Количество 50 28
Мужчины 54% 25%
Средний возраст (лет±СО) 28,3±6,5 26±2,6
Работает или учится 48% 100%
Общий балл РАШБ 83,8±9,5 -
j' ' * л
к U V ^
ь Jk 1
и
а) б) в)
Рис. 1. Результаты денситометрического анализа сывороток пациентов методом конфокальной сканирующей микроскопии Примечания: Окрашивание на антитела к ММБЛ рецепторам первичных культур нейронов гиппокампа крысиных эмбрионов (конфокальная микроскопия): а) положительное; б) отрицательное; в) сомнительное.
однако в группе здоровых испытуемых больше лиц женского пола. В группе пациентов согласно МКБ-10 наиболее распространенным диагнозом было острое полиморфное расстройство (64%), в 22% случаев был выставлен диагноз параноидной шизофрении, и в 2-8% - диагнозы недифференцированной шизофрении, шизоаффективного и бредового расстройств.
Учитывая характерные особенности («красные флаги») течения анти-NMDA рецепторного энцефалита - острое развитие заболевания (в пределах 3 мес.) на фоне предшествующего полного благополучия [5], выборка пациентов была разделена на 2 подгруппы. В первую группу вошли пациенты с продромальным периодом до 3 месяцев и отсутствием значимых особенностей в преморбиде (9 чел.), во вторую группу пациенты, не подходящие под данные критерии (41 чел.). Данные подгруппы статистически значимо различались по длительности трудового стажа (больше в 1 группе) и выраженности негативной симптоматики (меньше в 1 группе), а также в первой группе оказалось меньше лиц мужского пола (табл. 2).
Таблица 2
Социально-демографические и психометрические характеристики подгрупп пациентов
1 группа 2 группа
Количество 9 41
Мужчин 2 (22,2%) 25 (61%)
Возраст (лет) 32,0±7,6 27,6±6,0
Трудовой стаж (лет) 12,8±8,7* 4,1 ±4,2*
Общий балл PANSS 80,6±12,4 84,2±9,6
Субшкала позитивной симптоматики 21,5±4,3 22,6±4,6
Субшкала негативной симптоматики 13,5±4,4* 18,5±5,0*
Субшкала общей психопатологической симптоматики 45,6±5,9 43,1±5,2
Общий балл BNSS 7,3±6,4* 17,4±9,5*
Общий балл BFCRS 3,1±6,2 0,8±1,8
Общий балл CASE 4,2±3,0 3,3±0,9
Иммунологические результаты. Для выявления антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови был разработан метод иммунофлюоресцентной окраски первичных культур нейронов гиппокампа крысиных эмбрионов (конфокальная микроскопия). При денси-тометрическом анализе сывороток крови пациентов методом конфокальной микроскопии было получено 3 положительных результата в группе пациентов и 1 в группе контроля. Только в одном случае (у пациента) был получен выраженный сигнал (рис. 1а), а окрашивание было аналогичное таковому при использовании коммерческих антител к экстрацеллюлярному домену NMDAR1. В 3 других случаях окрашивание культур отличалось (рис. 1в), предполагая наличие некого внутриклеточного антигена, а не антител к NMDA-рецепторам.
В связи с неоднозначностью полученный результатов был разработан метод определения антител посредством прямого иммунохимического анализа. Для этого были выделены и очищены рекомби-нантные экстрацеллюлярные домены GRIN1 (NR1 субъединица NMDA-рецептора) человека, создана тест-система для определения антител к доменам.
По результатам иммунохимического анализа сывороток пациентов и участников группы контроля был получен один положительный результат (рис. 2) у пациентки с кататонической симптоматикой, в том
Примечания: * - статистически значимые различия (р<0,05)
Рис. 2. Результаты иммунохимического анализа с применением разработанной тест-системы
Таблица 3
Иммуноферментный анализ на крови на антитела к NMDA-рецепторам
Пациентка с кататонией Пациенты (без ката-тонии), n=49 Здоровый контроль, n=28
Оптическая плотность (±СО) 1,4 0,7±0,2 0,7 ± 0,1
время как различий между другими пациентами и группой контроля выявлено не было (табл. 3). Отсутствие положительного результата у данной пациентки при проведении денситометрии может быть объяснено недостаточной чувствительностью метода, в то время как положительные результаты, полученные при денситометрии, скорее всего являются ложноположительными за счет наличия антител к другим субъединицам NMDAR или формирования центров связывания четвертичной структуры белка. Таким образом, антитела к NMDA-рецепторам были выявлены у 2% пациентов с первым психотическим эпизодом.
Согласно вышеприведенному делению данная пациентка относится к первой группе, что предварительно может говорить о применимости вышеуказанных критериев для предположения аутоиммунной природы заболевания у таких больных. Распространенность антител среди пациентов, удовлетворяющих данным критериям, согласно полученным результатам составила 11,1%.
Положительный результат был получен у пациентки 25 лет без отклонений в преморбиде. Заболевание у нее развилось остро, в психическом статусе преобладала кататоническая симптоматика в виде субступора, повышенного мышечного тонуса, «восковой гибкости», частичного мутизма, пассивного негативизма, парамимий и эпизодических импульсивных действий. По шкале ката-тонии Bush-Francis пациентка набрала 18 баллов, а по клинической оценочной шкале энцефалитов - 12 баллов.
Обсуждение
Полученные результаты в целом согласуются с данными зарубежных исследований, оценивающих распространенность антител к NMDA-рецепторам у пациентов с первым психотическим эпизодом в 3-6% [7, 10, 13, 19]. Однако зарубежные авторы, как правило, не предоставляют информацию о клинических проявлениях пациентов. При этом в работе, включавшей пациентов с остро развившимся первым психотическим эпизодом и неврологическими симптомами (судороги, когнитивные, двигательные или вегетативные нарушения) у 4 (26,7%) из 15 участников был подтвержден анти-NMDA рецепторный энцефалит [17]. С одной стороны такой подход подтверждает возможность
применения «красных флагов» для сужения круга поиска расстройств, ассоциированных с антителами к NMDA-рецепторам, а с другой - не позволяет выявить «стертые формы» заболевания, при которых клинические проявления ограничиваются психопатологическими нарушениями [8]. В случаях, когда заболевание протекало неотличимо от генуинных психических расстройств, диагноз также подтверждается терапией ex juvantibus, применение которой допускалось исследователями при неэффективности антипсихотической терапии [9, 15]. «Изолированные» формы анти-NMDA рецепторного энцефалита могут протекать в виде первых психотических эпизодов, аффективных расстройств, даже хронической шизофрении [6, 18], хотя по некоторым данным более характерно течение в виде циклических психозов [3]. На текущем этапе полученные нами результаты не позволяют опровергнуть или подтвердить данную точку зрения, но предполагают необходимость дифференциальной диагностики при наличии ката-тонической симптоматики, особенно у пациентов с остро развившимся приступом, что также находит отражение в зарубежных работах [4].
Предполагается, что разброс оценочных значений распространенности антител к NMDA-рецепторам у пациентов с шизофренией (0,5-27%), первым психотическим эпизодом (3-6%) и другими расстройствами во многом связан с используемыми методами диагностики (cell-based assays - методы с использованием культур клеток) [11], из-за чего не исключены как ложно-положительные, так и ложно-отрицательные результаты [14, 16]. В нашем случае также при иммунофлюоресцентной окраске первичных культур нейронов гиппокампа крысиных эмбрионов было выявлено несколько результатов, которые вероятно являются ложноположительными из-за низкой специфичности метода, в то время как иммунофер-ментный анализ с использованием тест-системы с рекомбинантными экстрацеллюлярными доменами GRIN1 позволил выявить только один положительный результат. Стоит отметить, что указанный метод был подтвержден на примере анти-NMDA рецепторного энцефалита с развернутой клинической картиной [1].
Таким образом, сохраняется потребность уточнения клинико-психопатологических особенностей психотических состояний, требующих исключения аутоиммунной патологии, с дальнейшей динамической оценкой уровней антител к NMDA-рецепторам на разных этапах заболевания.
Выводы
Разработанный подход к выявлению антител к NMDA-рецепторам методом иммуноферментного анализа с применением тест-системы для определения антител к экстрацеллюлярным доменам GRIN1 человека можно использовать как быстрый и
14
А.А. Мурашко и соавт.
экономичный способ первичного диагностического скрининга.
Антитела к КМБЛ-рецепторам встречаются у небольшого числа пациентов с первым психотическим эпизодом (2% согласно полученным данным), но не у здоровых лиц. Некоторые особенности развития и течения заболевания, такие как длительность продромального периода, преморбидные характеристики, можно использовать в качестве «красных флагов» для выделения пациентов с большим риском наличия аутоиммунных нарушений - распространенность антител к КМБЛ-рецепторам в данной группе составила 11,1%. Кроме того, впервые возникшие
кататонические состояния сами по себе требуют исключения аутоиммунной этиологии заболевания.
Полученные результаты носят предварительный характер и требуют верификации на больших выборках.
Исследование выполнено при поддержке государственного задания «Первый эпизод шизофрении и других расстройств психотического спектра: соотношение клинической картины заболевания и уровня антител к NMDA-рецепторам в сыворотке крови» (АААА-А20-120030390093-2)
ЛИТЕРАТУРА
1. Мурашко А.А., Ипатова С.Л., Фалькович С.П. и соавт. Сложности дифференциальной диагностики: случай анти-NMDA рецептор-ного энцефалита // Социальная и клиническая психиатрия. 2021. Т. 31. № 4. С. 57-61.
2. Dalmau J., Armangue T., Planaguma J. et al. An update on anti-NMDA receptor encephalitis for neurologists and psychiatrists: mechanisms and models // Lancet. Neurol. England. 2019. Т. 18, N 11. P. 1045-1057.
3. Gine Serven E., Boix Quintana E., Martinez Ramirez M. et al. Cycloid psychosis as a psychiatric expression of anti-NMDAR encephalitis. A systematic review of case reports accomplished with the authors' cooperation // Brain Behav. 2021 Vol. 11, N 2. P. e01980.
4. Gine-Serven E., Serra-Mestres J., Martinez-Ramirez M., et al. Anti-NMDA receptor encephalitis in older adults: A systematic review of case reports // Gen. Hosp. Psychiatry. 2022. Vol. 74. P. 71-77.
5. Herken J., Pruss H. Red Flags: Clinical Signs for Identifying Autoimmune Encephalitis in Psychiatric Patients // Front. Psychiatry. 2017. Vol. 8.
6. Kawai H., Takaki M., Sakamoto S. et al. Anti-NMDA-receptor antibody in initial diagnosis of mood disorder // Eur. Neuropsychopharmacol. 2019. Vol. 29, N 9. P. 1041-1050.
7. Kelleher E., McNamara P., Dunne J. et al. Prevalence of N-Methyl-d-Aspartate Receptor antibody (NMDAR-Ab) encephalitis in patients with first episode psychosis and treatment resis tant schizophrenia on clozapine, a population based study // Schizophr Res. 2020. Vol. 222. P. 455-461.
8. Koolwal A., Agrawal S., Koolwal G.D. et al. Anti-N-methyl-D-aspartate Receptor Encephalitis: Case Series of Psychiatric Presentations // Ann. Ind. Acad. Neurol. 2020. Vol. 23, N 2. P. 225-227.
9. Kuppuswamy P.S., Takala C.R., Sola C.L. Management of psychiatric symptoms in anti-NMDAR encephalitis: a case series, literature review and future directions // Gen. Hosp. Psychiatry. 2014. Vol. 36. N 4. P. 388-391.
10. Lennox B.R., Palmer-Cooper E.C., Pollak T. et al. Prevalence and
clinical characteristics of serum neuronal cell surface antibodies in first-episode psychosis: a case-control study // Lancet. Psychiatry. 2017. Vol. 4, N 1. P. 42-48.
11. Murashko A.A., Pavlov K.A., Pavlova O.V., Gurina O.I., Shmukler A. Antibodies against N-Methyl D-Aspartate Receptor in Psychotic Disorders: A Systematic Review // Neuropsychobiology. 2022. P. 1-18.
12. Pollak T.A., Lennox B.R., Muller S. Autoimmune psychosis: an international consensus on an approach to the diagnosis and management of psychosis of suspected autoimmune origin // Lancet. Psychiatry. 2020. Vol. 7, N 1. P. 93-108.
13. Pollak T.A., Vincent A., Iyegbe C. et al. Relationship Between Serum NMDA Receptor Antibodies and Response to Antipsychotic Treatment in First-Episode Psychosis // Biol. Psychiatry. Elsevier, 2021. Vol. 90, N 1. P. 9-15.
14. Ruiz-Garcia R., Munoz-Sanchez G., Naranjo Ll et al. Limitations of a Commercial Assay as Diagnostic Test of Autoimmune Encephalitis // Front Immunol. 2021. Vol. 29, N 12. P. e691536.
15. Shmukler A.B., Ivashkina A.A., Murashko A.A. A case of anti-NMDA-receptor en cephalitis presenting as febrile catatonia // Bull. Sib. Med. 2019. Vol.18, N 4. P. 266-272.
16. Singer J., Sachdev P., Mohan A. Understanding the tests that we order: screening for anti-NMDA receptor encephalitis in first episode psychosis // Austr. Psychiatry. 2020. P. 529.
17. Tang C., Tan K., Lim G. et al. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor and voltage-gated potassium channel (VGKC) antibody-associated encephalitides presenting as first episode acute psychosis // Front Psychiatry. 2019. Vol. 10. P. 913.
18. Vaux A., Robinson K., Saglam B. et al. Autoimmune Encephalitis in Long-Standing Schizophrenia: A Case Report // Front Neurol. 2022. Vol. 11, N 12. P. e810926.
19. Zandi M.S., Irani S.R., Lang B. et al. Disease-relevant autoantibodies in first episode schizophrenia // J. Neurol. 2011. Vol. 258, N 4. P.686-688.
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХОТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С АНТИТЕЛАМИ К NMDA-РЕЦЕПТОРАМ
А.А. Мурашко, К.А. Павлов, О.В. Павлова
Антитела к КМЭЛ-рецепторам могут вызывать тяжелое аутоиммунное заболевание (анти-ЙМЭЛ рецепторный энцефалит), в клинической картине которого в ряде случаев преобладает психопатологическая симптоматика. Цель работы. Изучение распространенности и особенностей клинической картины психотических состояний, ассоциированных с антителами к ЫМБЛ-рецепторам. Материал и методы. В исследование включались пациенты с первым психотическим эпизодом с клинико-психопатологической и психометрической оценкой состояния, а также группа здоровых испытуемых. Анализы на антитела к NMDA-рецепторам проводились разработанными на базе ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» МЗ РФ методами. Результаты. Методы выявления антител к КМЭЛ-рецепторам требуют совер-
шенствования, на основе полученных данных определение антител методом иммуноферментного анализа с применением разработанной тест-системы может использоваться в качестве первичного скрининга. Антитела к КМЭЛ-рецепторам выявляются примерно у 2% пациентов с впервые возникшими психотическими состояниями. Острое развитие заболевания с большим удельным весом кататонической симптоматики вероятно является фактором риска наличия аутоиммунной патологии. Выводы. Некоторые особенности психотических расстройств требуют проведения скрининга на антитела к КМЭЛ-рецепторам с целью исключения аутоиммунной патологии.
Ключевые слова: шизофрения, психоз, антитела к ЫМБЛ-рецепторам, аутоиммунный энцефалит
PREVALENCE AND CLINICAL FEATURES OF PSYCHOTIC STATES ASSOCIATED WITH ANTIBODIES TO NMDA RECEPTORS
A.A. Murashko, K.A. Pavlov, O.V. Pavlova
Antibodies against NMDA receptors can cause severe autoimmune disorder (anti-NMDA receptor encephalitis) that could have predominantly psychiatric presentations. Aim. To assess the prevalence and clinical features of psychotic disorders associated with antibodies against NMDA receptors. Materials and methods. Patients with first episode psychosis and healthy controls were included in the study. All patients underwent psychopathological and psychometric assessment. Tests for antibodies against NMDA receptors were carried out by methods developed in the V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology. Results. Antibody detection methods need
to be improved. Our data suggests that serum NMDA receptor antibody levels could be measured via enzyme-linked immunosorbent assay as primary screening. Antibodies against NMDA receptors are detected in about 2% of patients with new-onset psychosis. Acute onset and predominance of catatonic symptoms are probably a risk factor for the autoimmune pathology. Conclusion. Some clinical features of psychotic disorders require screening for NMDA receptor antibodies to exclude autoimmune disorders.
Key words: schizophrenia, psychosis, antibodies against NMDA-receptors, autoimmune encephalitis.
Мурашко Алексей Андреевич - научный сотрудник Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России; email: murashko.a@serbsky.ru
Павлов Константин Александрович - старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России. Павлова Ольга Валерьевна - младший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России.
