CC BY
59
РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И АДЕКВАТНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ
Н. И. Капранов1, , Н. Ю. Каширская, В. Д. Толстова
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Муковисцидоз за последнее десятилетие стал важной медико-социальной проблемой в нашей стране. Совершенствование лечебно-реабилитационных режимов ведет как к увеличению количества таких больных, так и к трансформации некогда фатальной патологии детского возраста в хроническую болезнь взрослых. По данным J. Dodge, средняя ожидаемая продол -жительности жизни больных муковисцидозом для рожденных после 2000 г. в Великобритании превысит 50 лет [8]. В мире в настоящее время обсуждается вопрос о создании методик мони-торирования процессов старения, обработки клинической, антропометрической, генетической и другой информации, позволяющих предотвращать и лечить болезни пожилого возраста, которые осложняют течение муковисцидоза.
Средняя продолжительность жизни больных муковисцидозом в экономически развитых странах равнялась в 1969 г. 14 годам, в 1990 г. — 28 годам, в 1996 г. — 31 году, в 2000 г. — 32,
1 Капранов Николай Иванович, д. м. н., профессор, руководитель научно-клинического отдела му-ковисцидоза. 115478, г. Москва, ул. Москворечье, д. 1. Тел. (495)254-90-49; 936-94-97. E-mail: russia-cf@mtu-net.ru.
а в 2006 г. — 37 годам. В РФ в 1997 г. она составляла 16 лет, в 2001 г. — 24 года, в 2005 г. — 27 лет [1, 2, 14].
Несмотря на существенные достижения в терапии муковисцидоза, диагностика заболевания все еще остается не на должном уровне. В Российском центре муковисцидоза на учете состоит менее 2000 больных, а предполагаемое их число в стране — около 12 000. По данным нашего центра (наблюдаются дети до 18 лет), возраст, в котором впервые был установлен диагноз муко-висцидоза, колебался от первого дня жизни до 17,83 года и в среднем по группе составил 2,54 ± ± 0,62 года. Средний возраст манифестации проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта составил 0,21 ± 0,081 года, а легких — 0,45 ± 0,11 года. Это означает, что при развитии у большинства больных клинической картины заболевания уже на первом году жизни (кишечного синдрома у 76,6 % и респираторного у 80,2 %) диагноз в этом возрасте устанавливался только у трети из них [2].
До настоящего времени сохраняются объективные сложности при ранней диагностике заболевания, связанные как с многообразием клинических проявлений основного дефекта в гене
МВТР (регулятор белка трансмембранной проводимости муковисцидоза), низкой частотой распространенности большинства мутаций, нахождением их преимущественно в компаундном состоянии, так и лабильностью потового теста. Генетический полиморфизм заболевания обусловливает выраженное фенотипическое разнообразие форм муковисцидоза от тяжелых до субклинических, при последних хлориды потовой жидкости могут оказаться нормальными. По нашим данным, среди российских больных до 18 лет положительный потовый тест отмечался у 89,2 %, пограничные цифры — у 10,3 %, а отрицательный потовый тест — у 0,5 % [2].
У больных муковисцидозом в неонатальном периоде течение заболевания нередко бывает малосимптомным или бессимптомным. В связи с этим обнаруженное в 70-е г г. повышение уровня иммунореактивного трипсина (ИРТ) в плазме крови больных муковисцидозом послужило толчком к началу массового скрининга новорожденных на данное заболевание [7]. Первым этапом во всех протоколах является определение ИРТ в высушенном пятне крови новорожденного. Повышение в первую неделю жизни в крови ИРТ является весьма чувствительным (85—90 %), но не специфичным признаком. Поэтому обязательно нужен второй этап обследования (повторный тест на ИРТ на 3—4-й неделе жизни), позволяющий исключить здоровых детей [12]. Практически во всех протоколах неонатального скрининга в качестве основного этапа используется потовая проба — золотой стандарт прижизненной диагностики муковисцидоза. Особое значение потовый тест приобретает в случае неинформативности ДНК-диагностики [11].
При выборе заболеваний для неонатального скрининга в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения учитываются такие факторы, как тяжесть проявления заболеваний, частота их распространения, а также простота и достоверность применяемых методов диагностики, наличие доступных и эффективных средств лечения. Несмотря на то что муковисцидоз не полностью отвечает этим требованиям, в большинстве развитых стран он включен в число наследственных болезней, подлежащих неонатальному скринингу (Франция, Дания, Австрия, Новая Зеландия,
Великобритания, США, Австралия, Италия, Испания, Бельгия, Польша, Чехия) [11, 15].
Программа обязательного скрининга новорожденных на ряд наиболее тяжелых наследственно обусловленных заболеваний требует больших финансовых затрат, которые компенсируются за счет уменьшения инвалидизации, а в перспективе — за счет уменьшения и количества больных. Несмотря на 5—10-кратную экономическую выгоду, определенную по результатам многочисленных исследований, массовое обследование новорожденных детей доступно только в странах с развитым здравоохранением.
Тем не менее с 2006 г. в ряде регионов, а с первого января 2007 г. во всех субъектах Российской Федерации в рамках национального приоритетного проекта «Здоровье» начато внедрение массового скрининга новорожденных на муковисци-доз. Как правило, он интегрируется в уже существующие скрининговые программы. Так и в нашей стране муковисцидоз наряду с фенилкето-нурией, галактоземией, гипотиреозом и адреноге-нитальным синдромом был включен в перечень наследственных заболеваний, на которые проводится обязательный неонатальный скрининг. Протокол скрининга на муковисцидоз в России включает 4 этапа: ИРТ, повторный ИРТ, пото-вый тест и ДНК-диагностику, причем только первые три являются обязательными (рис. 1).
Потовая проба — ключевой компонент протокола скрининга на муковисцидоз. В настоящее время в большинстве европейских центров для подтверждения диагноза используют определение концентрации хлоридов в поте биохимическим методом (Гибсон—Кук, 1959), который до сих пор считается золотым стандартом прижизненной диагностики муковисцидоза. Тест позволяет количественно определить концентрацию хлора и натрия в потовой жидкости. У большинства здоровых детей концентрации натрия и хлора в поте не превышают 40 ммоль/л, а нередко не достигают и 20 ммоль/л. В случае пограничных значений (40—60 ммоль/л) требуется повторное проведение потовой пробы. Диагностическими считаются значения, превышающие 60 ммоль/л, хотя у большинства детей, больных муковисцидозом, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль/л.
Особенностью классического теста является его четырехэтапность и необходимость достаточной навески пота, используемой для расче-
Рис. 1. Алгоритм неоиатальиого скрининга на муковисцидоз в России
Примечание. ИРТ — иммунореактивный трипсин, MB — муковисцидоз
тов. При навесках от 50 до 100 мг увеличивается вероятность получения ложноположитель-ных результатов, поэтому потовую пробу рекомендуется повторить. Навеска обязательно должна быть отражена в записи результатов потового теста. При соблюдении необходимых условий данный тест позволяет получить точные результаты. Ошибки обычно связаны с такими техническими погрешностями, как недостаточная очистка кожных покровов, неаккуратность при сборе пота, транспортировке и взвешивании фильтров, определении концентрации электролитов. Для избежания ошибок и как следствия — гипо- (до 30 %) и гипердиагностики (до 50 %) муковисцидоза, потовую пробу необходимо проводить в медицинских центрах и лабораториях, в которых накоплен достаточный опыт регулярного проведения таких исследований: не менее 3—4 анализов в неделю.
В последние годы разработаны аппараты, которые позволяют унифицировать методику, упростить и удешевить ее проведение, уменьшить количество пота, необходимое для проведения теста, время его постановки.
В РФ зарегистрированы и успешно применяются две системы для анализа проводимости пота. Система для сбора и анализа пота Макродакт в
комплексе с потовым анализатором Sweat-Chek фирмы Вескор (США) позволяет провести потовую пробу вне лаборатории, время сбора пота составляет 30 мин, успешно применяется у детей первых месяцев жизни. Специально для обследования новорожденных фирмой Вескор был разработан аппарат «Нанодакт», объединяющий в себе систему для стимуляции потоотделения путем электрофореза 0,1 % пилокарпина и анализатор проводимости пота. Для теста необходимо минимальное количество потовой жидкости, всего 3—6 мкл, что делает этот аппарат незаменимым при обследовании новорожденных в рамках массового скрининга. Важно помнить, что проводимость пота определяется совокупностью всех ионов, присутствующих в потовой жидкости (калий, натрий, хлор, бикарбонат, аммоний и др.), и полученный результат превышает истинную концентрацию хлоридов натрия и калия примерно на 15—20 ммоль/л. Таким образом, положительными считаются результаты выше 80 ммоль/л, показатели 60—80 ммоль/л — пограничными, менее 60 ммоль/л — отрицательными.
При отрицательном результате потовой пробы (менее 40 ммоль/л при классическом методе Гибсона—Кука и/или 60 ммоль/л при работе с потовыми анализаторами) ребенок в течение
первого года жизни наблюдается по месту жительства с диагнозом неонатальная гипертрип-синогенемия для исключения случаев гиподиаг-ностики муковисцидоза.
В случае пограничных результатов потового теста (40—60 ммоль/л — Гибсон—Кук и 60—80 ммоль/л — потовые анализаторы) потовую пробу следует повторить 2—3 раза. Кроме того, целесообразна ДНК-диагностика. Генетическое обследование в РФ в настоящее время осуществляется лишь в ряде регионов. Доступность его ограничена еще и высокой стоимостью (ДНК анализ на 23 мутации гена МВТР, встречающихся у больных муковисцидозом, в России стоит 2500—3000 руб.).
При положительном результате потовой пробы, а также при обнаружении мутаций гена МВТР (при пограничном результате потовой пробы) ребенку ставится диагноз муковисцидоза. В сомнительных случаях могут помочь дополнительные методы обследования (анализ кала на панкреатическую эластазу 1, микроскопическое копрологическое исследование, компьютерная томография или рентгенография органов грудной клетки, посев мазка из зева на микрофлору).
Постановка диагноза муковисцидоза, равно как и приглашение семьи для проведения потовой пробы после положительных тестов на ИРТ, является большой психологической проблемой для родителей, особенно когда это касается новорожденных без клинических проявлений заболевания. В странах, где скрининг новорожденных проводится в течение нескольких лет, процедура сообщения результатов обследования родителям отработана до мелочей. Мы считаем эту тактику оправданной и рекомендуем ее внедрение в региональных центрах муковисцидоза.
Как подчеркивается в Европейском консенсусе по диагностике и лечению муковисцидоза, подробные и щадящие объяснения диагноза следует давать в присутствии обоих родителей, акцентируя внимание на существенное улучшение прогноза, успешных разработках новых методов лечения, необходимости длительного активного диспансерного наблюдения у специалистов регионального (межрегионального) центра муковисцидоза [9]. Кроме того, не рекомендуется сообщать о подтверждении диагноза муковисци-доза семье накануне выходных или праздничных дней. Следует предоставить номера телефонов, по которым можно обратиться родителям
при их беспокойстве и/или в экстренных случаях. В течение первых дней с момента установки диагноза ребенок должен быть детально обследован для оценки общего состояния и тяжести заболевания, после чего необходимо назначить лечение и дать заключение об инвалидности. Особое внимание нужно уделить образованию членов семьи больного муковисцидозом. Образовательная программа должна начинаться с подробного обсуждения заболевания, включая патофизиологию вовлеченных органов, осложнения, обоснование терапии, генетические механизмы и прогноз в аспекте возможных вариантов течения и выживаемости. Для получения дополнительной информации следует сообщить родителям адреса соответствующих Интернет-сайтов, одновременно заверив их, что специалисты будут готовы и в будущем ответить на любые вопросы. Очень важно подчеркивать готовность сотрудников центра муковисцидоза прийти на помощь и их доступность. Стратегию терапии нужно объяснять в оптимистичной манере, подчеркивая успех в предотвращении или как минимум замедлении развития осложнений. Также необходимо обсудить в доступной форме текущие и будущие направления научных исследований, что помогает повысить мотивацию и вселяет надежду. В ряде случаев родителям может потребоваться консультация психолога. Членам семей больных муковисцидозом следует предложить обратиться в генетическую службу. Показано проведение потовых проб у сибсов.
По данным Минздравсоцразвития России за 2006—2007 гг., в России было обследовано 1 965 320 новорожденных. По данным, полученным из всех регионов РФ, выявлено 185 случаев муковисцидоза. Предварительная частота заболевания по России составляет 1 : 10 623 новорожденных. Следует отметить, что еще не всем детям с повторными высокими значениями ИРТ проведены потовые пробы, так как по разным причинам родители отказываются от данного исследования. Следовательно, истинная частота муковисцидоза в России будет выше и будет варьировать по регионам.
Европейской ассоциацией муковисцидоза создана рабочая группа по неонатальному скринингу, в 2007 г. в нее вошла и Россия. Задачей этой группы является анализ данных разных стран и регионов Европы и оптимизация программ по скринингу.
Госпитализация (не позже 7 дней после диагноза) или амбулаторное обследование (анализ крови биохимический и клинический, эластаза - 1 в стуле, копрограмма, рентгенограмма грудной клетки, посев мазка из ротоглотки на микрофлору ...)
С клиническими и/или
лабораторными
изменениями
•Кинезитерапия
• Муколитическая терапия (дорназа альфа)
•Панкреатические ферменты
•Витаминотерапия
•Хлориды калия и натрия
•Антимикробная терапия
• Вакцинопрофилактика
• Лечение осложнений
/Lj
А
Без клинических и лабораторных изменений
•Кинезитерапия
•Дорназа альфа? • Вакцинопрофилактика
Осмотры и обследование
• Каждые 2 недели до 3 мес
• Каждый месяц 3-6 месяцев
• Каждые 2 месяца 6-12 месяцев
• Каждые 3 месяца после года
Рис. 2. Схема ведения больных муковисцидозом, выявленных при неонатальном скрининге
Результаты скрининга на муковисцидоз в России могут быть оценены только через несколько лет. В странах, где скрининг проводится уже около 20 лет (Италия, Франция, Англия), удалось снизить среднюю частоту муко-висцидоза на 30—50 % [6].
Для контроля за состоянием больного муковисцидозом, в том числе за новорожденными без клинических проявлений заболевания, необходимо регулярное наблюдение специалистами центра муковисцидоза (рис. 2). По нашему мнению, осмотры должны проводиться каждые 2 недели до трех месяцев жизни ребенка, далее ежемесячно до полугода, каждые 2 месяца с полугода до 1 года и далее ежеквартально. При полном комплексном обследовании ребенка в условиях специализированного стационара или регионального центра муковисцидоза сразу после подтверждения диагноза, в течение последующих месяцев особенно важно динамическое наблюдение за прибавкой массы тела, результатами копрологического исследования (не менее 1 раза в месяц до 1 года), показателями панкреатической эластазы-1 в стуле (каждые полгода при изначальных нормальных значениях), результатами исследования микрофлоры в посеве мазка из ротоглотки и клиническими анализами крови (1 раз в 3 месяца). В случае развития обострения бронхолегочного процесса или отсутствия желаемого контроля над симптомами заболевания мо-
жет потребоваться и дополнительное обследование (рентгенография легких или компьютерная томография, липидограмма кала, биохимический анализ крови, протеинограмма и др.).
Классический муковисцидоз характеризуется прогрессированием бронхолегочных изменений, панкреатической дисфункцией, увеличением хлоридов пота и мужским бесплодием. До 20 % новорожденных с муковисцидозом имеют меко-ниальный илеус. Другие диагностируются с иными проявлениями, начиная от периода но-ворожденности и до взрослого состояния.
Лечение ребенка, больного муковисцидозом, нужно начинать сразу после постановки диагноза. Объем терапии зависит от клинических проявлений и результатов лабораторных и инструментальных методов обследования ( см. рис. 2). Всем новорожденным и детям первых месяцев жизни с муковисцидозом показана кинезитерапия, независимо от наличия у них признаков бронхолегочно-го поражения. У грудных детей применяется пассивная техника кинезитерапии, включающая терапевтические положения, контактное дыхание, легкую вибрацию, поглаживания, а также занятия на мяче. На этом этапе очень важен тесный контакт с ребенком, все занятия должны быть приятны малышу. У детей с малейшими симптомами бронхиальной обструкции кинезитерапия применяется в комплексе с муколитическими препаратами и бронходилататорами.
По данным C. Verhaeghe с соавт. (Бельгия), в легочной ткани плодов с муковисцидозом отмечено достоверное повышение уровня провос-палительных белков, что говорит о раннем начале воспалительных процессов, предшествующих развитию инфекции [13]. В связи с этим, на наш взгляд, оправдано раннее назначение дорназы альфа (пульмозим, Ф. Хоффманн — Ля Рош Лтд) в связи с наличием у этого препарата наряду с выраженным муколитическим эффектом противовоспалительного действия, характеризующегося снижением в бронхоальве-олярной жидкости маркеров воспаления (нейтрофильная эластаза, интерлейкин-8).
Всем новорожденным с муковисцидозом, имеющим клинические проявления кишечного синдрома (49 %) или низкие показатели фекальной эластазы-1, показана заместительная терапия микросферическими панкреатическими ферментами с ph-чувствительной оболочкой под контролем копрограммы, частоты и характера стула, ежемесячной прибавки веса. Обязательным является назначение жирорастворимых витаминов [10].
Больные муковисцидозом с развернутой клинической картиной должны наблюдаться в региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет (в настоящее время образовано 42 центра). Лечение этого контингента больных необходимо проводить строго следуя стандартам Минздравсоцразвития России [3—5].
В заключение следует отметить, что 2006—2007 гг. в России, безусловно, войдут в историю значимыми государственными решениями вопросов ранней диагностики и лекарственного обеспечения больных муковисцидозом всех возрастов. Беспрецедентное решение Правительства РФ и соответствующий Приказ Минздравсоцразвития России № 185 о включении муковисцидоза в перечень наследственных заболеваний, которые выявляются путем обязательного скрининга новорожденных, следует признать поворотным пунктом в кардинальном решении ранней диагностики муковисцидоза.
В соответствии с изменениями, внесенными в Федеральный закон № 238-Ф3 «О Федеральном бюджете на 2007 год» с последующим распоряжением Правительства РФ № 1328-р дор-наза альфа утверждена как препарат, централизованно закупаемый за счет средств федерального бюджета лекарственных средств, предназначенных для лечения больных муко-
висцидозом на 2008—2009 гг. Таким образом, наиболее дорогостоящий препарат будет предоставляться всем больным при наличии диагноза муковисцидоз вне зависимости от наличия инвалидности. В совокупности с продолжением действия национальной программы дополнительного лекарственного обеспечения больных муковисцидозом основными медикаментами создается реальная возможность значительного повышения не только качества, но и средней продолжительности их жизни.
Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что для получения ощутимых результатов по улучшению жизни больных муковисцидозом, сопоставимых с экономически развитыми странами, необходимо понимание государством важности не только своевременного выявления больных, но и создания необходимых условий для их наблюдения и лечения на всей территории России.
ЛИТЕРАТУРА
1. Капранов H. И. // Пульмонология. — 2006. — С. 3—11 (приложение по муковисцидозу).
2. Муковисцидоз. Современные достижения и актуальные проблемы: Метод. рекомендации. Изд. 2-е (1-е — 2001) перераб. и доп. / H. И. Капранов, H. Ю. Каширская, А. Ю. Воронкова и др. — М., 2005.
3. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 22 февраля 2006 г. № 107 «Стандарт медицинской помощи больным кистозным фиброзом».
4. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 13 декабря 2006 г. № 841 «Стандарт медицинской помощи больным кистозным фиброзом (стандарт специализированной помощи)».
5. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 14 ноября 2007 г. № 703 «Стандарт медицинской помощи больным с кистозным фиброзом (стандарт амбулаторно-поликлинической помощи)».
6. Bush A., Gotz M. // Chapter 15. — P. 234—289. In Europ. Resp. Mon, 2006; 37.
7. Crossley J. R., Elliott R. B., Smith P. A. // Lancet. — 1979. — 1 (8114). — P. 472—474.
8. Dodge J. A., Lewis P. A., Stanton M. et al. // Europ. Respir. J. — 2006 Dec. 20.
9. Kerem E., Conway S., Elborn S., Heijerman H. // J. Cystic. Fibrosis. — 2005. — 4. — P. 7—26.
10. Koscik R. L., Lai H. J., Laxova A. et al. // J. Pediatr. — 2005. — 147 (3 Suppl.). — S. 51—56.
11. Parad R. B., Comeau A. M., Dorkin H. L. et al. // Ibid. — 2005. — 147 (3 Suppl.). — S 69—72.
12. Rock M. J., Mishler E. H., Farrell P. M. et al. // Pediatrics. — 1990. — 85 (6). — P. 1001—1007.
13. Verhaeghe C., Delbecque K., de Leval L. et al. // J. Cyst. Fibros. — 2007 Jul. — 6 (4). — P. 304—308.
14. Warwick W. J., Braverman J. (2007). Letter to the Editor. Chronic Respiratory Disease 4. — P. 51—51
15. Wilcken B. // J. Inherit. Metab. Dis. — 2007 Aug. — 30 (4). — P. 537—543.
