CC BY
16
ОБЗОР
УДК 617.723-002.18
РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ - ПРОФИЛАКТИКА ЕЕ ПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ФОРМ
Л.М. Балашова
Международный научно-практический центр пролиферации тканей, ПНИЛ микрохирургии глаза Российского государственного медицинского университета
Ключевые слова: диабетическая ретинопатия, ранняя диагностика
Key words: diabetic retinopathy, early diagnosis
В последние годы проведены многоцентровые рандомизированные клинические исследования в соответствии с разработанными программами, направленные на раннее выявление и раннее лечение тяжелого осложнения сахарного диабета— диабетической ретинопатии. При обследовании больного обычно пользуются общей классификацией с учетом индивидуальных особенностей течения заболевания [25,105]. С целью улучшения качества жизни пациента проводят постоянное тщательное наблюдение с рекомендацией оптимального, удобного для больного режима лечения [33,37,59].
Обследуя больных на ранней стадии, не позднее развития начальной непролиферативной ретинопатии [17], необходимо выделять группы риска при гипергликемии, гиперлипидемии, артериальной гипертензии [21], гиперинсулине-мии (И.И. Дедов). В этой стадии происходят лишь транзиторные нарушения зрительных функций, связанные с отеком сетчатки [52] и вазоспазмом. Но уже тогда при морфологическом исследовании определяются утолщение базальной мембраны, «тени» перицитов, бесклеточные, нередко расширенные капилляры и микроаневризмы, выстланные пролиферирую-
щими эндотелиальными клетками [101]. Гипергликемия приводит к метаболическим нарушениям. При хорошо контролируемом уровне сахара крови значения гликозилированного гемоглобина [74] и других показателей снижаются в срок от 6 до 12 мес. Новообразованные сосуды в зонах окклюзии и ишемии значительно осложняют течение ретинопатии и знаменуют собой необратимые изменения обмена веществ и переход в пролиферативную стадию болезни. Быстрое прогрессирование ретинопатии нередко сопровождает нестабилизированное течение сахарного диабета со склонностью к гипогликемии и артериальной гипертензии [7,35].
Некоторые вопросы патогенеза. В последнее время углубляются исследования патогенеза ретинопатии с использованием иммуногистохи-мических и иммуногенетических методов.
В норме существует баланс между факторами ангиогенеза и их ингибиторами [31]. Гипоксия (А.П. Нестеров) [38] стимулирует различные механизмы выделения факторов роста, ин-тегринов и протеаз, приводящих к миграции эндотелиальных клеток и их пролиферации — сначала в области микроаневризм [6], образующихся в результате увеличения ретинального
кровотока [63] и недостаточности сосудистой стенки, затем — в зонах ишемии.
Ускорение тока крови в микроциркулятор-ном русле при сахарном диабете — одно из первых сосудистых нарушений, причем увеличение скорости движения происходит за счет эритроцитов — переносчиков кислорода, но не лейкоцитов и тромбоцитов [97].
При прогрессировании процесса лейкоциты оседают на внутренней стенке капилляров, вызывая хроническое воспаление. Этому способствует фермент р1,6-ацетилгликозаминилтранс-фераза (core 2 Glc NAc-T) [27]. Выделению провоспалительных молекул адгезии в эндотелии сосудов сетчатки способствует дислипиде-мия [26]. При этом увеличивается экспрессия молекулы адгезии-1, сосудистой клеточной мо-лекулы-1 и общего антигена лейкоцитов [10]. Из системы лейкоцитов именно полиморфно-ядерные нейтрофилы играют важную роль в развитии диабетических сосудистых осложнений [52]. Стимуляция этих клеток ассоциируется с отделением L-селектина, причем существует строгая положительная корреляция между уровнями sL-селектина и гликозилированного гемоглобина (HbA1). Уровень sL-селектина повышается у больных с плохо контролируемым диабетом. С увеличенным значением гликозилированного гемоглобина HbA1c ассоциируется микроальбуминурия [86], высок риск кардио-васкулярных заболеваний [85]. Доказана роль оксидантного стресса и активации протеинкина-зы С при инсулинорезистентности в возникновении адгезии моноцитов на стенке капилляров и изменении ретинального кровотока [5].
Сгущение тромбоцитов нередко бывает вторичным и связано с гибелью эндотелиальных сосудистых клеток [111], что изменяет проницаемость кроверетинального барьера. Фактором риска развития ретинопатии являются рецепторы тромбоцитов для коллагена — полиморфный ген Bgl II а2р1 гена интегрина. Существенно увеличено их количество у больных с ретинопатией по сравнению с людьми без нее (19,6 и 7,4%; p = 0,008). Считают, что это независимый фактор риска ретинопатии у больных сахарным диабетом типа 2. Усиление агрегации тромбоцитов со значительной активацией факторов коагуляции является одной из причин окклюзии капилляров.
На ранней стадии заболевания следует учитывать патогенетические биохимические механизмы, характеризующие метаболическую дис-регуляцию [50], такие, как гликолизация белков, увеличение в клетках конечных продуктов ускоренного гликирования, активация проте-инкиназы C-ß, увеличение продукции фактора роста эндотелия, оксидантный стресс, полиоло-вый путь утилизации глюкозы с накоплением в клетках высокоосмолярного сорбитола, нарушение кроверетинального барьера и транскапиллярного метаболизма. Эти процессы приводят прежде всего к разрушению нормальной архитектоники сосудистой стенки [21]. Велико значение взаимосвязанных иммуногемостатиче-ских изменений [2].
Образующиеся в результате неферментативного гликозилирования белков конечные продукты ускоренного гликозилирования — AGE (advanced glycation end products) — компоненты карбонилового и оксидантного стресса — играют важную роль в патогенезе ретинопатии [43,44,51]. Они вызывают изменение базаль-ной мембраны капилляров сетчатки, хронический воспалительный процесс в микроциркуля-торном русле, увеличивают адгезию лейкоцитов в нем. Увеличение пентосидина происходит при переходе в пролиферативную стадию. Конечные продукты ускоренного гликозилирования могут воздействовать на аминогруппы протеинов, ли-пидов и DNA через комплекс патологических механизмов, включающих неферментативное гликирование и реакцию с метаболическими и дикарбоновыми интермедиаторами. Эти реакции не только изменяют структуру и функцию белков, но и являются причиной внутримолекулярного и межмолекулярного обмена формаций [92]. AGE нередко аккумулируются в коллагене [94]. Определена положительная корреляция между значениями AGE и уровнем гормона жирового обмена лептина у больных диабетом типа 2, что приводит к микровоспалению и артериальной гипертензии [51]. Известно, что пигментный эпителиальный фактор (PEDF) ингибирует лептин-индуцированный ангиогенез через снижение экспрессии гена фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [109]. Один из 3 видов рецепторов конечных продуктов ускоренного гликозилирования (RAGE) — C-terminally truncated form, растворенный в сыворотке крови человека, может нейтрализовать активность
ЛОЕ, индуцирующих повреждение эндотелиаль-ных клеток [110].
Иньекция АОЕ здоровым крысам в эксперименте является причиной сосудистой дисфункции, напоминающей диабетическую, со снижением количества перицитов [61].
Хорошо известен полиоловый путь утилизации глюкозы, который содержит 2 фермента: альдозоредуктазу, превращающую глюкозу в вы-сокоосмолярный сорбитол, и сорбитолдегидро-геназу, превращающую сорбитол во фруктозу [9]. Чрезмерная активация полиолового пути при повышенном содержании глюкозы в сыворотке крови может вызвать апоптоз клеток, в том числе перицитов, на ранней стадии ретинопатии [13,67]. При этом активируется проапоп-тозный ген Вах, а ген, ответственный за жизнь клеток, не участвует в регуляции [26].
Апоптоз возникает также среди фоторецеп-торных клеток крыс со стрептозотоцин-индуци-рованным диабетом [75]. При диабетзависимом повреждении невральных структур [42] повышается уровень протеина кластерина и увеличивается экспресия его тБ^А. В норме этот протеин находится во внутренних нуклеарном и ганглионарном клеточном слое сетчатки [53]. В эксперименте количество апоптозных клеток эндотелия капилляров увеличивается с повышением уровня глюкозы в их культуре [65]. Кроме того, известно, что к гибели клеток приводит дисфункция рецепторов инсулина [83], высокая активность в плазме семикарбазидчувстви-тельной аминоксидазы (ББЛО) [46] и многие другие факторы, связанные с нарушением обмена веществ у больных сахарным диабетом.
Оксид азота (N0) играет важную физиологическую роль во внутриклеточном взаимодействии. При повышении его концентрации может быть токсичен, на ранней стадии вызывает вазодилятацию, участвует в возникновении ретинопатии [60]. Антагонист эндотелина, вызывающего спазм сосудов. Увеличение концентрации N0 происходит в эксперименте при добавлении крысам в воду Ь-аргинина в течение 10 дней, при введении им Ь-пате синтез N0 ингибиру-ется. Оксид азота не только влияет на биологическую активность через активацию растворимой гуанилатциклазы, но и вызывает оксидант-ный стресс, механизм которого до конца неясен [89]. В этом случае действует цепочка: повышение уровня N0 — супероксид — повышение
активности гуанилатциклазы. При введении ан-тиоксидантного фермента супероксиддисмутазы количество NO снижается. У больных сахарным диабетом индекс NOx выше, чем у лиц без диабета; при пролиферативной ретинопатии — значительно выше, чем при непролиферативной (NOx = nitrite + nitrate). Это доказывает, что оксид азота играет значительную роль в патогенезе ретинопатии [102].
При сахарном диабете нередко уменьшается реактивность микроваскулярного русла, что является ранним признаком атеросклероза. В этом случае уменьшается и NO-зависимая вазодила-тация резистивных сосудов [93].
Многочисленные иммуногенетические и им-муногистохимические исследования роли фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в начальной стадии пролиферации позволили идентифицировать 11 генов, ответственных за выделение VEGF. Доказано, что KDR, a2integrin, MMP-1, MMP-2 и VE-cadherin genes — действительно активные гены [104]. Выделение VEGF следует за экспрессией bFGF (basic fibroblast growth factor) в эндотелии сосудов сетчатки [91]. Антагонистами VEGF являются анти-VEGF, PEDF и эн-достатин [13,36,40,99]. При сахарном диабете выявлены различные антитела к антагонистам VEGF, в том числе — к PEDF [14]. Существуют маленькие молекулы — ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов — VEGFR-2 и VEGFR-1. Они уменьшают неоваскуляризацию и сосудистую проницаемость [76]. VEGF164 — важная изоформа VEGF, которая участвует в патогенезе диабетической ретинопатии, выделяя ICAM-1-связанный ретинальный лейкостаз и повреждение геморетинального барьера [49].
Найдены антитела против перицитов при непролиферативной ретинопатии у больных диабетом типа 2 [69]. Инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) и его рецепторы (IGF-1R) найдены в эндотелиальных клетках капилляров, пигментных клетках сетчатки и фибробластопо-добных клетках [58]. Увеличение количества и дефицит IGF-1 приводит к развитию диабетической ретинопатии [45,56,90].
Тип 1 ангиотензина II стимулирует экспрессию гена фактора роста тромбоцитов (PDGF) в культуре перицитов при участии реактивной внутриклеточной оксигенации, что ведет к про-грессированию ретинопатии [8,109].
R. Koyama и соавт. [55] составили каталог растворимых протеинов в стекловидном теле человека. Идентифицирован 121 протеин, включая 7 регуляторов ангиогенеза: 4 ангиогенных фактора (инсулиноподобный фактор роста, фактор роста эндотелия сосудов, фактор роста фибробластов, плацентарный эндотелиальный фактор роста) и 3 антиангиогенных фактора (пигментный эпителиальный фактор, эндоста-тин, тромбоспондин).
Очевидно, что методы исследования молекулярной генетики позволяют определить различные факторы, принимающие участие в развитии ранних осложнений диабетической ретинопатии. Увеличение содержания маркера 8-OHdG при гипергликемии у больных диабетом типа 2 характерно для микро- и макроангиопатии [71]. S. Suzuki и соавт. определили, что с развитием ретинопатии связана мутация митохондриаль-ной DNA 3243 (A-G) [96]. Однако большинство исследуемых генов проявляются слабо и не ассоциируются с развитием ретинопатии. Многие исследователи считают, что нужно продолжать поиск таких генов [103].
Увеличение содержания плазменного гомо-цистеина ассоциируется с мутацией MTHFR gene C677T, который может быть генетическим маркером ретинопатии при сахарном диабете типа 2 [95]. Фрагменты фибронектина увеличивают адгезию эндотелиальных клеток и их пролиферацию, активируя их через a5ß1 integrin и PI3-kinase [106], участвуя в патогенезе при переходе препролиферативной в пролифератив-ную стадию.
Представляют интерес сведения, что при отеке макулы повышается уровень ИЛ-6, анги-отензина II и VEGF в стекловидном теле [40].
Диагностика диабетической ретинопатии в ранней стадии. Кроме обычного клинического исследования используются разнообразные дополнительные методы: коротковолновая автоматическая периметрия [81]; исследование контрастной чувствительности [12]; автоматический ТСТ-тест (tritan contrast threshold) [73], Colour matching technique [30]; оптическая когерентная томография — телескрининг ретинопатии с анализом толщины слоев сетчатки [18,70], или сканирующая лазерная томография — преимущественно для исследования макулы [48]; флюоресцентная ангиография [29]; эргография до и после операции [47].
Для фотографирования глазного дна используются мидриатические и немидриатические мобильные ретинальные фотокамеры [11,97]. Наиболее детальная оценка изменений производится при 7-польном 30-градусном стереофотографи-ровании глазного дна (следуя протоколу Early Treatment Diabetic Retinopathy Study — США, 1992), но в последнее время распространено 2- и 4-польное цветное стереофотографирова-ние [20,87,88]. Несомненно, нужно использовать только высококачественные изображения глазного дна [24]. Входит в клиническую практику амбулаторный фотоскрининг на дому.
Лечение ранней стадии диабетической ретинопатии. При медикаментозном лечении не-пролиферативной ретинопатии используют инс-тилляции антиоксиданта — 1% раствора эмокси-пина — в течение 3 мес (С.А. Козлов и соавт.) повторными курсами; противосклеротические препараты, в том числе статины [93]; антигипер-тензивное лечение: ингибиторы АПФ или р-бло-каторы [54]; аналоги соматостатина остеотид и ланреотид [77]; высокие дозы бенфотиамина — жирорастворимой формы витамина Bj, который блокирует 3 пути патологической утилизации глюкозы: с образованием конечных продуктов ускоренного гликозилирования, с участием протеинки-назы C, с участием гексозамина [72]; нестероидные противовоспалительные средства в виде капель [43,44], которые не ингибируют полиоло-вый путь утилизации глюкозы, гликозилирование или оксидантный стресс, а способствуют уменьшению толщины базальной мембраны капилляров.
A. Raj и соавт. [80] лечат массивное субрети-нальное кровоизлияние при непролиферативной ретинопатии варфарином. При лечении больных с гемофтальмом и преретинальным кровоизлиянием на фоне повышенного АД используют пен-токсифиллин перорально (0,2 г 3 раза в день в течение 30 дней) и энтерогель (15 г 3 раза в день в течение 7 дней) с целью нормализации эластичности эритроцитов и концентрации серо-тонина в плазме крови. Кроме этого, применяется 1% раствор АТФ — по 2 мл ежедневно в течение 2 недель. Этим методом нужно пользоваться в комплексном лечении больных с хронической серотониновой недостаточностью [4]. Для лечения внутриглазного кровоизлияния используется также витраза.
При начальной юкстафовеолярной неоваску-ляризации используется фотодинамическая те-
рапия (фототромбоз) [28,29] — применяется краситель индоцианин зеленый и последующее воздействие светового луча.
Один из новых методов — транспупиллярная термотерапия — используется для блокады хо-риоидальной неоваскуляризации в парамаку-лярной области [19]. Применяется 810-миллиметровый диодный лазер с мощностью 350 mW с диаметром пятна 2 мм в течение минуты).
Наиболее распространено и достаточно эффективно лазерное лечение ретинопатии [1,112]. Чаще других для лазеркоагуляции сетчатки используется аргоновый лазер [114]. Лечение пре-ретинальной геморрагии нередко проводится с помощью YAG-лазера или аргонового лазера [79], YAG-лазерная витреотомия применяется при лечении гемофтальма и с целью образования задней отслойки стекловидного тела у больных с непролиферативной и пролиферативной ретинопатии при длительности диабета более 10 лет [2].
Лазерная фотокоагуляция для уменьшения количества твердых экссудатов относительно эффективна лишь 6—12 мес после вмешательства (F. Moller et al.). При прогрессировавши основного заболевания количество твердых экссудатов вновь увеличивается. E.C. Richardson и со-авт. [84] отмечают, что при выраженном отеке макулы после лазеркоагуляции острота зрения может несколько снизиться.
Хирургическое лечение с использованием различного вида витрэктомичекой техники нередко с удалением субретинальных мембран в центральной области, как правило, проводится при ретинопатии в более тяжелой пролифера-тивной стадии. Однако появились сообщения о применении витрэктомии и на более ранней ее стадии с целью вымывания нежных субфове-олярных экссудатов при макулярном отеке [41,68], что, по мнению авторов, может предотвратить массивную субфовеолярную экссудацию и улучшить зрительные функции. Отмечается, что при восковидном экссудате, к сожалению, плохой прогноз не только для зрения, но и для жизни пациентов.
Лечение в эксперименте. Одно из основных фундаментальных направлений экспериментальной медицины XXI в. — так называемая геноте-рапия [32]. Различают 2 типа генотерапии — вирусную и невирусную [16]. Наиболее распространена вирусная генотерапия с использовани-
ем моделей на грызунах. Это вирусная векторная доставка протеинов и молекул, воздействующих определенным образом: одни авторы [82] «сажают» на рекомбинантный вирус анти-ангиогенные вещества, которые ингибируют глазной эндогенный проангиогенетический фактор, другие [64] для лечения патологического ангиогенеза — рака или диабетической ретинопатии — используют рекомбинантный аденовирус, несущий ген TIMP-3 (tissue ingibitor of metalloproteinase), экспрессируемый эндотели-альными клетками, причем в дозе 100 миграция эндотелиальных клеток была всего 5%. Внутриглазная токсифен-индуцированная экспрессия эндостатина, которая способствует снижению VEGF-сопряженной сосудистой проницаемости, происходит после субретинальной иньекции gutless adenoviral vectors (AGV) — в эксперименте использовались трансгенные мыши с док-сициллининдуцированной экспрессией фактора роста эндотелия сосудов [99].
Примером невирусной генотерапии может служить исследование N. Tanaka и соавт. [100]. Авторы замещали Arg 913 (аминокислоту аргинин 913) на Glu (глицин) в гене SLC12A3, что может снижать риск ретинопатии. Стимуляция выделения подобного гена может использоваться в будущем для предупреждения и лечения диабетической ретинопатии.
Продолжаются эксперименты по исследованию действия антиоксидантов (5% таурина, витамина Е, селена) [34].
Для уменьшения количества микроаневризм и истончен базальной мембраны капилляров, увеличения количества перицитов и уменьшения внутриклеточного сорбитола в эксперименте на крысах использовался препарат фидарестат (ингибитор альдозоредуктазы) в дозе 2 мг/кг 1 раз в день в течение 15 мес. С целью предотвратить изменения базальной мембраны применялся ингибитор собственно аминогуанидина (ингибитор AGE) на крысах, больных сахарным диабетом [44]. Лизин, инозитол в эксперименте на крысах снижали количество конечных продуктов ускоренного гликозилирования внутри клеток [94].
Авторы [14] считают, что возможна потенциальная терапия лигандами рецептора сома-тостатина (например, остеотида) ожирения и сахарного диабета.
Уменьшаются явления диабетической ретинопатии при применении ингибитора АПФ —
каптоприла, который снижает содержание глюкозы в клетках сетчатки крыс в 48% случаев (р < 0,01) по сравнению с контролем. Каптоп-рил и лизиноприл способствовали уменьшению кумуляции глюкозы в эндотелиальных сосудистых клетках сетчатки быка.
Рубокситаурин выступал как ингибитор про-теинкиназы С, уменьшая явления нейропатии и отек макулы [107], ингибитор протеинкиназы С усиливал антипролиферативную активность и апоптоз [78] и использовался в эксперименте для уменьшения макулярного отека и неоваску-ляризации. ЮР-1 оказывал протекторное действие при повышении концентрации глюкозы и препятствовал размножению эндотелиальных клеток быка [66], а системное лечение аналогом ЮР-1-рецепторов может предотвратить ненормальную аккумуляцию ЮР-1-рецепторов и рЪо8рЬо-АИ (ТЪг 308), а также снизить их им-мунореактивность [57]. Найдены поликлональ-ные антитела против человеческого УЕОР [108]. По данным авторов [13], низкое содержание натурального антиангиогенетического агента РЕБР во внутриглазной жидкости предупреждает про-грессирование ретинопатии. В эксперименте используются ингибиторы УЕОР, исследуется действие блокаторов рецепторов ангиотензина II.
По нашему мнению, целесообразно исследовать различные пути введения тканеспецифических эн-додермальных и нейрональных стволовых клеток, находящихся в процессе дифференцировки в клетки островков Лангерганса и сетчатки.
Таким образом, идут разнонаправленные экспериментальные исследования, некоторые из них, возможно, являются прообразоми нового направления терапии больных диабетической ретинопатией. Несомненно, успех их лечения с ранним ее выявлением и направленной коррекцией всех видов нарушения обмена веществ как системных, так и локальных. Будущее — за профилактикой и эффективной терапией ранней стадии диабетической ретинопатии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Астахов Ю.А., Лисочкина А.Б., Шадричев Ф.Е. Современные направления медикаментозного лечения не-пролиферативной диабетической ретинопатии (обзор данных литературы). Клин. офтальмол. 2003; 4(3): 96-101.
2. Балашова Л.М., Нестеров А.П., Новодережкин В.В., Борзун Н.С. Неинвазивный метод лазерного лечения, приводящий к задней отслойке стекловидного тела, рассасыванию гемофтальма и улучшению зритель-
ных функций при диабетической ретинопатии. Клин. офтальмол. 2003; 4(3): 93-95.
3. Козлов С.А., Хышиктуев Б.С., Логунов Н.А. Влияние комплексной терапии с эмоксипином на течение диабетической ретинопатии. Вестн. офтальмол. 2003; 2: 28-30.
4. Корзенкова Л.В., Федорова Н.В., Муха А.И. Лечение больныгх пролиферативной диабетической ретинопатией с серотониновой недостаточностью. Вестн.оф-тальмол. 2003; 2: 31-32.
5. Abiko T., Abiko A., Clermont A.C., Shoelson B., Horio N., Takahashi J., Adamis A.P., King G.L., Bursell S.E. Characterization of retinal leukostasis and hemodynamics in insulin resistance and diabetes: role of oxidants and protein kinase-C activation. Diabetes. 2003 Mar; 52(3): 829-837.
6. Aguilar E., Friedlander M., Gariano R.F. Endothelial proliferation in diabetic retinal microaneurysms. Arch. Ophthalmol. 2003 May; 121(5): 740-741.
7. Ali A., Conti M., Massucco P., Trovati M. Diabetic muscle infarction associated with multiple autoimmune disorders, IgA deficiency and a catastrophically poor gly-caemic control: a case report. Diabetes Nutr. Metab. 2003 Apr; 16(2): 134-137.
8. Amano S., Yamagishi S., Koda Y., Tsuneoka M., Soeji-ma M., Okamoto T., Inagaki Y., Yamada K., Kimura H. Polymorphisms of sorbitol dehydrogenase (SDH) gene and susceptibility to diabetic retinopathy. Med Hypotheses. 2003 Apr; 60(4): 550-551.
9. Amano S., Yamagishi S., Inagaki Y., Okamoto T. Angi-otensin II stimulates platelet-derived growth factor-B gene expression in cultured retinal pericytes through in-tracellular reactive oxygen species generation. Int J. Tissue React. 2003; 25(2): 51-55.
10. Bai N., Tang S., Ma J., Luo Y., Lin S. Increased expression of intercellular adhesion molecule-1, vascular cellular adhesion molecule-1 and leukocyte common antigen in diabetic rat retina. Yan Ke Xue Bao. 2003 Sep; 19(3): 176-183.
11. Basu A., Kamal A.D., Illahi W., Khan M., Stavrou P., Ryder R.E. Is digital image compression acceptable within diabetic retinopathy screening? Diabet Med. 2003 Sep; 20(9): 766-771.
12. Bellmann C., Unnebrink K., Rubin G.S., Miller D., Holz F.G. Visual acuity and contrast sensitivity in patients with neovascular age-related macular degenerationResults from the Radiation Therapy for Age-Related Macular Degeneration (RAD-) Study. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2003 Sep 6 [Epub ahead of print].
13. Beltramo E., Buttiglieri S., Pomero F., Allione A., D'Alu F., Ponte E., Porta M. A study of capillary peri-cyte viability on extracellular matrix produced by en-dothelial cells in high glucose. Diabetologia 2003 Mar; 46(3): 409-415. Epub 2003 Feb 26.
14. Boehm B.O., Lang G., Volpert O., Jehle P.M., Kur-khaus A., Rosinger S., Lang G.K., Bouck N. Low content of the natural ocular anti-angiogenic agent pigment epithelium-derived factor (PEDF) in aqueous humor predicts progression of diabetic retinopathy. Diabet-ologia. 2003 Mar; 46(3): 394-400. Epub 2003 Mar 01.
15. Bоehm B.O., Lang G., Feldmann B., Kurkhaus A., Rosinger S., Volpert O., Lang G.K., Bouck N. Prolifera-tive diabetic retinopathy is associated with a low level of the natural ocular anti-angiogenic agent pigment epithelium-derived factor (PEDF) in aqueous humor. a pilot study. Horm. Metab. Res. 2003 Jun; 35(6): 382-386.
16. Boehm B.O. The therapeutic potential of somatostatin receptor ligands in the treatment of obesity and diabetes. Expert. Opin. Investig. Drugs. 2003 Sep; 12(9): 1501-1509.
17. Borras T. Recent developments in ocular gene therapy. Exp Eye Res. 2003 Jun; 76(6): 643-652.
18. Brown J.B., Pedula K.L., Summers K.H. Diabetic retinopathy: contemporary prevalence in a well-controlled population. Diabetes Care. 2003 Sep; 26(9): 2637-2642.
19. Browning D.J. Potential pitfalls from variable optical coherence tomograph displays in managing diabetic macular edema. Am J Ophthalmol. 2003 Sep; 136(3): 555-557.
20. Cardillo Piccolino F., Eandi C.M., Ventre L., Rigault De La Longrais R.C., Grignolo F.M. Transpupillary ther-motherapy of juxtafoveal recurrent choroidal neovascu-larization. Europ. J. Ophthalmol. 2003 Jun; 13(5): 453-460.
21. Cavallerano A.A., Cavallerano J.D., Katalinic P., Tol-son A.M., Aiello L.P., Aiello L.M.; Joslin Vision Network Clinical Team. Use of Joslin Vision Network digital-video nonmydriatic retinal imaging to assess diabetic retinopathy in a clinical program. Retina. 2003 Apr; 23(2): 215-223.
22.Ciulla T.A., Amador A.G., Zinman B. Diabetic retinop-athy and diabetic macular edema: pathophysiology, screening, and novel therapies. Diabetes Care. 2003 Sep; 26(9): 2653-2664.
23. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2003 Jun; 241(6): 458-462. Epub 2003 May 15. Moller F., Bek T.The relation between visual acuity, fixation stability, and the size an location of foveal hard exudates after photocoagulation for diabeti maculopathy: a 1-year follow-up study.
24. Chen B.H., Jiang D.Y., Tang L.S. Advanced glycation end products induce apoptosis and expression of apop-totic genes in cultured bovine retinal capillary pericytes Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2003 Apr; 39(4): 224-227.
25. Cheng S.C., Huang Y.M. A novel approach to diagnose diabetes based on the fractal characteristics of retinal images. IEEE Trans Inf Technol Biomed. 2003 Sep; 7(3): 163-170.
26. Chew E.Y. A simplified diabetic retinopathy scale. Ophthalmology. 2003 Sep; 110(9): 1675-1676. Comment on: Ophthalmology. 2003 Sep; 110(9): 1677-1682.
27. Chen W., Jump D.B., Grant M.B., Esselman W.J., Busik J.V. Dyslipidemia, but not hyperglycemia, induces inflammatory adhesion molecules in human retinal vascular endothelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Nov; 44(11): 5016-5022.
28. Chibber R., Ben-Mahmud B.M., Mann G.E., Zhang J.J., Kohner E.M. Protein kinase C beta2-dependent phos-phorylation of core 2 GlcNAc-T promotes leukocyte-en-dothelial cell adhesion: a mechanism underlying capillary occlusion in diabetic retinopathy. Diabetes. 2003 Jun; 52(6): 1519-1527.
29. Cohen S.Y., Bulik A., Dubois L., Quentel G. Photody-namic therapy for juxtafoveal choroidal neovasculariza-tion in myopic eyes. Amer. J. Ophthalmol. 2003 Aug; 136(2): 371-374.
30. Costa R.A., Calucci D., Teixeira L.F., Cardillo J.A., Bonomo P.P. Selective occlusion of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia using a new technique of ingrowth site treatment. Amer. J. Ophthalmol. 2003 Jun; 135(6): 857-866.
31. Davies N., Morland A. Extent of foveal tritanopia in diabetes mellitus. Brit. J. Ophthalmol. 2003 Jun; 87(6): 742-746.
32. Das A., McGuire P.G.Retinal and choroidal angiogen-esis: pathophysiology and strategies for inhibition. Prog Retin Eye Res. 2003 Nov; 22(6): 721-748.
33. Dejneka N.S., Rex T.S., Bennett J. Gene therapy and animal models for retinal disease. Dev. Ophthalmol. 2003; 37: 188-189.
34. Deramo V.A., Cox T.A., Syed A.B., Lee P.P., Fekrat S. Vision-related quality of life in people with central retinal vein occlusion using the 25-item National Eye Institute Visual Function Questionnaire. Arch Ophthalmol. 2003 Sep; 121(9): 1297-1302.
35. Di Leo M.A., Ghirlanda G., Gentiloni Silveri N., Gia-rdina B., Franconi F., Santini S.A. Potential therapeutic effect of antioxidants in experimental diabetic retina: a comparison between chronic taurine and vitamin E plus selenium supplementations. Free Radic Res. 2003 Mar; 37(3): 323-330.
36. Dorfler H. [In Process Citation]. MMW Fortschr. Med. 2003 Jun. 5; 145(23): 33-36.
37. Eyetech Study Group.Comment on: Ophthalmology. 2003 May; 110(5): 879-881.
38. Anti-vascular endothelial growth factor therapy for sub-foveal choroidal neovascularization secondary to age-related macular degeneration: phase II study results. Ophthalmology 2003 May; 110(5): 979-986.
39. Escarce J.J., Kapur K., Solomon M.D., Mangione C.M., Lee P.P., Adams J.L., Wickstrom S.L., Quiter E.S. Practice characteristics and HMO enrollee satisfaction with specialty care: an analysis of patients with glaucoma and diabetic retinopathy. Health Serv Res. 2003 Aug; 38(4): 1135-1155.
40. Fernandez Carballido A. Diabetic retinopathy: new treatment. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2003 Oct; 78(10): 525-528.
41. Funatsu H., Yamashita H., Noma H., Mochizuki H., Mimura T., Ikeda T., Hori S. Outcome of vitreous surgery and the balance between vascular endothelial growth factor and endostatin. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003 Mar; 44(3): 1042-1047.
42. Funatsu H., Yamashita H., Ikeda T., Mimura T., Shimizu E., Hori S. Relation of diabetic macular edema to cytokines and posterior vitreous detachment. Amer. J. Ophthalmol. 2003 Mar; 135(3): 321-327.
43. Furukawa M., Kumagai K., Ogino N., Demizu S., Ishi-gooka H., Tachi N.Subretinal washout for subtle sub-foveal hard exudates in diabetic macular edema. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2003 Jul; 107(7): 369-374.
44. Garcia M., Vecino E.Intracellular pathways leading to apoptosis of retinal cells. Arch. Soc. Esp. Oftalmol. 2003 Jul; 78(7): 351-364.
45. Gardiner T.A., Anderson H.R., Degenhardt T., Thorpe S.R., Baynes J.W., Archer D.B., Stitt A.W. Prevention of retinal capillary basement membrane thickening in diabetic dogs by a non-steroidal anti-inflammatory drug. Diabetologia. 2003 Sep; 46(9): 12691275. Epub. 2003 Jul. 12.
46. Gardiner T.A., Anderson H.R., Stitt AW. Inhibition of advanced glycation end-products protects against retinal capillary basement membrane expansion during long-term diabetes. J. Pathol. 2003 Oct; 201(2): 328-333.
47. Gardner T.W., Bronson S.K., Reiter C.E. An eye on insulin. J. Clin. Invest. 2003 Jun; 111(12): 1817-9. Comment on: J. Clin. Invest. 2003 Jun; 111(12): 1835-1842.
48. Gokturk C., Garpenstrand H., Nilsson J., Nordquist J., Oreland L., Forsberg-Nilsson K. Studies on semicar-bazide-sensitive amine oxidase in patients with diabet. Biochim Biophys Acta. 2003 Apr 11; 1647(1-2): 88-91.
49. Hiraiwa T., Horio N., Terasaki H., Suzuki T., Yamamoto E., Horiguchi M., Miyake Y. Preoperative electroretinogram and postoperative visual outcome in patients with diabetic vitreous hemorrhage. Jpn. J. Ophthalmol. 2003 May-Jun; 47(3): 307-311.
50. Hudson C., Flanagan J.G., Turner G.S., Chen H.C., Young L.B., McLeod D. Correlation of a scanning laser derived oedema index and visual function following grid laser treatment for diabetic macular oedema. Brit. J. Ophthalmol. 2003 Apr; 87(4): 455-461.
51. Ishida S., Usui T., Yamashiro K., Kaji Y., Ahmed E. et al. VEGF164 is proinflammatory in the diabetic retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 May; 44(5): 2155-2162.
52.Joussen A.M., Fauser S., Krohne T.U., Lemmen K.D. et al. Diabetic retinopathy. Pathophysiology and therapy
of hypoxia-induced Inflammation. Ophthalmologe 2003 May; 100(5): 363-370.
53. Kalousova M., Sulkova S., Zima T., Deppisch R. et al. Advanced glycation end products in hemodialyzed patients with diabetes mellitus correlate with leptin and lep-tin/body fat ratio. Ren Fail. 2003 Mar; 25(2): 277-286.
54.Karadayi K., Top C., Gulecek O. The relationship between soluble L-selectin and the development of diabetic retinopathy. Ocul. Immunol. Inflamm. 2003 Jun; 11(2): 123-129.
55. Kim Y.S., Kim Y.H., Cheon E.W., Park J.M. et al. Retinal expression of clusterin in the streptozotocin-induced diabetic rat. Brain Res. 2003 Jun 20; 976(1): 53-59.
56. Kitano S.Blood pressure control and diabetic retinopathy. Nippon Rinsho. 2003 Jul; 61(7): 1172-4.
57. Koyama R., Nakanishi T., Ikeda T., Shimizu A. Catalogue of soluble proteins in human vitreous humor by one-dimensional sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis and electrospray ionization mass spectrometry including seven angiogenesis-regulating factors. J. Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2003 Jul 15; 792(1): 5-21.
58. Kuang H., Zou W., Liu D., Shi R. et al. The potential role of IGF-I receptor mRNA in rats with diabetic retinop-athy. Chin. Med. J. (Engl). 2003 Mar; 116(3): 478-480.
59. Kummer A., Pulford B.E., Ishii D.N., Seigel GM. Des (1-3) IGF-1 Treatment Normalizes Type 1 IGF Receptor and Phospho-Akt (Thr 308) Immunoreactivity in Predegenerative Retina of Diabetic Rats. Int. J. Exp. Diabetes Res. 2003 Jan-Mar; 4(1): 45-57.
60. Lambooij A.C., van Wely K.H., Lindenbergh-Kortleve D.J., Kuijpers R.W., Kliffen M., Mooy C.M. Insulinlike growth factor-I and its receptor in neovascular age-related macular degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 May; 44(5): 2192-2198.
61. Lee P.P., Feldman Z.W., Ostermann J., Brown D.S., Sloan F.A. Longitudinal prevalence of major eye diseases. Arch. Ophthalmol. 2003 Sep; 121(9): 1303-1310.
62. Li Q., Zemel E., Miller B., Perlman I. NADPH diapho-rase activity in the rat retina during the early stages of experimental diabetes. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2003 Sep; 241(9): 747-56. Epub2003 Sep 02.
63. Li Z.P., Xu X., Huang Y.F., Zhu J.F. et al. Exogenous advanced glycosylation end products induce diabetes-like vascular dysfunction in normal rats: a factor for occurrence of diabetic retinopathy. Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2003 Jun; 39(6): 352-356.
64. Lonneville Y.H., Ozdek S.C., Onol M., Yetkin I., Gure-lik G., Hasanreisoglu B. School of Medicine, Gazi University, Ankara, Turkey. The effect of blood glucose regulation on retinal nerve fiber layer thickness in diabetic patients. Ophthalmologics 2003 Sep-Oct; 217(5): 347-350.
65. Ludovico J., Bernardes R., Pires I., Figueira J., Lobo C., Cunha-Vaz J. Alterations of retinal capillary blood flow in preclinical retinopathy in subjects with type 2 diabetes. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.2003 Mar; 241(3): 181-186.Epub2003 Feb 07.
66. Ma D.H., Chen J.I., Zhang F., Hwang D.G., Chen J.K. Inhibition of fibroblast-induced angiogenic phenotype of cultured endothelial cells by the overexpression of tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-3. J. Biomed. Sci. 2003 Sep-Oct; 10(5): 526-534.
67. Ma J.F., Yang Z.H., Song Z.H., Guo Y. et al. Highdose glucose induces human retinal endothelial cell ap-optosis. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2003 Apr; 23(5): 435-438.
68. McBain V.A., Robertson M., Muckersie E., Forrester J.V., Knott R.M. High glucose concentration decreases insulin-like growth factor type 1-mediated mitogen-ac-tivated protein kinase activation in bovine retinal endothelial cells. Metabolism. 2003 May; 52(5): 547-551.
69. Miwa K., Nakamura J., Hamada Y., Naruse K. et al. The role of polyol pathway in glucose-induced apoptosis of cultured retinal pericytes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2003 Apr; 60(1): 1-9.
70. Nakamura S., Ogino N., Kumagai K., Furukawa M. et al. The influence of hrd exudates on the results of vitrecto-my for macular edema due to diabetic retinopathy. Nippon Ganka Gakkai Zasshi. 2003 Sep; 107(9): 519-25.
71. Nayak R.C., Agardh C.D., Kwok M.G., Stjernquist H., Farthing-Nayak P.J., Agardh E. Circulating anti-peri-cyte autoantibodies are present in Type 2 diabetic patients and are associated with non-proliferative retinop-athy. Diabetologia. 2003 Apr; 46(4): 511-513. Epub. 2003 Mar 13.
72. Neubauer A.S., Welge-Lussen U.C., Thiel M.J., Alge C. et al. Tele-screening for diabetic retinopathy with the retinal thickness analyzer. Diabetes Care. 2003 Oct; 26(10): 2890-2897.
73. Nishikawa T., Sasahara T., Kiritoshi S. et al. Evaluation of urinary 8-hydroxydeoxy-guanosine as a novel bi-omarker of macrovascular complications in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003 May; 26(5): 1507-1512.
74. Obrenovich M.E., Monnier V.M. Vitamin B1 blocks damage caused by hyperglycemia. Sci SAGE KE. 2003 Mar 12; 2003(10): PE6.
75. Ong G.L., Ripley L.G., Newsom R.S., Casswell A.G. Assessment of colour vision as a screening test for sight threatening diabetic retinopathy before loss of vision. Brit. J. Ophthalmol. 2003 Jun; 87(6): 747-752.
76. Ozmen B., Boyvada S. The relationship between self-monitoring of blood glucose control and glycosylated haemoglobin in patients with type 2 diabetes with and without diabetic retinopathy. J. Diabetes Complications. 2003 May-Jun; 17(3): 128-134.
77. Park S.H., Park J.W., Park.S.J, Kim K.Y. et al. Apop-totic death of photoreceptors in the streptozotocin-in-duced diabetic rat retina. Diabetologia. 2003 Sep; 46(9): 1260-1268. Epub. 2003 Jul 31.
78. Patel N., Sun L., Moshinsky D., Chen H. et al. A selective and oral small molecule inhibitor of vascular epithelial growth factor receptor (VEGFR)-2 and VEGFR-1 inhibits neovascularization and vascularpermeability. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep; 306(3): 838-845. Epub. 2003 May 23.
79. Pawlikowski M., Melen-Mucha G. Perspectives of new potential therapeutic applications of somatostatin analogs. Neuroendocrinol Lett. 2003 Feb-Apr; 24(1-2): 21-27.
80. Pomero F., Allione A., Beltramo E. et al. Effects of protein kinase C inhibition and activation on proliferation and apoptosis of bovine retinal pericytes.. Diabetologia. 2003 Mar; 46(3): 416-419. Epub. 2003 Mar 01.
81. Puthalath S., Chirayath A., Shermila M.V., Sunil M.S., Ramakrishnan R. Frequency-doubled Nd: YAG laser treatment for premacular hemorrhage. Ophthalmic. Surg. Lasers. Imaging. 2003 Jul-Aug; 34(4): 284-290.
82. Raj A., Sekhri R., Salam A., Priya P. Massive subreti-nal bleed in a patient with background diabetic retinop-athy and on treatment with warfarin. Eye. 2003 Jul; 17(5): 649-652. Comment on: Can. J. Ophthalmol. 2000 Dec;35(7):385-389.
83. Racette L., Sample P.A. Short-wavelength automated perimetry. Ophthalmol. Clin. North. Amer. 2003 Jun;16(2): 227-36, vi-vii.
84. Reich S.J., Bennett J. Gene therapy for ocular neovascularization: a cure in sight. Curr. Opin. Genet. Dev. 2003 Jun; 13(3): 317-322.
85. Reiter C.E., Gardner T.W. Functions of insulin and insulin receptor signaling in retina: possible implications for diabetic retinopathy. Prog. Retin. Eye Res. 2003 Jul; 22(4): 545-562.
86. Richardson E.C., Patel J., Hykin P.G. Reduced visual acuity following standard ETDRS macular laser for clin-
ically significant macular oedema. Eye. 2003 Apr; 17(3): 431-433.
87. Rius Riu F., Salinas Vert I., Lucas Martin A. et al. A prospective study of cardiovascular disease in patients with Type 2 diabetes. 6.3 years of follow-up. J Diabetes Complications. 2003 Sep-Oct; 17(5): 235-242.
88. Romero Aroca P., Salvat Serra M., Mendez Marin I., Martinez Salcedo I. Is microalbuminuria a risk factor for diabetic retinopathy? J. Fr. Ophtalmol. 2003 Sep; 26(7): 680-684.
89. Osareh A., Mirmehdi M., Thomas B., Markham R. Automated identification of diabetic retinal exudates in digital colour images. Brit. J. Ophthalmol. 2003 Oct; 87(10): 1220-1223.
90. Scanlon P.H., Malhotra R., Thomas G. et al. The effectiveness of screening for diabetic retinopathy by digital imaging photography and technician ophthalmoscopy. Diabet. Med. 2003 Jun; 20(6): 467-474.
91. Schaefer S., Kajimura M., Tsuyama S., Uchida K. et al. Aberrant utilization of nitric oxide and regulation of soluble guanylate cyclase in rat diabetic retinopathy. Antioxid. Redox. Signal. 2003 Aug; 5(4): 457-465.
92.Simo R., Hernandez C., Segura R.M. et al. Free insulin-like growth factor 1 in the vitreous fluid of diabetic patients with proliferative diabetic retinopathy: a case-control study. Clin. Sci (Lond.). 2003 Mar; 104(3): 223-230.
93. Song E., Dong Y., Sui D.M., Zhao X.Z., Wu J.X. Effects of vascular endothelial growth factor and basic fi-broblast growth factor in early stage diabetic retinopa-thy and their molecular pathological mechanism. Zhong-hua Yi Xue Za Zhi. 2003 Jun 10; 83(11): 996-999.
94. Stitt A.W. The role of advanced glycation in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Exp. Mol. Pathol. 2003 Aug; 75(1): 95-108.
95.Stulc T., Kasalova Z., Prazny M. et al. Microvascular reactivity in patients with hypercholesterolemia: effect of lip-id lowering treatment. Physiol Res. 2003; 52(4): 439-45.
96.Sulochana K.N., Ramprasad S., Coral K. et al. Glyca-tion and glycoxidation studies in vitro on isolated human vitreous collagen. Med Sci Monit. 2003 Jun; 9(6): BR219-223.
97. Sun J., Xu Y., Zhu Y., Lu H., Deng H., Fan Y., Sun S., Zhang Y. The relationship of methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and plasma homocysteine levels in type 2 diabetes mellitus patients with diabetic retinopathy. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2003 Apr; 20(2): 131-134.
98. Suzuki S., Oka Y., Kadowaki T., Kanatsuka A. et al. Research Committee or Specific Types of Diabetes Melli-tus with Gene Mutations of the Japan Diabetes Society. Clinical features of diabetes mellitus with the mitochon-drial DNA 3243 (A-G) mutation in Japanese: maternal inheritance and mitochondria-related complications. Diabetes Res. Clin. Pract. 2003 Mar; 59(3): 207-217.
99. Tadayoni R., Massin P. Screening for diabetic retinopa-thy: non-mydriatic retinal photography. Ann Endocrinol. (Paris). 2003 Jun; 64(3 Suppl): S45-50.
100. Tadayoni R., Paques M., Gaudric A., Vicaut E. Eryth-rocyte and leukocyte dynamics in the retinal capillaries of diabetic mice. Exp. Eye Res. 2003 Oct; 77(4): 497-504.
101. Takahashi K., Saishin Y., Saishin Y., Silva R.L., Os-hima Y. et al. Intraocular expression of endostatin reduces VEGF-induced retinal vascular permeability, ne-ovascularization, and retinal detachment. FASEB J. 2003 May; 17(8): 896-8. Epub. 2003 Mar 28.
102. Tanaka N., Babazono T., Saito S., Sekine A., Tsun-oda T. et al.Assosiation of Solute Carrier Family 12 (Sodium/Chloride) Member 3 With Diabetic Nephrop-
athy, Identified by Genome-Wide Analyses of Single Nucleotide Polymorphisms. Diabetes. 2003 Nov; 52(11): 2848-2853.
103. Tang J., Mohr S., Du Y.D., Kern T.S. Non-uniform distribution of lesions and biochemical abnormalities within the retina of diabetic humans. Curr Eye Res. 2003 Jul; 27(1): 7-13.
104. Tsai D.C., Chiou S.H., Lee F.L., Chou C.K., Chen S.J et al. Possible involvement of nitric oxide in the progression of diabetic retinopathy. Ophthalmologica. 2003 Sep-Oct; 217(5): 342-346.
105. Warpeha K.M., Chakravarthy U. Molecular genetics of microvascular disease in diabetic retinopathy. Eye. 2003 Apr; 17(3): 305-311.
106. Wary K.K., Thakker G.D., Humtsoe J.O., Yang J. Analysis of VEGF-responsive Genes Involved in the activation of endothelial cells. Mol. Cancer. 2003 Jul 9; 2(1): 25. Epub. 2003 Jul 09.
107. Wilkinson C.P., Ferris F.L. 3rd, Klein R.E., Lee P.P. et al.Pararajasegaram R, Verdaguer JT; Global Diabetic Retinopathy Project Group Proposed international clinical diabetic retinopathy and diabetic macular edema disease severity scales. Ophthalmology 2003 Sep; 110(9): 10(9):1675-1676.
108. Wilson S.H., Ljubimov A.V., Morla A.O. et al. Fi-bronectin fragments promote human retinal endothelial cell adhesion and proliferation and ERK activation through alpha5beta1 integrin and PI 3-kinase. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003 Apr; 44(4): 1704-15.
109. 108.Wheeler G.D. Ruboxistaurin (Eli Lilly). IDrugs. 2003 Feb; 6(2): 159-163.
110. 109.Yamagishi S., Amano S., Inagaki Y., Okamoto T. et al. Pigment epithelium-derived factor inhibits lep-tin-induced angiogenesis by suppressing vascular en-dothelial growth factor gene expression through anti-oxidative properties. Microvasc Res. 2003 May; 65(3): 186-190.
111. Yamagishi S., Amano S., Inagaki Y., Okamoto T. et al. Angiotensin II-type 1 receptor interaction upregulates vascular endothelial growth factor messenger RNA levels in retinal pericytes through intracellular reactive oxygen species generation. Drugs Exp. Clin. Res. 2003; 29(2): 75-80.
112. Yamamoto Y., Sakurai S., Watanabe T., Yonekura H., Yamamoto H. Possible participation of advanced glyca-tion endproducts and their receptor system in the development of diabetic vascular complications. Nippon Yakurigaku Zasshi. 2003 Jan; 121(1): 49-55.
113. Yamashiro K., Tsujikawa A., Ishida S., Usui T., Kaji Y., Honda Y., Ogura Y., Adamis AP. Platelets accumulate in the diabetic retinal vasculature following endothelial death and suppress blood-retinal barrier breakdown. Amer. J. Pathol. 2003 Jul; 163(1): 253-259.
114. Yi Q., Bamroongsuk P., McCarty D.J., Mukesh B.N., Harper C.A. Clinical outcomes following laser photocoagulation treatment for diabetic retinopathy at a large Australian ophthalmic hospital. Clin. Experiment Ophthalmol. 2003 Aug; 31(4): 305-309.
115. Zaitseva N.S., Balashova L.M., Teplinskaia L.E., Grishin V.L., Gankovskaia L.V. Disorders in the immune regulation and hemostasis as factors triggering the proliferative retinopathy in diabetes mellitus. Vestn Ross Akad. Med. Nauk. 2003; (5): 28-32.
116. Zghal-Mokni I., Jeddi A., Malouche N., Hadj Al-ouane W., Gaigi S., Ayed S. Development of retinopa-thy in insulin-dependent diabetes mellitus at time of diagnosis. Fr. Ophtalmol. 2003 Sep; 26(7): 734-737.
Поступила 07.07. 2005
