CC BY
598
© Т. К. Кащеева1, Ю. А. Николаева1, К. П. Карпов2, Н. В. Вохмянина2, О. П. Романенко2, В. С. Баранов1
РАННИИ ПРЕНАТАЛЬНЫИ СКРИНИНГ -СОСТОЯНИЕ, ТРУДНОСТИ, НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
1 ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
2 СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)», Санкт-Петербург
УДК: 618.2-07:575
■ Важную роль в отборе женщин групп высокого риска по врожденной и наследственной, прежде всего, хромосомной патологии, играют программы ультразвукового и биохимического скрининга беременных. За последние 5 лет алгоритмы пренатального скрининга, реализованные в Санкт-Петербурге, позволили увеличить выявляемость плодов с синдромом Дауна в 2,4 раза по сравнению с 1997-2006 годами. Повышение эффективности скрининговых обследований заключается в постоянном контроле качества ультразвуковых
и биохимических исследований и создании высокотехнологичных центров, работающих в режиме «Клиники одного дня».
■ Ключевые слова: синдром Дауна; пренатальная диагностика; хромосомные аномалии.
Введение
Главной задачей пренатальной диагностики является своевременное выявление врожденной и наследственной патологии и получение максимально точного прогноза для жизни и здоровья плода. Известно, что врожденная патология плода нередко возникает у женщин, не относящихся к группе высокого риска, в том числе и в молодых семьях, с неотягощенным акушерско-гинекологическим или наследственным анамнезом. Важное значение в отборе женщин групп высокого риска по врожденной и наследственной, прежде всего, хромосомной патологии, имеют скринирующие программы, в том числе и программы биохимического скрининга маркерных сывороточных белков (МСБ) в крови беременных женщин. Определение популяционных нормативных значений содержания МСБ в крови матери на разных сроках беременности и оценка значимости тех или иных факторов, влияющих на уровень МСБ, в норме и при патологии плода является первым этапом в развитии массового биохимического скрининга (БС). Следующий этап — оптимизация алгоритма БС и расчета риска рождения ребенка с СД с целью снижения числа ложноположительных результатов и повышения эффективности скрининга МСБ у беременных [4]. В Санкт-Петербурге накоплен многолетний опыт массового пренатального биохимического скрининга, который показал, что его эффективность существенно повышается при переходе от скрининга в 15-17 недель беременности к скринингу в 9-13 недель [2]. Это связано, в первую очередь, с большей «силой» маркеров I триместра, с повышением точности определения уровня сывороточных маркеров (используется иммунофлуоресцентный метод вместо иммуноферментного), с появлением третьего фактора для расчета риска — толщины воротникового пространства (ТВП) по данным УЗИ, проведенного в экспертном учреждении города.
В 2009-2011 гг. чувствительность комбинированного скрининга в 9-13 недель беременности составила 96 % (129 из 134 случаев СД у плода) при 7,4 % ложноположительных результатов (ЛПР). В I триместре пороговое значение риска СД было равно 1/250 (0,4 %). Всего в I триместре было обследовано 30 603 пациентки (из них 14 890 (49 %) — 35 лет и более).
Высокая доля женщин старше 35 лет объясняется тем, что в рассматриваемый период Комитет по здравоохранению при Правительстве Санкт-Петербурга выделил средства для обеспечения скрининга старшей группы беременных в ранние сроки (распоряжение № 496-р от 28.09.2007). Важно отметить, что комбинированный скрининг в I триместре (охват составил 93 % беременных старшей группы)
Рис. 1. Результаты пренатальной диагностики в группе беременных Санкт-Петербурга, обследованных в 9-13 недель (2009-2011 гг.). Риск рассчитан на основе измерения РАРР-А, своб. в-ХГ и ТВП с учетом возраста и анамнеза
и массовый биохимический скрининг для молодых беременных во II (88 % охвата) — проводились в полном соответствии с отечественными и зарубежными рекомендациями, и полученные результаты соответствуют лучшим международным показателям [4].
Следует подчеркнуть, что при наличии низкого (менее 0,1 %) риска рождения ребенка с синдромом Дауна по результатам комбинированного обследования (РАРР-А, своб. в-ХГ, ТВП) в 9-13 недель направлять пациентку на скрининг АФП и ХГ во 2-м триместре беременности нет необходимости. Следующий этап обследования для упомянутой группы (она составляет по нашим данным более 76 % беременных) — плановое УЗИ при сроке 18-22 недели беременности (рис. 2) [2].
В 2009-2010 гг. часть врачей ЛПУ 1-го уровня ошибочно продолжали направлять указанных пациенток на повторный биохимический скрининг в 15-17 недель. Подобная ситуация приводила к возникновению излишнего волнения у возраст-
ных беременных и перегрузке приемов генетика. Исследование АФП и ХГЧ во II триместре рекомендуется проводить в случае поздней постановки на учет в женскую консультацию (при сроке более 14 недель), либо при выявлении «пограничного» значения риска (от 1/251 до 1/999 или от 0,4 до 0,1 %) после проведения комбинированного скрининга в 9-13 недель.
В 2009-2011 гг. содержание АФП и ХГЧ в крови при сроке 15-17 недель было исследовано у 132 929 беременных (88 % охвата). Группа высокого риска составила 7 311 чел. (5,5 %) (рис. 3).
После проведения инвазивной пренатальной диагностики (ИПД) и кариотипирования плода у 2 639 пациенток этой группы было выявлено 33 случая трисомии 21. Среди детей 4 672 беременных высокого риска, отказавшихся от ИПД, в 21 случае диагноз трисомии 21 был установлен постнатально. 34 ребенка с СД родилось в группе низкого риска (125 618 чел.) (частота составила 1/3700). Таким образом, за три по-
Рис. 2. Алгоритм «контингентного» биохимического скрининга
Рис. 3. Результаты пренатальной диагностики в группе беременных Санкт-Петербурга, обследованных при сроке 15-17 недель (2009-2011 гг.). Риск рассчитан на основе измерения АФП и ХГ с учетом возраста и анамнеза
следних года среди беременных с высоким риском, установленным в 15-17 недель, был выявлен 1 случай СД на 80 инвазивных процедур. Чувствительность биохимического скрининга составила 61 % (54 из 88) при ЛПР 5,5 %.
Анализ биохимических маркеров в крови беременных при СД у плода показывает, что отклонения маркеров от нормы зависят от срока беременности и максимальный сдвиг определяется в ранние сроки — в 9-10 недель (табл. 1).
Эффективность выявления плодов с СД с помощью УЗИ и отклонений ТВП также снижается с увеличением срока беременности [9]. За время исследований получены данные о 136 беременных с СД у плода, обследованных в ходе скрининга I триместра (рис. 4).
Результаты свидетельствуют о том, что исследование образца крови при сроке 13 недель так же, как и измерение ТВП в этом сроке, приводят к снижению чувствительности скрининга практически до уровня скрининга 2-го триместра. Таким образом, данные убедительно говорят о том, что исследование биохимических маркеров лучше проводить в 9-12 недель, а УЗИ в 11-12 недель беременности. Оптимальным
Таблица 1
Медианы содержания РАРР-А и своб. р-ХГЧ в ранние сроки беременности в крови беременных при синдроме Дауна у плода
Срок беременности (нед.) РАРР-А (МоМ) Своб. в-НШ (МоМ) Число случаев
9 0,21 1,83 12
10 0,29 1,39 30
11 0,35 1,50 39
12 0,35 1,87 42
13 0,57 1,77 22
Медиана 0,35 1,77 N = 145
сроком для визита в «Клинику одного дня» (где одновременно осуществляется исследование образца крови и УЗИ) является срок 11-12 недель. В I триместре беременности точность определения копчико-теменного размера (КТР) и ТВП играет решающую роль в расчете индивидуального риска, поскольку уровень маркеров I триместра сильнее зависит от срока беременности. Анализ 1000 безвыборочных направлений к образцам крови показал, что распределение ТВП снижено относительно международных стандартов на 0,3-0,5 мм. После подобного исследования в США авторы сделали вывод о существенном занижении не только ТВП, но и в целом срока беременности (т. е. о занижении КТР) неопытными специалистами УЗД, что снижает эффективность скрининга I триместра на 18 % [7].
Сравним эффективность проведения скрининга в I и во II триместрах. Необходимо отметить, что 12 % пациенток не закончили полное обследование в II триместре и не представили
ы 9-10 11 12 13 нед.
39 36 40 21 чел.
Рис. 4. Чувствительность комбинированного скрининга при получении образца крови в разные сроки беременности
Таблица 2
Причины рождения детей с синдромом Дауна в Санкт-Петербурге (1997-2006 — биохимический скрининг II триместра; 2007-2011 — скрининг I триместра для женщин старше 35 лет и II триместра — для молодых)
Причины 1997-2006 2007-2011
(чел.) % (чел.) %
Не стояли на учете 58 11,6 51 9,7
Не участвовали в скрининге 155 30,9 70 13,4
Истинноположительные результаты (не делали инвазивную пренатальную диагностику) 89 17,8 60 11,5
Ложноотрицательные результаты 51 10,2 60 11,5
Среди родивших возраст матери 35 и более 96 19,2 86 16,4
Отказы от пренатальной диагностики 37 7,4 39+9 9,2
Всего родилось 374 75 217 41
Выявлено после пренатальной диагностики 127 25 307 59
Всего плодов с СД 501 100,0 524 100,0
данных УЗ-исследования в 11-13 недель беременности (скрининговые сроки). Таким образом, в расчете индивидуального риска не использовался ультразвуковой маркер — ТВП. Группа высокого риска среди обследованных по всем трем маркерам составила 2 416 беременных (7,9 %). Почти половина беременных высокого риска (1 144 чел.) согласилась на проведение ин-вазивной диагностики для определения кариоти-па плода. Трисомия по 21-й хромосоме выявлена в 100 случаях. Из 1 272 новорожденных, матери которых отказались от кариотипирования плода, у 29 поставлен диагноз — синдром Дауна. Среди пациенток с высоким риском после комбинированного скрининга I триместра выявлен 1 случай СД на 19 инвазивных процедур. Частота рождения ребенка с СД у беременных низкого риска (28 187 чел.) составила 1/5700, т. е. снизилась после проведения скрининга по сравнению с попу-ляционной частотой в 8,1 раза. Эффективность профилактики СД при проведении комбинированного скрининга в 9-13 недель беременности в 4 раза выше, чем при биохимическом скрининге в 15-17 недель беременности.
В целом несмотря на высокую выявляемость, необходимо отметить, что в I триместре группа риска остается слишком большой. Одной из причин ее увеличения является проведение селективного скрининга среди беременных старше 35 лет. В группе пациенток до 35 лет, обследованных в 9-13 недель беременности, группа риска составила 4,6 %. Однако в отдельных зарубежных публикациях сообщается о возможности снижения ложноположительных результатов до 2,5-3 % [6].
Основные резервы подобной эффективности комбинированного скрининга кроются в стандартизации определения срока беременности и измерения ТВП.
Биохимический скрининг во II триместре беременности основан на постоянном контроле нормативных значений и их коррекции. Разброс в определении срока беременности различными специалистами УЗД нивелируется путем постоянного определения медиан распределения уровня биохимических маркеров. Точность установления срока беременности в 15-17 недель существенна, однако не является критической, поскольку медианы АФП и ХГЧ изменяются достаточно медленно [книга ПД, 2006].
При биохимическом скрининге в 9-13 недель ситуация совершенно иная. Динамика изменений уровня РАРР-А и своб. Р-ХГЧ требует точности определения срока беременности до 1 дня. Высокая точность измерения биохимических маркеров I триместра в современных анализаторах остается невостребованной, если разброс срока беременности в протоколах разных специалистов УЗД при одном копчико-теменном размере (КТР) составляет от 4 до 7 дней! Служба пренатальной диагностики уже не раз обращалась с просьбой унифицировать таблицы определения срока беременности по КТР в обследуемом регионе [4]. Для исключения дополнительных погрешностей первичное исследование нормативных значений содержания маркеров в крови жительниц Петербурга в 9-13 недель осуществлялось на одном УЗ аппарате одним специалистом [1]. Опыт проведения скрининга в режиме клиники одного дня показал необходимость постоянного контроля высокого качества УЗИ. Выполнение стандартных условий измерений на УЗ аппарате (унификация измерений) привело к тому, что медианы биохимических маркеров I триместра стабильны в течение 6 лет у всех центров, соблюдающих эти условия [8]!
Для повышения эффективности профилактики ВПР и, в первую очередь, синдрома Дауна
Правительство РФ приняло решение о повсеместном внедрении раннего скрининга, осуществляющегося с помощью высокоточных анализаторов, и обязательной сертификации врачей-экспертов УЗД с постоянным аудитом качества измерений ТВП (Распоряжение Правительства РФ № 1141 от 17/12/2010, приказ МЗ РФ № 71-н от 01/02/2011 о мероприятиях, направленных на проведение пренатальной (дородовой) диагностики нарушений развития ребенка). Пилотные исследования по эффективности раннего биохимического скрининга в нашей лаборатории начались с 2006 г. В настоящее время мы имеем возможность сравнить различные варианты скрининга. Как следует из таблицы 2 внедрение пренатального скрининга в I триместре значительно (в 2,4 раза) улучшило выявление плодов с СД по сравнению со II триместром (59 % и 25 % соответственно). Это связано не только с большей чувствительностью комбинированного скрининга, но и с тем, что в ранние сроки у пациенток наблюдается большая готовность к дополнительному обследованию.
Вместе с тем, следует отметить, что эффективность скрининга зависит не только от сроков беременности, но и от сознательности отношения беременных к пренатальной диагностике вообще и к биохимическому скринингу в частности.
В таблице 2 суммированы причины рождения детей с СД в Санкт-Петербурге при скрининге во II триместре (1997-2006 гг.) и после перехода на ранние сроки (2007-2011 гг.).
Следует отметить достигнутые за эти годы высокую организованность и взаимодействие медико-генетической службы и ЛПУ города. В 2011 году 93 % беременных старшей возрастной группы участвовали в раннем пренаталь-ном скрининге. Чувствительность скрининга у пациенток старше 35 лет достигла 88 %. При этом, однако, возросло число отказов от ин-вазивной пренатальной диагностики (ИПД). Причины отказов разные. С одной стороны, всегда найдутся «советчики», даже среди медицинских работников, по некомпетентности преувеличивающие риск прерывания беременности после ИПД. С другой — в последнее время СМИ активно пропагандируют возможности воспитания детей с СД, не предоставляя слова специалистам и лишая женщин объективной информации о состоянии здоровья и обучения детей с данной патологией. Давно назрела необходимость создания единой базы скрининга, ведь получив ответ с высоким риском рождения ребенка с СД в одной лаборатории, беременная стремится переделать его
в другой, естественно, в более поздние и менее информативные сроки и теряет драгоценное время проведения обследования.
Возникла и новая ситуация — за последние годы 9 женщин отказались от прерывания беременности, уже зная кариотип плода и диагноз будущего ребенка. К сожалению, родившиеся больные дети были сразу же переданы на попечение государства. Опыт комбинированного скрининга у 30 000 беременных Санкт-Петербурга позволяет выявить основные трудности перехода на массовый скрининг в 9-13 недель беременности.
Во-первых, необходимо четкое соблюдение сроков направления беременных на обследование. Во-вторых, судя по текущим протоколам УЗИ в 10-14 недель, наблюдается общая тенденция к занижению срока беременности и величины ТВП (в 80 % протоколов из ЛПУ 1-го уровня ТВП = 1 мм), что приводит к некорректной оценке отклонений биохимических маркеров и неинформативной оценке риска рождения ребенка с СД. В-третьих, для полноценного скрининга 60 000 беременных города не хватает высокопрофессиональных специалистов УЗД и не существует законодательных механизмов, обеспечивающих постоянное совершенствование их навыков и контроль качества измерения КТР и ТВП. И, наконец, необходимо создать общегородскую сеть пренатального скрининга, объединяющую как все лаборатории, определяющие биохимические маркеры, так и УЗ кабинеты. Применение подобной базы данных поможет оперативно выявить беременных, обследование которых является неполным, и обеспечить итоговый комбинированный расчет риска.
Переход к раннему пренатальному скринингу необходимо осуществлять, сохранив все достижения городской службы пренатальной диагностики, дополнив и усилив работающий в городе алгоритм обследования беременных несколькими высокотехнологичными центрами «Клиники одного дня».
Литература
1. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в 1 триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Некрасова Е. С. [и др.] // Журнал акушерства женских болезней. — 2007. — № 1. — С. 28-34.
2. Итоги массового биохимического скрининга беременных в Санкт-Петербурге (2008-2009) / Кащеева Т. К. [и др.] // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. Вып. 14 / ред. А. Б. Масленников. — Новосибирск, 2010. — С. 160-165.
3. Николаидес К. Ультразвуковое исследование в 11-13 недель беременности. — СПб.: Петрополис, 2007. — 144 с.
4. Современные алгоритмы пренатальной диагностики наследственных болезней: метод. пособие / Баранов В. С. [и др.]. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. — 130 с.
5. CuckleH. S. Monitoring quality control of nuchal translucency // Clin. Lab. Med. — 2010. — Vol. 30. — P. 593-604.
6. Danish Fetal Medicine Reseach Group. Impact of new national screening policy for Down's screening in Denmark: population based cohort study / Ekelund C. K. [et al.] // Br. Med. J. — 2008. — Vol.337. — a2547.
7. Evans M.I, Van Decruyes H., Nikolaides K.H. Nuchal translucency measurements for first trimester screening: the "price" of inaccuracy // Fetal Diag. Ther. — 2007.—Vol. 22. — P. 401-404.
8. First trimester combined screening for trisomy 21 at 8-13 weeks / Wright D. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 36. — P. 404-411.
9. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translu-cency thickness, free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-A / Kagan K. O. [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 31. — P. 619-624
EARLY PRENATAL BIOCHEMICAL SCREENING, PRESENT STATE, CURRENT PROBLEMS AND OPTIONS
Kascheeva T. K., Nicolaeva J. A., Karpov K. P., Vohmianina N. V., Romanenko O. P., Baranov V. S.
■ Summary: In Saint-Petersburg total biochemical screening for Down's syndrome in 2-d trimester have been established since 1997. Also all pregnant women underwent ultrasound examinations for screening for chromosomal abnormalities. Results of introduction of 1-st trimester combined screening since 2006, its influence for detection rate, achievements and problems were discussed in our paper.
■ Key words: Down's syndrome; prenatal diagnosis; chromosome abnormalities.
■ Адреса авторов для переписки-
Кащеева Татьяна Константиновна — вед. н. сотр., д. б. н. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, 190034, Менделеевская линия, д.3, Санкт-Петербург. E-mail: [email protected].
Николаева Юлия Анатольевна — акушер-гинеколог. ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, 190034, Менделеевская линия, д. 3, Санкт-Петербург.
Баранов Владислав Сергеевич — заведующий Лабораторией пренатальной диагностики врожденных и наследственных заболеваний, д. м. н., член-корр. РАМН, профессор. ФГБУ «Научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» СЗО РАМН 199034, СПб., Менделеевская линия, д. 3. E-mail: [email protected].
Карпов Константин Павлович — зам. гл. врача по КЭР, к. м. н. СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)», 194044, Санкт-Петербург, Тобольская ул., д. 5.
Вохмянина Наталия Васильевна — зав. биохимической лабораторией, к. м. н.
СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)», 194044, Санкт-Петербург, Тобольская ул., д. 5.
Романенко Ольга Пантелеймоновна — гл. врач, д. м. н., проф. СПбГКУЗ «Диагностический центр (медико-генетический)», 194044, Санкт-Петербург, Тобольская ул., д. 5.
Kascheeva Tat'yana Konstantinovna — leading researcher, Doct. Biol. Sci. Inst. Obstetr. & Gynec. named by D.O.Ott of N-W.Depart. RAMS. 199034, Mendeleevskaya line, 3, St.Petersburg. E-mail: [email protected].
Nikolaeva Yukiya Anatolevna — OB/GYN doctor.
Inst. Obstetr. & Gynec. named by D.O.Ott of N-W.Depart.RAMS,
199034, Mendeleevskaya line, 3, St. Petersburg
Baranov Vladislav Sergeevich — professor, chief of the Laboratory for Prenatal Diagnosis, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Northwest Branch of the Russian Academy of Medical Sciences 199034, Saint-Petersburg, Mendeleevskaya liniya, 3. E-mail: [email protected].
Karpov Konstantin Romanovich — Deputy Head of the Clinic, MD. City Medical Genetic Center, 194044, Tobol'skaya str., 5, St.Petersburg.
Vokhmyanina Nataliya Vasilevna — chief of biochemical laboratory, Ph.D. City Medical Genetic Center. 194044, Tobol'skaya str., 5, St.Petersburg.
Romanenko Olga Panteleymonovna — Head of the Clinic, Doct.Med.Sci. City Medical Genetic Center, 194044, Tobol'skaya str., 5, St.Petersburg.
