CC BY
162
РАНЕЛАТ СТРОНЦИЯ (БИВАЛОС) — ПРЕПАРАТ ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ НА КОСТНУЮ ТКАНЬ;
НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ ОСТЕОПОРОЗА (Обзор литературы)
ЛЯ. РОЖИНСКАЯ, А.В. БЕЛЯЕВА, Ж.Е. БЕЛАЯ
Эндокринологический центр РАМН (директор — академик РАН и РАМНИ.И. Дедов), Москва
щ Большинство средств для лечения остеопороза (ОП) с доказанной антипереломной активностью Ж я относятся к веществам, подавляющим костную ре-Щ Ц зорбцию (бисфосфонаты, эстрогены, селективные 11 модуляторы эстрогенных рецепторов, кальцито-нины). Существующая антирезорбтивная терапия ОП реализуется через подавление активности остеокластов, что вызывает снижение костного метаболизма и уменьшает глубину резорбтивных полостей. Это способствует улучшению механической прочности и увеличивает минерализацию кости. Однако костное ремоделирование является двухсторонним процессом, то есть уменьшение активности остеокластов из-за антирезорбтивного лечения сочетается с уменьшением активности остеобластов [9, 12, 25, 29, 63]. Не вызывает сомнений, что антирезорбтивная терапия останавливает прогрессирование ОП. Это отражается в увеличении минеральной плотности путем заполнения ремоделирующих пространств и увеличения минерализации матрикса [14], однако антирезорбтивная терапия только консервирует, но не восстанавливает разрушенную микроархитектуру. В тяжелых случаях ОП только прекращение потери костной ткани может быть недостаточным для предотвращения будущих переломов. В этих случаях лечение, стимулирующее костеобразование и восстанавливающее костные, потери может предотвратить переломы [6, 42]. Среди костестимулирующих препаратов существенным влиянием на снижение риска переломов обладает паратиреоидный гормон (терипаратид, форстео), который в малых дозах и интермиттирующем режиме введения оказывает анаболический эффект на кость, ускоряя костный обмен (костеобразование и костную резорбцию), но в большей степени костеобразование [56]. По мнению Е. Seeman, мишенями для действия антиостеопоротичес-ких препаратов должны быть сниженное костеобразование и ускоренная резорбция кости [59]. В группе препаратов двойного, разнонаправленного действия на костную ткань (остеохин, остеогенон, витамин D) до недавнего времени не было представителей, для которых убедительно было бы продемонстрировано как стимулирующее действие на костное формирование, так и понижение скорости резорбции в совокупности с доказанным эффектом снижать риск переломов. С 90-х годов XX века появились многочисленные экспериментальные, а затем клинические исследования, показавшие, что соли стронция, который рассматривался как костестимулирующий агент, обладают и антирезор-бтивным эффектом, а медицинский препарат, созданный на основе стронция и ранеловой кислоты, может снижать риск переломов при постменопаузальном остеопорозе (ПМО). В настоящем обзоре будут рассмотрены особенности влияния стронция на костную ткань и результаты применения стронция ранелата при ПМО.
Химическая структура и фармакокинетика
Стронций ^г), двухвалентный катион с молекулярным весом 87,62 Дальтон, занимает 15-е место по частоте встречаемости в земной коре. В морской воде его концентрация достигает 8 мг/л, а в пресной от 0,021 до 0,375 мг/л. В таких
продуктах питания, как крупы, хлеб и морепродукты, его концентрация может достигать 25 мг/кг [1, 21].
Так же как и кальций (Са), Sг является элементом четвертой группы периодической системы элементов, но находится в следующем периоде и имеет больший радиус атома. В целом катион Sг достаточно похож на катион Са и в живом организме выступает в роли агониста кальциевых рецепторов или использует кальциевые каналы [17, 21, 33].
Суточное потребление Sг обычно составляет 0,023— 0,046 ммоль/сутки (2—4 мг/сут.) [33]. Количество Sг, попадающее в организм, зависит в основном от его содержания в воде и продуктах питания, в минимальном количестве Sг абсорбируется кожей и легкими [21]. Свободный, то есть не связанный с белком, Sг выводится почками и в меньшей степени через желудочно-кишечный тракт, а также с потом, хотя некоторое количество остается в костях и совсем немного в мягких тканях [1, 21, 33]. Кишечная абсорбция Sг, принятого натощак, составляет 25—30%, однако присутствие кальция снижает всасывание стронция более чем вполовину [33]. Всасывание Sг обусловлено как пассивной диффузией, так и активным транспортом, причем задействуются те же переносчики, что и для Са. Поэтому всасывание Sг зависит от витамина D и снижается с возрастом, а также при содержании в пище хелатирующих агентов — кальция и фосфора. Концентрация Sг в плазме в норме составляет от 0,11 до 0,31 мкмоль/л. Рост концентрации стронция после перорального приема стронций-содержащих препаратов не сказывается на концентрации Са во внеклеточной жидкости, но внутривенное введение фармакологических доз Sг приводит к временному падению уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) и вслед за ним кальция в крови [33].
Поскольку Sг близок по физико-химическим свойствам к кальцию, он накапливается преимущественно в скелете, так что доля Sг в костной ткани превышает 99% от общего количества в организме [21]. В случае приема препаратов Sг его накопление в скелете прямо пропорционально уровню в плазме, хотя также зависит от длительности приема, пола и области скелета, накапливаясь преимущественно в трабеку-лярной быстрообновляющейся кости [15, 21]. В отсутствии дополнительного приема Sг следовые количества этого элемента можно зарегистрировать в равной степени как в давно минерализованных участках кости, так и в новой ре-моделированной ткани [15]. Sг, так же как и Са, выводится преимущественно почками, частично реабсорбируясь в почечных канальцах [21]. Однако реабсорбция Sг происходит в гораздо меньшей степени, чем кальция, что приводит к более быстрой потере стронция с мочой [21]. После прекращения приема стронцийсодержащих препаратов его уровень в сыворотке быстро снижается (рис. 1), период полужизни составляет 62 часа [34]. Теоретический расчет элиминации Sг из костной ткани показал, что первая быстрая фаза выведения (период полувыведения — 41 день) сменяется фазой медленного выведения с периодом полувыведения 3 года [33]. Наличие второй фазы может быть следствием медленного выведения стронция, включенного в старые кристаллы. Медленное выведение стимулируется витамином D
ВРЕМЯ (ДНИ)
Рис. 1.
Дозозависимое снижение стронция в плазме после однократного приема
и подавляется бисфосфонатами [1, 21]. В исследовании на обезьянах уже через 6 недель после прекращения приема стронция ранелата в дозе до 750 мг/кг/сут. в течение 13 недель содержание стронция в костной ткани уменьшилось более чем в два раза [15].
Стронция ранелат (СР), применяемый в медицинских целях, содержит два атома стабильного стронция, связанных с органической (ранеловой) кислотой (рис. 2) [32, 49]. Это вещество было выбрано из более чем 20 различных солей Sr, поскольку оно обеспечивает хорошую биодоступность стронция, переносимость в отношении возможного побочного влияния на желудочно-кишечный тракт и к тому же характеризуется высоким соотношением между стронцием и органической частью молекулы [32].
Молекулярный механизм действия стронция
Sr по своим физико-химическим свойствам достаточно близок к кальцию, поскольку является наиболее близким двухвалентным катионом периодической таблицы [21, 61]. В целом организм имеет бульшую тропность к кальцию нежели к стронцию, обусловленную, возможно, эволюционным процессом, в течение которого организм чаще «сталкивался» с макронутриентом кальцием, чем с микроэлементом стронцием [61]. In vivo стронций встраивается в биологический апатит (кристаллы гидроксиапатита), взаимодействует с Са-чувствительными рецепторами околощитовидных желез (ОЩЖ), Са-каналами в кишечнике и почках, хотя взаимодействие с рецепторами возникает в случае, если локальная концентрация Sr2+ превышает концентрацию Са2+, необходимую для взаимодействия [61]. Большинство внутриклеточных белков имеют в десятки или сотни раз большую чувствительность к кальцию, нежели к
$г2+, хотя внутриклеточная концентрация стронция сопоставима с внутриклеточной концентрацией ионизированного Са (единицы или доли микромолей).
Sr и кристаллическая решетка
Накопление Sr в костной ткани обусловлено его взаимодействием с минеральным компонентом кости [15, 16]. В исследовании на обезьянах, получавших от 100 до 750 мг Sr/кг/сут., не было зафиксировано накопления ни в остеоидной ткани, ни в костных клетках, ни в клетках костного мозга [15]. Условно можно выделить две области минерального матрикса, где накапливаются ионы стронция. Первая область — это поверхностный слой кристалла гид-роксиапатита и тесно с ним связанная оболочка, состоящая из гидратированных ионов кальция, карбоната и фосфата. Абсорбируясь на поверхности кристалла среди указанных ионов, ионы стронция случайным образом замещают ионы кальция, включенные в кристаллическую решетку верхних слоев минерала [15]. Такие замены постоянно происходят и с ионами кальция и другими ионами в норме, входящими в структуру кристалла (изоионные замены), как в процессе его роста, так и на поверхности уже сформированного минерала. Второй областью распределения ионов стронция в кристалле гидроскиапатита является глубокий слой минерала. В этом случае накопление Sr происходит в результате гетероионных замен на поверхности растущего кристалла, что приводит к встраиванию ионов стронция в кристаллическую решетку [15]. Радиус иона стронция несколько больше, чем иона Са (1,13 ангстрем Sr2+, 0,99 ангстрем Са2+). Следовательно, поскольку расстояние Sr — гидроксил больше, чем Са — гидроксил, энергия кристаллической решетки снижается (сила связи обратно пропорциональна межионному расстоянию). Таким образом, ионные замены Са на Sr в кристалле гидроксиапатита теоретически могут влиять на параметры кристаллической решетки и размер кристаллов [15], что, однако, не подтверждается большинством экспериментальных данных. Выделение двух вышеуказанных областей связано с различной скоростью элиминации стронция. «Замурованные» внутри кристалла ионы стронция остаются практически пожизненно, в то же время поверхностно расположенный стронций составляет мобильную фракцию и покидает кость при прекращении приема стронциевых препаратов в сравнительно короткие сроки. В целом кристалл имеет большую тропность к кальцию, нежели к стронцию, поэтому в биологическом гидроксиапатите даже при высоких концентрациях Sr количество замен Са на Sr всегда невелико [15]. Исследование биоптата подвздошной кости обезьян методом рентгеновской дифракции выявило, что не более одного иона Са замещается на ион Sr в каждом кристалле, даже при приеме высоких доз СР [15]. Выявлено, что 13-недельный прием стронция в дозе 3 ммоль/сут. привел к замещению менее 1 из 10 атомов кальция в кристаллической решетке. Более активно он встраивается в новые маленькие быстрорастущие кристаллы гидроксиапатита, чем в кристаллы большого размера, которые растут медленно [33]. Гетерогенное распределение стронция в костной ткани может быть объяснено тем фактом, что в формирующейся быстрообновляющейся кости стронций не только накапливается на поверхности кристалла (адсорбция и ионные замены), но и встраивается в его структуру (гетероионная замена), в то время как в старой, уже сформированной кости стронций концентрируется исключительно в поверхностном компартменте [15, 16]. В экспериментах с исследованием костной ткани животных и людей, принимавших препараты стронция, показано, что кристаллы, содержащие стронций, имеют более правильную форму и более стабильны [33], но одновременно с этим показано, что включение стронция не
Рис. 2.
Химическая структура стронция ренелата
сказывается на размере кристалла, параметрах кристаллической решетки и степени упорядоченности структуры [15, 16, 33]. Замена большого числа атомов кальция на стронций (близкая к 100%) в эксперименте in vitro с синтетическим кристаллом апатита приводит к искажению кристаллической решетки, замедлению роста и повышает его растворимость [33].
У обезьян использование стронция в дозе до 750 мг/кг/ сут. в течение 13 недель не сопровождалось изменениями в органическом матриксе кости и дефектами минерализации [8, 15]. В другом исследовании применение высоких доз стронция у крыс сопровождалось развитием рахита, накоплением связанных кислых фосфолипидов и дефектами минерализации [45].
В целом показано, что использование стронция ранелата у животных и человека приводит к дозозависимому включению ионов стронция в кристаллическую решетку гидрок-сиапатита, в большей степени в новые быстрорастущие минералы. Включение стронция не сказывается на основных параметрах кристалла и степени минерализации костного матрикса даже после длительного приема высоких доз СР.
Sr и рецепторы
Общность путей метаболизма Са и Sr породила предположение что стронций воздействует на высокоселективные кальциевые рецепторы (CASR), имеющиеся во многих тканях организма и роль которых особенно хорошо известна в работе ОЩЖ, С-клеток щитовидной железы, почечных канальцев. CASR играют ведущую роль в поддержании постоянства концентрации Са во внеклеточной среде, реагируя на его минимальные изменения. Снижение уровня Са2+ в сыворотке приводит к выбросу ПТГ главными клетками ОЩЖ, подавлению секреции кальцитонина С-клетками ЩЖ, увеличению реабсорбции Са клетками дистальных канальцев почек [17]. Известно, что Sr может взаимодействовать с CASR клеток ОЩЖ (в концентрации 1—5 ммоль/л), почек, С-клеток щитовидной железы, хотя чувствительность рецепторов к Sr меньше, чем к кальцию [17]. Sr, связавшись с рецептором, запускает тот же внутриклеточный каскад, что и кальций, и приводит к тому же метаболическому эффекту: подавление продукции ПТГ, стимуляция кальцитонина. Костная система также задействована в регуляции внеклеточного кальция, и поэтому долгое время предполагалось, что Са2+-чувствительные механизмы — рецепторы типа CASR или другие — также могут играть некоторую роль в локальной регуляции костного ремоделирования. Учитывая то, что Sr использует кальциевые каналы и рецепторы, предположили, что и в костной ткани эффекты стронция опосредованы воздействием на кальцийчувствительные механизмы [17].
Недавно показано, что на мембране остеобластов и остеокластов имеются Са-чувствительные рецепторы, принимающие участие в поддержании локального гомеостаза
[46]. Кальций, выделяющийся во время костной резорбции, воздействуя на указанные рецепторы, непосредственно подавляет активность остеокластов и остеокластзависимую костную резорбцию, запускает апоптоз остеокластов и стимулирует остеобласты и костеобразование [17]. Также было показано, что ионизированный Ca стимулирует преос-теобласты, что приводит к увеличению их числа, доставки их к месту недавней резорбции (то есть выступает как основа для хемотаксиса преостеобластов) и стимулирует их дифференцировку в зрелые функционально полноценные остеобласты [17, 47]. На молекулярном уровне повышение концентрации Са2+ во внеклеточной среде повышает экспрессию индуцируемой циклооксигеназы-2 в остеобластах
[47] и секрецию остеокальцина, что отражает процесс со-
зревания преостеобластов [17]. Такая последовательность событий обеспечивает восполнение кости в фазу восстановления после резорбции в процессе цикла клеточного ремоделирования [17].
Механизм действия стронция на клетки костной ткани на молекулярном уровне до настоящего времени точно не известен [17, 46]. В ходе исследования Pi М. и его коллег, проведенного на культурах остеобластов, показано, что Са-чувствительные рецепторы остеобластов не являются рецепторами CASR, но стронций и некоторые другие двух-и трехвалентные ионы (кальция, алюминия, гадолиния, но не магния) способны с ними связываться, запуская соответствующие внутриклеточные каскады [46]. Введение в остеобласты (трансфекция) доминантного мини-гена, инактивирующего Gaq — субъединицу G-белка, инги-бировало ответ остеобластов на стронций, алюминий и гадолиний [46]. Но блокатор Са-каналов — нифедипин не оказывал влияния на ответ остеобластов на кальций, стронций, алюминий и гадолиний. Таким образом, был сделан вывод, что катиончувствительный механизм остеобластов является рецептором, сопряженным с G-белком [46]. Знание известного факта о разнонаправленном действии СР на костную ткань — стимуляция костеообразования и подавление костной резорбции рождает аналогию с действием ионов кальция на остеобласты, остеокласты и их предшественники, осуществляемым через недавно открытые рецепторы. Особенно принимая во внимание то, что ионы стронция оказывают на рецепторы аналогичное с ионами кальция действие. Косвенным подтверждением участия новых кальцийчувствительных рецепторов является работа О. Frommguй и соавт. [26], в которой было выявлено, что СР стимулирует пролиферацию преостеобластов вне зависимости от наличия на них CaSR. В предыдущих исследованиях авторы доказали факт стимуляции СР клеточной репликации и коллагенового синтеза. Однако с данной теорией не согласуется общая закономерность состоящая в том, что стронций является худшим агонистом кальциевых рецепторов, чем кальций, и поэтому действие стронция на костный метаболизм не может быть сильнее, чем оптимизация потребления кальция, что противоречит экспериментальным и клиническим данным.
Таким образом, стронций является агонистом всех известных кальциевых рецепторов, однако более слабым чем кальций. Является ли взаимодействие ионов стронция с кальциевыми рецепторами клеток костной ткани основой антиостеопоротического действия СР, предстоит выяснить в будущем.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РАЗНОНАПРАВЛЕННОГО ВЛИЯНИЯ СР НА КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ И ПОВЫШЕНИЕ КАЧЕСТВА КОСТИ
Для исследования действия СР на костную ткань было проведено большое количество экспериментов, включающих работы на культурах клеток костной ткани [11, 20], у интактных крыс и мышей [3, 4, 5, 8, 22], у крыс и мышей, подвергшихся иммобилизации или овариоэктомии для моделирования постменопаузального остеопороза [7, 28, 34, 35, 40].
Эффект СР на костеобразование и костную резорбцию
Предполагается, что СР оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, не зависящее от синтеза локальных ростовых факторов, поскольку в исследованиях на клетках свода черепа не было выявлено связи между добавлением СР и синтезом мРНК таких факторов роста, как ИРФ-1 и ИРФ-2, фактора роста тромбоцитов А и В, транс-
ж -
Едини вечный препарат, который рдноцрвмЦщо ^^нмулируег о&рэзоаание и уменьшае? резорбцию кости1
Восстзизвлфт
Ьрмализует физиологический обмен 'костной ткани"?
Снижает риск переломов позвонков и шейки йвдра:
№'».№4 [)^(с:<Р'Н1 ми^'ш [н!чьч1 г ■
Jí■_1í: ■■JJ №*ШГ|и 1И1ДМ <L4KL1P<4< V I- ТГ- Стоссй ф'НМьн! рдош ОЯН^ЧЩЭ 1111ШН1 7 Г кЫГГКИ*» ОДОГП О:' 4 П-' * РюНЧСП-'ЕН грл^а ¡и- Ь-ч' =>_'чрцЕки Пиши» 1-■:
1ШТ1ИЧ<Ч|Ти [ ||| Г|К.">«(|и№» "Ли ■■ ■ N * ЛХ-' СЮ'[ и БЦ
51.:ОС -н СДОЫШЫР Г4ирси44ч ^ типк^':« и" тетя хтслории ■ гюа-
С1>ШТ>'Р|Ч1 Н рСКрби'Ю ЩЮШЛ 1Н11" НОрЧкИОДО грпсуру -Н1Н
«н-ьиг1 гчрмгек* ыктл! * денн* >.и; П][ >1 ни» чкин
ТИЛьКСГк < ПДОчЦН ^■■ГЧ'Р Г 'СМИ-. Л тХНВПЧП Ш 1Ы|Щ1 фИЩИП ВНИИИК 1|'! : НЧЛПЛЖь^Ы [|КД1ЧШ И МО' ЧВ1»Г№П>ЛЫ агцдо
чырсп^-чн :с<-,з: *1 ■ гьини. кг^г '¡чч^шть лкч^гпх-ь старин ра-нг11 ^"нм на 10 ГО"-. В Лир "рччи шр>щнг| ьгелгос * ;г п ш11 г
к дамн ¡шде-гртдо гдомк^-тьт ин*чр м нгн Г т П^-ч црни^г» 11*' ч-:м ^«щ иродм [кл-:'-! N Там И1*>М11Н*»
Я ЩГЧМ 1*|р1^1т«ОТМГ1Р^!РШ№т1Рр141ГЧЧЖ1фт1ДО0МЬР1!Л11[Х;' ОШуН ЧМСИЖНН!* [ЬЬНРС-ИЫСПМ ТШМП ^АфН ГН1№М 4Ыь <Р рида
Ш + ¡-До*-Гы РьО] СПУл- -ПО0Г Р|НМЯ|)Ч««-Ч|Н МрНПЦ * 'Ль>-—1- "[ГТИСрШЛ-!** ГрМШ Пр*ЧрВ1 ТнхЛ'Ц* |ф<4М4«—« !1:мл*
С □ Г'1у1 СI»4:и С т- .1 |>: 1У |и ЧСрИИ "|*игтф.|И СфОЧ^Р 11ЦМа С IШЮ* Ш-Н-ВИН* Ч' . -пл' IЛГЫ1 М «1гЛ11о СОЧлЬ* С •, ч'гТ'
Зм'.-мн ЬЖАЛХ жглкмгсс^докжхсыгцннс'ыдоуйамдо'си»:
'нчзромннчотчн 51 > ■ ни р .........с ипьииу вгз ■ Нл
г^м*- ■ Ь/З-УГК'. кгочлглткк. ЦКН ызигь рг!>-лК. V
У.11П11-
З'БОУ Мньы Пмвпнщн ПЧ Ц г ^ тса : зэгогоо. фйсс-
' 1 пакетик (сше) в день
БИВАЛОС
Стронция цамог-лт
I ЛЛк-л Р. Ат.-'.пп Р Всг^С »и! Глнг.'Ггг^ л- ?[Ю! ч?I■ IМ 7 Я.1~т1Г\-"I Г ■¡¡'Л'^ТАЧ-
3 М(!Л«г PJ Н^,■ с. р. л л «Ртц! гда.ЗЫ ^ ЙГГВ* А. Ящ^и^ п Ш-СИ*-. Ч Л (Ынчххъ и г»1;15 51& ом
Рис. 3.
СР увеличивает толщину и площадь кортикальной кости (гистоморфометрия)
формирующего фактора роста — бета-1 и фактора роста фибробластов [20].
На культуре клеток свода черепа новорожденных крыс было продемонстрировано увеличение скорости костеоб-разования на 30—35% (p<0,05) через сутки и двое суток после 24-часового экспонирования клеток в растворе СР концентрацией 1 ммоль/л. Также отмечены достоверное по сравнению с группой контроля увеличение синтеза ДНК в преостеобластах и их репликация, а в остеобластах — повышение синтеза коллагена и других белков клеточного мат-рикса [20]. Гистоморфометрический анализ культуры свода черепа новорожденных крыс показывает, что СР в концентрации 1 ммоль/л стимулирует репликацию преостеобластов и повышает активность функционирующих остеобластов и синтез ими костного матрикса, синтез коллагена фиброблас-тами не отличался от контрольных культур. В отличие от других митогенных факторов СР оказывал действие только на предшественники остеобластов. В данном исследовании также использовались концентрации 0,1 и 0,01 ммоль/л, но значимых отличий культур от контрольной выявлено не было [20].
Этот эффект является уникальным для стронция, так как ни кальциевая, ни натриевая соли ранеловой кислоты не оказывают аналогичного действия [33]. Помимо влияния на клетки кости стронций, включаясь в кристалл гидрок-сиаппатита, делает его более стабильным и устойчивым к резорбирующему действию [33].
СР в концентрации 0,1—1 ммоль/л оказывает действие преимущественно на костную резорбцию, подавляя активность остеокластов, но не сказываясь на их жизнеспособности и адгезивных свойствах [40, 62]. В исследовании на культуре клеток костного мозга цыплят была использована стимуляция дифференцировки остеокластов 1,25-дигидроксивитамином D3. СР в концентрации 1 ммоль/л уменьшил число остеокластов, экспрессирующих маркеры функционирования: углеводную ангидразу II и рецептор витронектина [11]. Таким образом, данные in vitro экспериментов свидетельствуют, что СР подавляет активность остеокластов, не оказывая на них токсического эффекта, и одновременно с этим стимулирует созревание и активность остеобластов [32, 40, 41].
Влияние СР на минеральную плотность кости (МПК) и прочность
Прочность кости зависит от ее геометрии (формы и размеров), толщины кортикального слоя и его порозности, структуры трабекулярного слоя, а также внутренних качеств костной ткани [2]. Широко применяемый метод оценки МПК — рентгеновская двуэнергетическая абсорбциомет-рия (ДРА) оценивает лишь 40—70% прочности кости [14]. Ряд важных факторов, не определяемых ДРА, играют роль в прогрессировании остеопороза и определяют эффективность антиостеопоротической терапии. Также одними из
Рис. 4.
3D ЯСТ скан. проксимального метафиза плеча (2 года применения СР)
важных параметров, определяющих прочность костной ткани, являются внешний диаметр трубчатой кости и толщина кортикального слоя [2]. Внешний диаметр тубчатой кости является более прогностически значимым, с его помощью объясняется до 55% изменения костной прочности [2]. В трабекулярной костной ткани прочность кости зависит от количества трабекул, расстояния между ними, формы трабе-кул и толщины трабекул [2]. Также важными параметрами прочности костной ткани являются степень минерализации костного матрикса и отчасти связанный с ним параметр скорости костного ремоделирования [3, 16].
У здоровых взрослых мышей СР в дозе 200, 600, 1800 мг/кг/день в течение 104 недель увеличивал костную массу позвонков по данным гистоморфометрического анализа. Данный эффект был получен в результате стимуляции костеобразования и подавления костной резорбции, при этом минерализация костного матрикса не нарушалась [22]. В другом исследовании, проводившемся также на здоровых крысах, прием СР в дозе 225—900 мг/кг (0,88—3,51 ммоль Sr/кг) в день в течение 104 недель дозо-зависимо увеличивал костную массу поясничного отдела позвоночника и бедра, повышал объем трабекулярной костной ткани в метафизе большеберцовой кости [3, 4]. При проведении гистоморфометрического исследования у крыс после овариоэктомии было выявлено увеличение толщины трабекул и уменьшение расстояния между трабекулами [10]. Р. Аттапп и соавт. показали, что СР увеличивает толщину и площадь кортикальной кости (рис. 3). и микроархитектонику трабекулярной кости (рис. 4) [1]. В других исследованиях была доказана способность СР повышать прочность кости. У крыс, получавших СР 900 мг/кг/сут. предельное сопротивление позвонков или диафиза бедра к перелому было на 20 и 15% соответственно выше, чем у контрольных животных [4]. При применении биомеханических тестов на прочность кости показано, что назначение СР в течение года повышает мощность необходимого усилия, чтобы сломать исследуемую кость, на 75 %, то есть значительно повышает устойчивость кости к деформациям и переломам [5].
У крыс с удаленными яичниками профилактический прием СР в дозе 0,30—1,20 ммоль Sr/кг в сутки (77—308 мг/ кг/сут.) в течение 8 недель предотвращает потерю трабекулярной костной ткани, вызванную дефицитом эстрогенов [35]. Аналогично предыдущим исследованиям, было показано, что СР угнетает резорбцию кости и одновременно с этим не подавляет, а стимулирует костеобразование, что подтверждалось гистоморфометрией и исследованием сывороточных маркеров. Стимуляция костеобразования является важным отличием лечения СР от заместительной гормональной терапии, при использовании которой при ПМО подавляется не только повышенная резорбция кости, но и процессы синтеза костной ткани. Прием СР овариоэктомированными крысами увеличил сухой вес кости до значений, наблюдавшихся у лож-
Таблица 1
Ежегодная динамика скорректированной МПК (КМПК)
в зависимости от дозы БВ (STATOS [29' )
Плацебо 0,5 г СР 1,0 г СР 2,0 г СР
КМПК l1—l4 0,5 1,35 1,б5 2,97*
КМПК L1—L4 95 % ДИ 0,5 1,15 1,3 2,41*
МПК ШБ -0,57 0,24 1,41* 3,05*
Примечания:
95% ДИ — 95% доверительный интервал,
ШБ — шейка бедра,
* — достоверность различий с базальными показателями, р <0,01.
нопрооперированных крыс, а также частично предотвращал потерю трабекулярной костной массы [35]. На фоне приема СР также наблюдалось увеличение МПК, причем, несмотря на то что содержание Sr в кости увеличилось после лечение СР, рост кости и нормализация МПК происходили преимущественно за счет увеличения содержания кальция в кости [35]. Аналогичные данные были получены в исследовании, в котором в качестве модели остеопороза у крысы использовалась иммобилизация одной задней конечности [32].
В исследованиях, проводимых на здоровых крысах или мышах, показано, что в низких дозах, менее 4 ммоль Sr/кг/ сут. СР не оказывает токсического эффекта на клетки кости и процесс минерализации [28]. Возникновение скелетных аномалий, сходных с рахитом, нарушения минерализации, дисбаланс Са, Р в сыворотке возможны только при потреблении высоких доз Sr, особенно в условиях недостатка кальция [33, 58]. В исследовании [33] показано, что высокие дозы Sr могут угнетать активность 25-гидроксивитамин D3 а-гидроксилазы. Данный механизм идентичен действию высоких доз Са и не является уникальным свойством Sr [33].
Характер и скорость протекания обменных процессов в костной ткани различаются у грызунов и высших млекопитающих. В исследовании на здоровых взрослых обезьянах (Macaca fascicularis) прием СР в дозах 0,39, 1,07 или 2,91 ммоль Sr/кг в сутки в течение 6 месяцев дозозависимо снижал костную резорбцию. При этом не отмечено значимого воздействия на процесс минерализации, что оценивалось по скорости отложения минерала, толщине остеоида и времени минерализации в нижнечелюстной кости [19].
В другом исследовании на обезьянах, получавших СР в дозе 100, 275, 750 мг/кг/сут. в течение 13 недель и 100 и 750 мг/кг/сут. в течение 13 недель в условиях достаточного потребления Са и Р с питанием, было выявлено, что Sr равномерно дозозависимо распределяется в костной ткани в большей степени трабекулярной (на 15—25%), чем в кортикальной, и в 2—4 раза в большей степени в новой быстрообновляющейся кости, чем в старой, полностью минерализованной [15].
Таким образом, разобщенное и разнонаправленное действие СР на процессы костеобразования и резорбции приводит к естественному увеличению прочности костной ткани, улучшению ее геометрии и микроархитектоники.
Результаты клинических исследований эффективности СР при ПМО
За последние 10 лет проведено 4 клинических исследования с большой статистической мощностью, изучавших влияние СР — Бивалоса (БВ) на костные маркеры, МПК, позвоночные и внепозвоночные переломы, а также оценивших безопасность его длительного назначения при ПМО. Главным критерием эффективности БВ было исследование его влияния на снижение риска возникновения новых переломов как во всей группе включенных в исследование, так и в разных подгруппах пацентов в зависимости от возраста,
FIRST
Fracture International Run-in for Stron-
<
^iumranelate Trials
SOTI
Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention
Оценка позв.
переломов
Prof P.J. MEUNIER
Нормализация кальциевого и витамин D баланса 2 нед. — 6 мес.
TROPOS
TReatment Of
Peripheral OSteoporosis
s,_
Оценка внепозв. переломов
Prof J.Y. REGINSTER
IAE
Интегративный
анализ эффективности
Рис. 5.
Дизайн III фазы исследований СР
Различия во все временные промежутки достоверны
® 1,4т
P<0,001
и
=0,003
=0,006
18
Месяцы
Рис. 6.
Изменения костных маркеров за 36 месяцев терапии в сравнении с группой плацебо
Поясничые позвонки
СР ▲ +14,4%
Плацебо
Рис. 7.
Динамика МПК L1—L4 СР в сравнении с плацебо за 36 мес. наблюдения
факторов риска, наличия предшествующих переломов и т. д., так как хорошо известно, что риск новых переломов значительно возрастает уже в первый год после произошедшего перелома [31], и даже рентгеноморфометрически обнаруженные переломы тел позвонков ассоциируются с болью в спине и снижением двигательной активности [43].
Исследования II фазы PREVOS (Prevention of Early Postmenopausal bone loss by Strontium ranelat) [48] и
о
б
12
24
Зо
Зб
о
о
б
12
18
24
Зо
Зб
Таблица 2
Нежелательные явления, связанные с желудочно-кишечными расстройствами
Симптомы % СР Плацебо р*
Гастриты 3,6 5,5 0,066
Язвы желудка 1,0 1,1 НС**
Эзофагиты 0,8 0,6 НС**
Диарея 6,1 3,6 0,019
Примечания: р — достоверность различий между группами через 3 года лечения, уровень статистической значимости при р<0,05 НС — недостоверно;
STRATOS (Strontium Ranelate for Treatment of Osteoporosis) [39], в которые было включено 160 и 353 женщины соответственно, показали, что эффективная доза БВ составляет 2,0 г при ежедневном приеме. В обоих исследованиях было показано достоверное дозозависимое повышение МПК в позвонках и бедренной кости (PREVOS и STRATOS) [50].
В исследовании STRATOS [39] при анализе динамики МПК учитывалось влияние отложения стронция в кости на истинный прирост МПК. Необходимо сделать поправку на разницу в атомном номере стронция (Z=38) и кальция (Z=20). При измерении МПК методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрией (DXA) атомы стронция поглощают рентгеновские лучи более сильно, чем атомы кальция. Когда стандартная программа DXA рассчитывает МПК, возникает ошибка за счет содержания стронция в костях. Данный феномен исследовали Nielsen и соавт [44]. По результатам ряда экспериментов был сделан вывод, что один поправочный коэффициент (1% молярной фракции стронция приводит к 10% преувеличению МПК от реальной) может быть использован для всех денситометрических аппаратов. На основании исследований на приматах и опытах Nielsen была выведена следующая поправка: конечная МПК = измеренная МПК поясничных позвонков/1+0,061 x BSC подвздошной кости (%), где BSC — содержание Sr в подвздошной кости, измеренное при костной биопсии и выраженное в молярных процентах содержания Sr [13]. Результаты этих расчетов представлены в табл. 1.
При оценке динамики костных маркеров выявлено повышение маркеров костеобразования (PREVOS и STRATOS) и снижение показателей костной резорбции (STRATOS). В исследовании STRATOS обнаружено снижение риска переломов позвонков на 49% (группа 0,5 г) и на 44% (группа 2,0 г) при сравнении с пациентами, получавшими плацебо [39, 50].
Эти обнадеживающие результаты стимулировали проведение широкомасштабных исследований SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) и TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis) (рис. 5) [37]. Основной статистический анализ для этих двух исследований проводился через 3 года. К настоящему времени закончены 5-летние испытания СР для лечения ПМО, проведен статистический анализ и готовятся публикации. В программе испытаний препарата участвовали 75 центров в 12 странах мира.
В SOTI было включено 1649 женщин в постменопаузе с установленным ПМО (средний возраст 69,3 года), в TROPOS — 5091 женщина в поздней постменопаузе (средний возраст 76,7 года). До включения пациентов в указанные исследования было предпринято пилотное исследование (FIRST), целью которого была нормализация уровня кальция и витамина D, а также отбор пациентов для 2 основных клинических исследований. Всего в исследование вошло 9196 пациентов (средний возраст 74 года). У всех пациентов был определен уровень витамина D и кальция в крови и оценено потребление кальция с продуктами пита-
Шейка бедра
Плацебо
30 36
Месяцы
Рис. 8.
Динамика МПК шейки бедра СР в сравнении с плацебо
Пациенты (%)
i 8 - — СР 2g/day Плацебо
6 - А -36% *
4 -
2 - * P=0,046
0
1 2 3 Годы
Рис. 9.
Бивалос предупреждает переломы бедра у лиц с МПК шейки бедра <—3,0 по Т-критерию
ния с помощью стандартизированной анкеты, чтобы в соответствии с результатами назначить необходимые добавки кальция и витамина D (500 или 1000 мг кальция и 400 или 800 МЕ витамина D). Указанная терапия продолжалась в течение последующих исследований [37].
В исследовании SOTI [38] в сравнении с плацебо статистически значимо продемонстрированы повышение костеобразования по уровню костной щелочной фосфатазы (КЩФ) и снижение костной резорбции по уровню С-телопептида (СТх) (рис. 6). Однако при сравнении с исходным уровнем достоверно изменялась только КЩФ, а СТх изменялся двухфазно (снижение через 3—6 месяцев и повышение от исходного уровня на 5% к 3 годам лечения), что может свидетельствовать о преимущественном влиянии БВ на усиление остеосинтеза.
Прирост МПК составил 12,7% в поясничных позвонках, 7,2% в шейке бедра и 8,6% в целом в бедре, что было соответственно на 14,4%, 8,3% и 9,8% выше по сравнению с плацебо (p<0,001) (рис. 7 и 8) [38]. Скорректированная МПК увеличилась в позвонках на 6,8% при сравнении с исходным уровнем, что сопоставимо с результатами 3-летнего лечения ПМО бисфосфонатами [55].
В исследовании SOTI выявлено достоверное снижение риска морфометрических и клинических переломов тел позвонков на 50% за 1 год лечения и на 41% через 3 года лечения (Р<0,001), но не получено данных по снижению риска внепозвоночных переломов. Результаты 4-летнего приема БВ [51] свидетельствуют о снижении риска всех позвоночных переломов на 33 % (р<0,001), а клинически выраженных переломов позвонков — на 35% (р<0,001).
В исследовании TROPOS на протяжении всего исследования, начиная с 3 месяцев, в группе СР содержание КЩФ
0
0
6
12
18
24
было выше, а N-телопептида (маркера резорбции) достоверно ниже, чем у пациенток группы плацебо [54]. Таким образом, во всех клинических исследованиях наблюдается небольшое, но достоверное повышение КЩФ, свидетельствующее о стимуляции костеобразования на фоне терапии СР, и одновременное снижение СТх и ОТх, указывающее на снижение костной резорбции, что подтверждает уникальное разнонаправленное действие СР на костное ремоделирование. Известно, что большинство антирезор-бтивных препаратов предотвращают разрушение кости путем снижения скорости костного ремоделирования, что проявляется снижением маркеров костной резорбции (более 50% у бисфосфонатов и около 30% — у ралоксифена) и маркеров костеобразования (около 50% у бисфосфонатов и на 20% — у ралоксифена) [23, 52]. Применение парати-реоидного гормона существенно увеличивает как маркеры костной резорбции, так и маркеры костеобразования [б, 30, 42]. Mеханизм действия стронция ранелата, очевидно, отличается от упомянутых препаратов, так как наряду со снижением маркеров костной резорбции наблюдается повышение маркеров костеобразования [53], причем степень изменения исследуемых показателей для СР значительно ниже, чем для антирезорбтивных или для препаратов, стимулирующих костеобразование.
Недавно опубликованы результаты гистоморфомет-рического анализа 136 костных биопсий за 5 лет лечения пациенток из трех вышеупомянутых исследований (STRATOS, SOTI и TROPOS): 49 пациенток из группы лечения и 89 пациенток из групп плацебо [36]. Был подтвержден стимулирующий эффект СР на костеобразова-ние: увеличение остеобластических поверхностей на 38% при терапии СР в сравнении с плацебо (р=0,047), большая скорость минерализации как в трабекулярной (на 8 %, р=0,008), так и в кортикальной кости (на 11 %, р=0,033). Влияние на костную резорбцию заключалось в тенденции к снижению эндостеальных эрозированных поверхностей, трабекулярных остеокластических поверхностей и количества остеокластов (-14%, -9%, -9% соответственно), но эти результаты не достигли статистической значимости. Эти данные согласуются с результатами вышеприведенных исследований по биохимическим маркерам костного метаболизма.
В исследовании TROPOS [54] динамика ЫПК соответствовала таковой в исследовании SOTI [38], и во всех измеренных областях отмечен существенный и достоверный прирост ЫПК. Через 3 года лечения в сравнении с группой плацебо обнаружено достоверное снижение риска всех вне-позвоночных переломов на 16%, статистически незначимое снижение переломов бедренной кости на 15 % по всей группе в целом. Однако у лиц с исходной ЫПК в шейке бедра -3,0 по Т-критерию и ниже отмечено достоверное снижение риска переломов бедра на 36% (рис. 9).
Недавно опубликованы 5-летние результаты по исследованию TROPOS [51], где продемонстрировано, что за 5 лет приема БВ риск возникновения всех внепозвоночных переломов снизился на 15% (р=0,03), больших внепозвоночных переломов (бедра, плеча, ребер, ключицы, костей таза) — на 16% (р=0,04) и всех позвоночных переломов — на 24% (р<0,001).
Безопасность и переносимость СР
В исследованиях SOTI и TROPOS СР хорошо переносился больными, достоверной разницы в сравнении с группой плацебо в частоте всех нежелательных явлений (НЯ), зарегистрированных у пациенток за 3 года наблюдения, не было [OSA : Overall Safety Assessment > Meta-analysis of SOTI + TROPOS concerning the adverse events. Data on file].
Повышенное внимание уделялось НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, что отражено в табл. 2.
Как видно из табл. 1 значимо чаще при приеме БВ возникала только диарея.
Общая частота отдельных симптомов при лечении СР или плацебо оценивалась при анализе объединенных данных исследований SOTI и TROPOS [38, 54]. Наиболее частыми побочными эффектами были тошнота (6,6% в группе лечения, 4,3 % в группе контроля), диарея (6,5 % против 4,6% для плацебо) и головная боль (3,0% против 2,4% для плацебо). Указанные нежелательные эффекты в целом были характерны для начальной стадии лечения препаратом и в дальнейшем проходили, при этом каких-либо значимых различий между группами не отмечалось. Через 4 года терапии было установлено, что расстройства нервной системы более часто отмечались в группе больных, получавших стронция ранелат, по сравнению с плацебо: нарушения сознания (2,5% и 2,0% соответственно); снижение памяти (2,4% и 1,9% соответственно); судороги (0,3% и 0,1 % соответственно). В первые 3 месяца лечения также отмечались транзиторное повышение уровня фосфора и снижение кальция в плазме крови. Транзиторные острые подъемы уровня креатинфосфокиназы (КФК) мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше верхней границы нормы отмечались у 1,0 % и 0,4 % пациентов в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответсвенно. В большинстве случаев лабораторные показатели возвращались к норме при продолжении лечения препаратом и не требовали какой-либо коррекции терапии. Необходимо отметить, что лечение СР может сопровождаться возрастанием заболеваемости венозными тромбозами и тромбоэм-болиями, причины этого явления пока неизвестны. Частота развития этих осложнений составила 0,9 % в группе СР и 0,6 в группе плацебо при относительном риске 1,42 (ДИ 1,02—1,98, р=0,03) по сравнению с плацебо. Однако если обратиться к популяционным данным, то частота тромбозов у женщин в возрасте 60—74 лет составляет 0,45 %, 70—79 лет — 0,82%, а в целом после 75 лет — 1,2%.
Таким образом, противопоказаниями к лечению СР могут служить заболевания желудочно-кишечного тракта, сопровождающиеся диареей, хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин, высокий риск тромбозов и тромбоэмболий, а также указания на эти заболевания в анамнезе.
Предполагалось, что у пожилых больных, у которых наблюдается естественное снижение почечной функции (СКФ), накопление СР при приеме до 4 г/сут. в кости и сыворотке крови может стать сопоставимо с тем, что вызывает остеомаляцию как у лабораторных животных в эксперименте, так и у пациентов с ХПН [18, 24, 57, 58]. Однако субанализ данных пациенток старше 80 лет не выявил признаков остеомаляции, а эффективность лечения ПМО была не хуже, а по ряду позиций лучше, чем у более молодых пациенток [60].
Очень важным для препарата, накапливающегося в костной ткани и длительно применяющегося для лечения остеопо-роза, было исследовать его влияние на минерализацию костной ткани. При гистоморфометрических анализах биоптатов из крыла подвздошной кости, проведенных в разных клинических исследованиях СР, не было выявлено признаков остеомаляции или каких-либо дефектов минерализации. В частности, не выявлено увеличения толщины остеоида или задержки первичной минерализации [36, 38].
Тем не менее, остается ряд нерешенных вопросов. Не уточнены молекулярные механизмы эффекта СР на костную ткань. Вопрос о том, может ли СР в концентрации, достигаемой на фоне приема препарата в 2,0 г/сут., активировать
CASR в различных тканях либо стимулировать независимые от этого рецептора пути метаболизма, остается открытым и требует дополнительных исследований [27]. В клинических испытаниях достоверно не доказан антирезорбтивный эффект препарата, хотя у животных подтверждено снижение костной резорбции биохимически и гистоморфометрически. СР оказывает влияние на измерение МПК. Для позвонков предложены формулы, позволяющие скорректировать измеренное значение МПК, однако для бедренной кости таких формул нет, и реальное улучшение не может быть точно измерено. Не очень убедительны дозозависимый эффект СР на кость и выбранная доза 2,0 г. Эта дозировка привела к максимальному приросту СМПК. Но в исследовании STRATOS снижение риска переломов позвонков на 50% отмечено лишь у женщин, принимавших СР в дозах 0,5 и 2,0 г, но не 1,0 г [27, 39].
Несмотря на имеющиеся проблемы, требующие продолжения исследований и длительных наблюдений, БВ занял достойное место в линейке препаратов для лечения ПМО. Он позиционируется как препарат первой линии лечения ПМО в клинических рекомендациях Италии, Германии, Бельгии, Венгрии, Болгарии, Латвии. СР включен в Американские клинические рекомендации (ICSI Health Care Guidelines for Diagnosis and Treatment of Osteoporosis, www.icsi.org), где указывается, что СР — препарат двойного влияния на костную ткань с выраженным антипереломным эффектом в отношении позвонков.
В ближайшем будущем планируются исследования по эффективности БВ при остеопорозе у мужчин, при остео-артрозе.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании анализа проведенных экспериментальных работ и клинических испытаний можно утверждать, что СР (Бивалос) является эффективным препаратом для лечения постменопаузального остеопороза, снижающим риск возникновения как позвоночных, так и внепозвоночных переломов. Он существенно повышает МПК, оказывает двойное действие на костное ремоделирование, увеличивая образование новой кости и снижая скорость резорбции костной ткани, увеличивает прочность кости. СР безопасен при длительном применении, не нарушает минерализацию кости и структуру кристаллической решетки, хорошо переносится пациентами, удобен в применении, обеспечивая высокий уровень комплаентности.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ammann P. Strontium Ranelate: A Novel Mode of Action Leading to Renewed Bone Quality // Osteoporosis Int. 2005, Vol. 16, p. 11—16.
2. Ammann P., Rizzoli R. Bone Strength And Its Determinants // Osteoporosis Int. 2003 , Vol.14 (supp 3), p. 13—18.
3. Ammann P., Rizzoli R., Deloffre P. et al. Long term administration of a high dose of the strontium salt S12911 has no toxic effect on bone biomechanics in female rats and may improve bone strength of the midshaft humerus // Bone Mineral Research, 1995, Vol. 10 (suppl 1), p. 358.
4. Ammann P., Robin B., Bonjour J.P. et al.: Long-term exposure to strontium ranelate dose-dependently increases bone strength in intact female rats (abstract). IBMS/ECTS Meeting, Madrid, June 2001, Bone, Vol.29, (suppl.1), p 18.
5. Ammann P., Shen V., Robin B. et al. Strontium ranelate improves bone resistance by increasing bone mass and improving architecture in intact female rats // J Bone and Mineral Research, 2004, v. 19:12.p. 2012—2020.
6. Arnaud C.D., Zanchetta J.R., et.al.: Effect of parathyroid hormone (1—34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal
women with osteoporosis.// New England J. Medicine, 2001, Vol. 344, p. 1434—1441.
7. Arlot M.E., Braillon P., Roux J. et al. A new agent containing strontium (S12911) has a protective effect on bone loss in ovarioectomised rats. Bone, 1992, 13:A1. Abstract 4.
8. Arlot M.E., Roux J.P., Boivin G. et al. Effects of a strontium salt (S12911) on both tibial metaphysic and epiphysis in normal growing rats. // J. Bone Mineral Research, 1995, Vol. 10 (suppl 1), p. 356.
9. Balena R., Toolan B.C., Shea M. et al. The effects of 2-year treatment with the aminobisphosphonate alendronate on bone metabolism, bone hystomorphometry and bone strength in ovariectomized nonhuman primates. J. Clinical Investigation 1993 Vol. 92 pp. 2577—2586.
10. Bain S., Shen V., Hara P., Dupin-Roger I.. Long-term treatment with strontium ranelate increases histomorphometric indices of bone formation in ovariectomized rats. Bone Miner Res, 2003, 18(2): S1-S463.
11. Baron R., Tsouderos Y. In Vitro Effects of S12911-2 on Osteoclast Function And Bone Marrow Macrophage differentiation // Europ J Pharmacol, 2002,450. p. 11—17.
12. Black D.M., Cummings S.R., Karpf D.B., et. al.: Randomized trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535—1541.
13. Blake G.M., Foglman I.: Long-Term Effect of Strontium Ranelate treatment on BMD.// J. Bone Mineral Research, 2005, Vol. 20, pp. 1901—1904.
14. Boivin G.Y., Chavassieux P.M., Santora A.C. et al. Alendronate increases bone strength by increasing the mean degree of mineralization of bone tissue in osteoporotic women. // Bone, 2000, Vol. 27, pp. 687—694.
15. Boivin G., Deloffre P., Perrat B. et al. Strontium distribution and interactions with bone mineral in monkey iliac bone after strontium salt (S12911) administration // Bone and Mineral Research. 1996. Vol. 11, n. 9, pp. 1302—1311.
16. Boivin G., Meunier P.J. The mineralization of bone tissue: a forgotten dimension in osteoporosis research // Osteoporosis Int.2003, Vol, 14 (suppl. 3), p. 19—24.
17. Brown E.M. Is the Calcium Receptor a Molecular Target For The Actions of Strontium in Bone? Osteoporosis Int. 2003, Vol. 14 (suppl. 3), p. 25—34.
18. De Broe M.E., D'Haese P.C. Strontium and osteomalacia in renal failure patients // Nephrol Dial Transplant. 2003, Vol. 18: p. 215—216.
19. Buehler J., Chappuis P., Saffar J.L. et al: Strontium ranelate inhibits bone resorption while maintaining bone formation in alveolar bone in monkeys (Macaca fascicularis) // Bone, 2001 Vol. 29, pp. 176—179.
20. Canalis E., Hott M., Deloffre P. et al. The divalent strontium salt S12911 enhances bone cell replication and bone formation In Vitro // Bone. 1996. V. 18, n. 6, p. 517—523.
21. Cohen-Solal M. Strontium overload and toxicity: impact on renal osteodystrophy // Nephrol Dial Transplant //2002, Vol. 17, pp. 30—34.
22. Delannoy P., Bazot D., Marie P.J. // Long-term treatment with strontium ranelate increases vertebral bone mass without deleterious effect on mice. Metabolism, 2002, vol. 51, pp. 906—911.
23. Delmas P.D.: Markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis with antiresorptive drugs.// J. Osteoporosis International, 2000, Vol. 11, suppl. 6: S66-S76.
24. D'Haeese P.C., Schrooten I., Goodman W.G. et al: Increased serum strontium levels in hemodialysis patients with osteomalacia // J. Kidney International, 2000, Vol. 57, p. 1107—1114.
25. Ettinger B., Black D.M., Mitlak B.H. et al.: Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treatment with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. // JAMA, 1999, Vol. 282, pp. 637—645.
26. Fromingué O., Barbara A., Hay E. et al. // Strontium ranelate stimulates murine osteoblast replication independently of calcium sensing receptor-mediated ERK1/2 activation.. Osteoporos Int. 2006; 17:S96—97. P. 342.
27. Fuleihan G.H. Strontium ranelate — a novel therapy for osteoporosis or permutation of the same // N Engl J Med, 2004, V. 350; 5, pp. 504—506
28. Grynpas M.D., Hamilton E., Cheung R. et al: Strontium increases vertebral bone volume in rats at a low dose that does not induce mineralization defect // J. Bone, 1996, Vol. 18, pp. 253—259.
29. Kleerekoper M., Nelson D.A., Peterson E.L. et al. Reference data for bone mass, calciotropic hormones, and biochemical markers of bone remodeling in older (55—75) postmenopausal white and black women. J. Bone Mineral Research 1994, Vol. 9 p. 1267—1276.
30. Lindsay R., Nieves J., Formica C. et al.: Randomized controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone mass and fracture incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis // J. Lancet, 1997, Vol. 350, p. 550—555.
31. Lindsay R., Silverman S.L., Cooper C., et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture // JAMA, 2001, Vol. 285, pp. 320—323.
32. Marie P. J. Optimizing Bone Metabolism in Osteoporosis: Insight into the Pharmacologic Profile of Strontium Ranelate // Osteoporosis Int. 2003, Vol. 14 (supp 3), p. 9—12.
33. Marie P.J., Ammann P., Boivin G., Rey C. Mechanisms of action and therapeutic potential of strontium in bone // Calcif Tissue Int. 2001.Vol. 69, p. 121—129.
34. Marie P. J., Garba M.T., Hott M., Miravet L.: Effect of low doses of stable strontium on bone metabolism in rats // Mineral Electrolyte Metabolism, 1985, Vol. 11, p. 5—13.
35. Marie P. J., Hott M., Modrowski D. et al.: An uncoupling agent containing strontium prevents bone loss by depressing bone resorption and maintaining bone formation in estrogen-deficient rats.// Bone Mineral Research, 1993, Vol. 8, pp. 607—615.
36. Meunier P. J., Arlot M.E., Roux J.P. et al. How to rebalance bone turnover in favor of formation// Osteoporosis Int. 2006, Vol.17, suppl.1, p.s114. Abstracts of Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis — ECCEO 6. 15—18 March, 2006, Vienna, Austria.
37. Meunier P.J., Reginster J.Y. : Design and methodology of the phase 3 trials for the clinical development of strontium ranelate in the treatment of women with postmenopausal osteoporosis. // J. Osteoporosis International, 2003, Vol. 14, suppl. 3, p. S66-S76.
38. Meunier P.J., Roux C., Seeman E. et al.: The effects of Strontium Ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis // New England J. Medicine, 2004, Vol. 350, p. 459—468.
39. Meunier P.J., Slosman D.O., Delmas P.D. et al. Strontium ranelate: dose-dependent effects in established postmenopausal vertebral osteoporosis — a 2-year randomized placebo controlled trial // J. Clinical Endocrinology and Metabolism, 2002, Vol. 87, p. 2060—2066.
40. Morohashi T., Sano T., Harai K., Yamada S.: Effects of strontium on calcium metabolism in rats. II. Strontium prevents the increase rate of bone turnover in ovariectomized rats.// Jpn J. Pharmacol, 1995, Vol. 68, pp. 153—159.
41. Morohashi T., Sano T., Yamada S. Effects of strontium on calcium metabolism in rats. I. A distinction between the pharmacological and toxic doses // Jpn J Pharmacol. 1994 Mar. 64(3). p. 155—62.
42. Neer R.M., Arnaud C.D., Zanchetta J.R., et al.: Effect of parathyroid hormone (1—34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis // New England J Medicine, 2001, Vol. 344, p. 1434—1441.
43. Nevitt M.C., Ettinger B., Black D.M., et al.: The association of radiographically detected vertebral fracture with back pain and function: a prospective study // J. Annual internal medicine, 1998., Vol.128, p. 793—800.
44. Nielsen P.S., Slosman D., Sorensen O.H. et al.: Influence of strontium on bone mineral density and bone mineral content
measurements by dual x-ray absorbtiometry. // J. Clinical Densitometry,
1999, Vol. 2, p. 371—379.
45. Neufeld E.B., Boskey A.L.: Strontium alters the complexed acidic phospholipid content of mineralizing tissues // Bone, 1994, 15 (4), p. 425—430.
46. Pi M., Quarles L.D. A novel cation-sensing mechanism in osteoblasts is a molecular target for strontium // Bone and Mineral Research, 2004, Vol. 19 (5), p. 862.
47. Raisz L.G. The hunting of the snark: the elusive calcium receptor(s) // J. Clin. Invest. 2003, Vol. 111, p. 945—947.
48. Reginster J.Y., Deroisy R., Dougados M. et al.: Prevention of early postmenopausal bone loss by strontium ranelate: the randomized, two-year, double-masked, dose-ranging, placebo-controlled PREVOS trial// Osteoporosis int. 2002, Vol. 13, p. 925—931.
49. Reginster J.Y., Deroisy R., Jupsin I. Strontium ranelate: a new paradigm in the treatment of osteoporosis // Drugs Today. 2003, Vol. 39, p. 89—101.
50. Reginster J.Y., Meunier P.J.: Strontium ranelate phase 2 doseranging studies: PREVOS and STRATOS studies // J. Osteoporosis International, 2003, Vol. 14, suppl. 3, p. S56-S65.
51. Reginster J.Y., Meuniier P. J., Roux J. et al. Strontium ranelate: an anti-osteoporotic treatment demonstrated vertebral and nonvertebral anti fracture efficacy over 5 years in post menopausal osteoporotic women // Osteoporosis Int. 2006,Vol.17, suppl.1, p.s11-s12. Abstracts of Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. ECCEO 6. 15—18 March, 2006, Vienna, Austria.
52. Reginster J.Y., Minne H.W., Sorensen O.H., et.al.: Randomised trial of the effects of risendronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis // Osteoporosis International,
2000, Vol. 11, p. 83—91.
53. Reginster J.Y., Sarlet N., Lejeune E., Leonori L.: Strontium ranelate: a new treatment for postmenopausal osteoporosis with a dual mode of action // J. Current Osteoporosis Rep., 2005, Vol. 1 p. 30—34.
54. Reginster J.Y., Seeman E., De Vernejoul M.C. et al.: Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis treatment of peripheral osteoporosis (TROPOS) study // Clin Endocrinol Metab, 2005, Vol. 90, p. 2816—2822.
55. Rizzoli R. et al.: Two-years results of once-weekly administration of Alendronate 70mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis // Bone, 2002, Vol. 17, p. 1988—1996.
56. Rosen C.J., Bilezikian J.P.. Clinical review 123: Anabolic therapy for osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 2001; Vol. 86, p. 957—964.
57. Schrooten I., Cabrera W., Goodman W.G. et al.: Strontium causes osteomalacia in chronic renal failure rats // J. Kidney International, 1998, Vol. 54, p. 448—456.
58. Schrooten I., Behets G.J., Cabrera W.E. et al. Dose-dependent effects of strontium on bone of chronic renal failure rats // Kidney Int. 2003, Vol. 63(3), p. 927—35.
59. Seeman E. Reduced bone formation and increased bone resorption: rational targets for the treatment of osteoporosis Osteoporosis Int. 2003, Vol. 14, p.S2-S8.
60. Seeman E., Vellas B., Benhamou C et al. Stroncium renelate reduses the risk of fracture in elderly women with osteoporosis in the first year of treatment // Osteoporosis Int. 2006,Vol.17, suppl.1, p.s11-s12. Abstracts of Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis. ECCEO 6. 15—18 March, 2006, Vienna, Austria.
61. Staub J.F., Foos E., Courtin B. et al. A nonlinear compartmental model of Sr metabolism. II. Its physiological relevance for Ca metabolism // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2003, Vol. 284, Issue 3, p. 835—852.
62. Su Y., Bonnet J., Deloffre P. et al. The strontium salt S12911 inhibits bone resorption in mouse calvaria and isolated rat osteoclasts cultures // Bone and Mineral, 1992, Vol. 17 (1), p. 188.
63. Thamsborg G., Jensen J.E., Kollerup G. et al.: Effect of nasal salmon calcitonin on bone remodeling and bone mass in postmenopausal osteoporosis. J. Bone 1996. Vol. 18. p. 207—212.
