CC BY
15
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
Ю.Ю. Кирячков1, М.В. Петрова1, 3, Б.Г. Муслимов2, С.А. Босенко1, М.М. Горлачев1
1 Федеральный научный клинический центр реаниматологии и реабилитологии, Москва, Российская Федерация 2 Центральная городская больница им. М.П. Кончаловского, Москва, Российская Федерация 3 Российский университет дружбы народов, Москва, Российская Федерация
Рандомизированное контролируемое исследование эффективности электрофизиологического мониторинга дексмедетомидина у пациентов с повреждением головного мозга различного генеза
Обоснование. Дексмедетомидин используется при процедурной седации и ликвидации симптомов симпатической гиперактивности (ажиотация, тахикардия, гипертензия и т.п.). Основной эффект применения данного препарата — устранение дисфункции автономной нервной системы и симпатолизис. Представляются важными поиск метода объективизации показаний и подбор дозы дексмедето-490 мидина в интенсивной терапии. Цель исследования — улучшить возможности мониторинга и клиническую эффективность применения и дозирования дексмедетомидина с помощью электрофизиологической навигации у пациентов с патологией головного мозга различного генеза. Методы. В исследование включено 83 пациента (51 мужчина, 32 женщины; средний возраст — 50,38 ± 1,7года) в период более 20 дней с последствиями: черепно-мозговой травмы (ЧМТ) (n = 24; 28,9%); острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (n = 17; 20,5%); аноксического повреждения головного мозга (n = 16; 19,3%); субарахноидального кровоизлияния (n = 23; 27,7%); нейрохирургических операций на головном мозге (n = 3; 3,6%). 37 пациентов (28мужчин, 9 женщин; средний возраст — 49,6 ± 2,3 года) составили первую группу вмешательства c курсом клинического применения дексмедетомидина и 46пациентов (23 мужчины, 23 женщины; средний возраст 51 ± 2,5 года) — вторую (контрольную) группу без фармакологической коррекции дексмедетомидином. Критерии начала пролонгированной инфузии препарата дексмедетомидина (фирма Orion Pharma, Финляндия) основаны на показателях вариабельности ритма сердца (ВРС), характерных для симпатической гиперреактивности; таргетированной задачей титрования дозы дексмедето-мидина служили параметры достижения нормы показателей ВРС; появление парасимпатической гиперактивности служило основанием уменьшения дозировки препарата или прекращения его применения (использовались 5-минутные записи кардиоинтервалов (прибор «Полиспектр-8ЕХ» фирмы «Нейрософт», Россия)). Регистрировали следующие показатели ВРС: SI — стресс-индекс Баевского (индекс напряжениярегуляторных систем — индекс напряжения) в нормализованных единицах (н.е.); SDNN — среднеквадратичное отклонение R-R-кардиоинтервалов в мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R-кардиоинтервалов в мс; pNN50% — доля R-R-кардиоинтервалов в процентах, отличающихся от предыдущего более чем на 50мс; TP — общая мощность спектра частот в мсек2. Параметры ВРС регистрировали до инфузии дексметомидина — исходно, на 1-3-и, 4-5-е, 9-10-е, 15-20-е сут применения лекарственного препарата. Результаты. Стартовая доза дексмедетомидина при симпатической гиперактивности составила у пациентов от 0,12 до 0,24 мкг/кг/ч (средняя доза — 0,16 ± 0,01; суммарно 200мкг/сут). По цифровым данным ВРС эффективная доза дексмедетомидина ЭД50 составила 0,26 ± 0,03мкг/кг/ч (суммарно за сутки 353,8 ± 35,1 мкг) и была достигнута на 9-10-й день применения дексмедетомидина. Заключение. Коррекция симпатической гиперактивности при применении дексмедетомидина вызывает повышение уровня сознания, снижает частоту возникновения септического шока, дистресс синдрома легких, летальность. Ключевые слова: симпатическая гиперактивность, автономная нервная системы, вариабельность ритма сердца, дексмедетомидин Для цитирования: Кирячков Ю.Ю., Петрова М.В., Муслимов Б.Г., Босенко С.А., Горлачев М.М. Рандомизированное контролируемое исследование эффективности электрофизиологического мониторинга дексмедетомидина у пациентов с повреждением головного мозга различного генеза. Вестник РАМН. 2020;75(5):490-499. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1271
Обоснование
Главным триггером патофизиологических расстройств и клинической патологии как острого, так и хронического критического состояний, возникающих при повреждении головного мозга и многих других клинических состояниях, является дисфункция автономной нервной системы (АНС), основной элемент которой — тоническое напряжение симпатического звена [1]. Постоянная симпато-адреналовая активация (симпатическая гиперактивность) у пациентов с последствиями черепно-мозговой травмы (ЧМТ), расстройствами мозгового кровообращения сосудистого и несосудистого генеза провоцирует дальней-
шее расстройство мозгового кровообращения, вторичные воспалительные изменения ЦНС, не позволяет добиться нормализации нутритивного статуса, функции дыхания, усиливает риск развития тахиаритмий, ухудшает пропуль-сивную способность сердца [2, 3]. Тяжелые проявления дисфункции АНС по эпидемиологическим данным наблюдаются в различные сроки повреждения головного мозга от 62 до 92% пациентов [4—6]. В этой связи применение лекарственных препаратов, устраняющих дисфункцию АНС, формирует новое направление интенсивной терапии по коррекции и профилактике вторичных повреждений головного мозга и тяжелых общесоматических расстройств. Дексмедетомидин как центральный агонист
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1271
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
ORIGINAL STUDY
альфа-2-рецепторов имеет доказанный как экспериментальный, так и клинический эффект по ликвидации им-баланса АНС [7—17]. В настоящее время стандартными показаниями к применению дексмедетомидина являются клинические критерии его использования для выполнения процедурной седации и ликвидации симптомов симпатической гиперактивности (ажиотация, тахикардия, гипертензия и т.п.). В то же время основными эффектами применения данного препарата являются устранение дисфункции АНС и симпатолизис. Представляются важными поиск метода объективизации показаний и подбор дозы дексмедетомидина в интенсивной терапии.
Цель исследования — улучшение клинической эффективности применения дексмедетомидина с помощью электрофизиологической навигации у пациентов с патологией головного мозга различного генеза.
Методы
Дизайн исследования
Проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное контролируемое исследование. Группы с и без применения дексмедетомидина сформированы на основе генерации компьютером случайных четных и нечетных чисел: выпадение четного числа на дисплее компьютера приводило к назначению дексметедомидина (первая группа), при выпадении нечетного числа дексме-детомидин не применялся (вторая группа). Использована методика онлайн-генератора случайных чисел (ГСЧ), который позволял сгенерировать число из заданного диапазона (для получения случайного числа был применен диапазон от 1 до 100). Использована сплошная выборка
с формированием групп, идентичных по параметрам вариабельности ритма сердца, соответствующим симпатической гиперактивности.
Критерии соответствия
Критерии включения: пациенты после ЧМТ, острого нарушения мозгового кровообращения, аноксическо-го повреждения головного мозга, осложнений нейрохирургических операций давностью от 20 до 60 сут с показателями симпатической гиперактивности по данным анализа вариабельности ритма сердца; возраст — от 18 лет.
Критерии исключения: острый период повреждения головного мозга, кардиогенный шок, постоянная форма фибрилляции предсердий.
Условия проведения
Исследование выполнено в стационаре ФГБУ «Федеральный научный клинический центр реаниматологии и реабилитологии», г. Москва.
Продолжительность исследования
Пациенты исследованы от момента поступления и на протяжении 60 сут интенсивной терапии и реабилитации. Период включения в исследование — июнь-декабрь 2019 г.
Описание медицинского вмешательства
Проведение внутривенной инфузии препарата дексмедетомидина (фирма Orion Pharma, Финляндия) основано на показателях вариабельности ритма сердца (ВРС), характерных для симпатической гиперактивности. Тар-гетированной задачей титрования доз дексмедетомидина
491
Y.Y. Kiryachkov1, M.V. Petrova1' 3, B.G. Muslimov2, S.A. Bosenko1, M.M. Gorlachev1
1 Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology,
Moscow, Russian Federation
2 Konchalovsky Central City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation
3 The Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation
A Randomized Controlled Study of the Effectiveness of Electrophysiological Monitoring of Dexmedetomidine in Patients with Brain Damage of Various Origins
Background. At the same time, the main effect of the use of this drug is the elimination of the autonomic nervous system dysfunction and sym-patholysis. It seems important to search for a method of indications and selection of a dose of dexmedetomidine in intensive care. Aims — to improve the clinical effectiveness of the electrophysiological navigation of the prolonged use of dexmedetomidine in patients with brain pathology of various origins. Methods. The study included 83 patients 20—50 days after the traumatic brain injury, anoxic damage; consequences of acute disorders of cerebral. 37 patients comprised the 1st intervention group with a clinical course of dexmedetomidine (male — 28; female — 9; average age 49.6 ± 2.3 years) and 46patients comprised the 2nd control group without pharmacological correction with dexmedetomidine (male — 23; female — 23, average age 51 ± 2.5 years). Criteria for the inclusion ofprolonged infusion of the drug dexmedetomidine (Orion Pharma, Finland) are based on heart rate variability (HRV) indicators characteristic of sympathetic hyperactivity, the target task of titration of doses of dexmedetomidine served as the parameters for achieving normal HRV indicators, the appearance ofparasympathetic hyperactivity served as the basis for reducing the dosage of the drug or stopping it of application. HR V parameters were recorded before dexmetomedine infusion-initially, on 1—3; 4— 5; 9—10; 15—20 days of drug administration. Results. The starting dose of dexmedetomidine with sympathetic hyperactivity in patients was 0.12 to 0.24 ^g.kg-1.hr-1 (average dose 0.16 ± 0.01; total 200mg/day). According to digital data from HR V, the effective dose of dexmedetomidine ED50 was 0.26 ± 0.03 ^g.kg-1.hr-1 (total daily 353.8 ± 35.1 ^g) and was achieved on day 9—10 using dexmedetomidine. Conclusions. The protective role of dexmedetomidine with correction of sympathetic hyperactivity based on electrophysiological navigation according to the HRV is reliable in the following indicators: The improvement of consciousness; a significant decrease in the incidence of distress lung syndrome; septic shock; mortality. Keywords: sympathetic hyperactivity, autonomic nervous system, heart rate variability, dexmedetomidine
For citation: Kiryachkov YY, Petrova MV, Muslimov BG, Bosenko SA, Gorlachev MM. A Randomized Controlled Study of the Effectiveness of Electrophysiological Monitoring of Dexmedetomidine in Patients with Brain Damage of Various Origins. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1271
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
служат параметры достижения нормы показателей ВРС, появление парасимпатической гиперактивности является основанием уменьшения дозировки препарата или прекращения его применения (использовались 5-минутные записи кардиоинтервалов, прибор «Полиспектр-8 ЕХ» фирмы «Нейрософт», Россия). Регистрировали следующие показатели ВРС: SI — стресс-индекс Баевского (индекс напряжения регуляторных систем — индекс напряжения), нормализованные единицы (н.е.); SDNN — среднеквадратичное отклонение R-R-кардиоинтервалов, мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R-кардиоинтервалов, мс; pNN50% — доля R-R-кардиоинтервалов, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, %; TP — общая мощность спектра частот, мс2. Параметры ВРС регистрировали исходно до инфузии дексмедетомидина на 1-3-и, 4-5-е, 9—10-е, 15-20-е сут применения лекарственного препарата. Симпатическая гиперактивность принималась в пределах значений для SDNN < 4,54 мс; rMSSD < 2,25 мс; pNN50% < 0,109%; SI > 900 н.е.; TP < 200 мс2. Целевыми показателями нормы параметров ВРС и функционального состояния АНС принималась значения для SDNN [13,31-41,4 мс]; rMSSD [5,78-42,3 мс]; pNN50% [0,1108,1%]; SI [80-900 н.е.]; TP [200-2000 мс2]. Парасимпатическая гиперактивность принималась в пределах значений 492 для SDNN > 41,5 мс; rMSSD > 42,4 мс; pNN50% > 8,1%; SI < 80 н.е.; TP > 2000 мс2. Для верификации симпатической гиперактивности, нормы или парасимпатической гиперактивности в указанных пределах должны быть 3 из 5 параметров ВРС [7]. Регистрировали также следующие параметры ВРС: HF — спектр высоких частот, мс2 и %; LF — спектр низких частот, мс2 и %; LF/HF — соотношение спектра низких и высоких частот, н.е.; VLF — спектр очень низких частот, мс2 и %.
Исходы исследования
Динамика электрофизиологических показателей вариабельности ритма сердца (SI, SDNN, rMSSD, TP, pNN50%) служила навигационными характеристиками для подбора дозы на основании снижения симпатической гиперактивности при внутривенной пролонгированной инфузии дексмедетомидина.
Методы регистрации исходов
Сравнительная и динамическая оценка клинических данных и исходов лечения проведена в группах с применением дексмедетомидина и без его использования. Клинические данные оценки динамики общего состояния пациента проведены по следующим критериям:
• уровень сознания — определен по стандартным шкалам (GCS — шкала комы Глазго, шкала FOUR, шкала CRS-R (coma recovery scale-revised));
• выраженность мультиорганной дисфункции — по шкале SOFA (шкала оценки органной недостаточности);
• динамика социальной реинтеграции пациента оценивалась по шкале инвалидности DRS (the disability rating scale); наличию или отсутствию полисегментарной двусторонней пневмонии, проявлению дистресс-синдрома легких, сепсиса, септического шока, сердечной недостаточности (ХСН ПБ-Ш стадии по Стражеско-Василенко и III-IV функциональный класс NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей, эпизодам желудочно-кишечного кровотечения.
Изучена динамика лабораторных данных в группах с применением дексмедетомидина и без его использования: уровень гемоглобина, г/л; количество лейкоцитов, 109 ед/л; тромбоцитов, 109 Ед/л; сывороточного альбумина, г/л; креатинина, мкмоль/л; билирубина, ммоль/л; концентрации электролитов Na, К, Cl, Ca, ммоль/л; С-реактивного протеина, мг/л; парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO2), мм рт. ст.; расчет респираторного индекса оксигенации — вычисляется по стандартной формуле PaO2/FiO2 усл. ед. Оценка клинических и лабораторных данных проводится на 1-3-и сут после поступления и на 30-60-е сут проведения интенсивной терапии и реабилитации.
Этическая экспертиза
Данное исследование одобрено комитетом по этике ФНКЦ РР (протокол этического комитета ФНКЦ РР № 1/19/7 от 27 мая 2019 г.).
Статистический анализ
Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.
Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы MedCalc Software, версия 18.10.2. Достоверными признавались различия при p < 0,05. «Нулевая» гипотеза оценивалась с применением критериев Пирсона (х2 — «хи-квадрат»), анализа дисперсий выборок (anova-analysis of variance). Статистическая разница между группами оценена также с определением относительного риска (ОР) с расчетом 95%-го доверительного интервала (ДИ) — диапазон колебаний истинных значений в популяции; ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить определенным методом (NNT — number need treatment) в течение определенного времени, чтобы достичь благоприятного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного; приводится вместе с 95%-м ДИ.
Результаты
Объекты (участники) исследования
В исследование включено 83 пациента (51 мужчина, 32 женщины; средний возраст — 50,38 ± 1,7 года) в период более 20 дней с последствиями: ЧМТ (п = 24; 28,9%); острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (п = 17; 20,5%); аноксического повреждения головного мозга (п = 16; 19,3%); субарахноидального кровоизлияния (п = 23; 27,7%); нейрохирургических операций на головном мозге (п = 3; 3,6%). Краткая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1, из анализа данных которой видно, что пациенты первой и второй групп исходно сопоставимы по возрасту, полу, уровню сознания, тяжести соматической патологии, функциональному статусу, частоте зависимости от ИВЛ.
Основные результаты исследования
В первой группе пациентов был проведен курс интенсивной терапии и реабилитации с коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином на основе электрофизиологической навигации по данным ВРС (п = 37; мужчины — 28, женщины — 9; средний возраст — 49,6 ± 2,3 года; с последствиями ЧМТ — 14; САК — 12; ОНМК — 6; аноксия головного мозга — 5). Во вторую
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499. ORIGINAL STUDY
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, M ± m
Показатель Первая группа (n = 37) Вторая группа (n = 46) Достоверность (отличия между первой и второй группами)
Средний возраст, годы 49,6 ± 2,3 [25-80] 51,0 ± 2,5 [20-79] p > 0,05
Гендерное соотношение, м/ж 28/9 23/23 p > 0,05
Шкала комы Глазго, баллы 9,4 ± 0,41 9,11 ± 0,41 p > 0,05
Шкала уровня сознания Four, баллы 12,0 ± 0,51 11,47 ± 0,54 p > 0,05
CRS-R, шкала уровня сознания, баллы 7,13 ± 0,69 7,39 ± 0,78 p > 0,05
Sofa, баллы 3,18 ± 0,23 3,34 ± 0,26 p > 0,05
DRS, баллы 23,27 ± 0,5 23,1 ± 0,62 p > 0,05
Зависимость от аппарата ИВЛ, абс. (%) 15 (40,5) 21 (45,6)
Примечание. Исходные данные обследованных пациентов первой и второй групп — проведение курса интенсивной терапии и реабилитации соответственно с коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином и без коррекции.
группу вошли 46 пациентов, где дексмедетомидин не применялся, но у всех пациентов данной группы регистрировалась симпатическая гиперактивность по электрофизиологическим параметрам как на этапе поступления, так и при завершении курса интенсивной терапии и реабилитации (мужчины — 23, женщины — 23; средний возраст — 51 ± 2,5 года; с последствиями ЧМТ — 10; САК — 11; ОНМК — 11; аноксия головного мозга — 11; последствия нейрохирургических операций — 3).
Все пациенты первой группы по данным электрофизиологического мониторинга ВРС имели показатели, характерные для симпатической гиперактивности (SDNN < 4,54 мс; rMSSD < 2,25 мс; pNN50% < 0,109%; SI > 900 н.е.; TP < 200 мс2). Средние значения показателей временного и спектрального анализа ВРС до начала и во время применения дексмедетомидина приведены в табл. 2.
При симпатической гиперактивности стартовая доза дексмедетомидина составила у пациентов первой группы
493
Таблица 2. Динамика показателей временного и спектрального анализа международных единиц вариабельности ритма сердца при проведении курса интенсивной терапии и реабилитации с коррекцией симпатической гиперактивности внутривенной постоянной инфузией дексмедетомидина, первая группа пациентов, M ± m
Параметр ВРС Период применения дексмедетомидина
Исходно 1-3-й день 4-5-й день 9-10-й день 15-20-й день
SDNN, мс 7,25 ± 0,7 18,5 ± 5,1* 21,6 ± 4,2** 19 4 + 2 2*** 28,0 ± 10,6***
rMSSD, мс 5,58 ± 0,8 7,9 ± 1,9 8,81 ± 1,1* 10,8 ± 3,5* 12,5 ± 4,4**
pNN50%, % 0,19 ± 0,1 0,21 ± 0,1 0,16 ± 0,09 0,43 ± 0,2 1,22 ± 1,1
SI (стресс-индекс), н.е. 1980 ± 350 1440 ± 637 732 ± 144** 614 ± 167,3*** 523 ± 183***
TP, мс2 74,6 ± 15,8 790,8 ± 490* 823 ± 343,2** 504,7 ± 114,2*** 521 ± 177,1**
LF/HF, н.е. 3,06 ± 0,9 3,28 ± 0,7 2,82 ± 0,9 5,27 ± 1,96 2,9 ± 0,7
VLF, % 60,6 ± 4,4 70,5 ± 6,35 77,9 ± 4,22 68,5 ± 7,5 71,1 ± 5,12
LF, % 20,8 ± 3,5 19,7 ± 3,8 11,75 ± 2,2 17,1 ± 3,9 15,1 ± 3,9
HF, % 18,1 ± 3,9 8,9 ± 2,2 9,39 ± 3,0 13,8 ± 5,6 7,16 ± 2,03
VLF, мс2 45,7 ± 10,6 689,6 ± 474,6 774,6 ± 323* 376,3 ± 109,4** 1300,7 ± 992*
LF, мс2 18,5 ± 6,9 309,3 ± 26,5* 72,4 ± 23,3* 111,3 ± 35,2** 270,1 ± 175,5**
HF, мс2 9,8 ± 1,8 27,3 ± 10,1 32,3 ± 6,9* 68,3 ± 40,4 147,4 ± 121,2
Доза дексметедомидина мг/кг/ч — 0,16 ± 0,01 0,23 ± 0,02 0,26 ± 0,03 0,27 ± 0,04
Примечание. SDNN — среднеквадратичное отклонение R-R-кардиоинтервалов, мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R-кардиоинтервалов, мс; pNN50% — доля R-R-кардиоинтервалов, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, %; SI — стрессовый индекс Баевского, н.е.; HF — спектр высоких частот, % и мс2; LF — спектр низких частот, % и мс2; LF/HF — соотношение спектра низких и высоких частот, н.е.; VLF — спектр очень низких частот, % и мс2; TP — общая мощность спектра частот (total power spectrum), мс2.
* — p < 0,05; ** — p < 0,01; отличие параметра от исходного уровня (до начала применения дексмедетомидина) по t-тесту или дисперсионному анализу.
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
494
(с электрофизиологической навигацией) от 0,12 до 0,24 мкг/кг/ч (средняя доза — 0,16 ± 0,01; суммарно за сутки — 200 мкг/сут). После начала инфузии дексмедетомидина у пациентов проведен контроль показателей ВРС на 1-3-и сут инфузии (см. табл. 2). Значительное изменение параметров временного диапазона ВРС (увеличение SDNN и rMSSD; снижение SI) и увеличение спектра мощности частот ВРС (TP, VLF, LF, HF) на 1-3-и сут постоянной инфузии дексмедетомидина характеризуют начало снижения активности симпатической нервной системы. Значения регистрируемых параметров у большинства пациентов данной группы (у 20 пациентов из 37; 54,1%) в 1-3-и сут от начала постоянной инфузии декс-медетомидина еще остаются в диапазоне симпатической гиперактивности. Исходя из цифровых параметров ВРС доза дексмедетомидина после 3 сут от начала применения дексмедетомидина увеличена до средних значений 0,23 ± 0,02 мкг/кг/ч (от 0,12 до 0,36 мкг/кг/ч, суммарно за сутки — 337,5 ± 38,3 мкг). На 4-5-е сут по параметрам ВРС (см. табл. 2) сохранение симпатической гиперактивности наблюдалось у 19 (51,3%) пациентов, доза лекарственного препарата после 5 сут от начала применения дексмедетомидина была увеличена до средних значений 0,26 ± 0,03 мкг/кг/ч (от 0,14 до 0,42 мкг/кг/ч, суммарно за сутки — 353,8 ± 35,1 мкг). На 9-10-й день от начала инфузии дексмедетомидина симпатическая гиперактивность ликвидирована у более 50% пациентов и регистрировалась только у 7 пациентов из 37 (18,9%). Скорость инфузии после 10 сут от начала применения дексмедетомидина не изменялась и составила в среднем 0,27 ± 0,02 мкг/кг/ч (от 0,14 до 0,42 мкг/кг/ч, суммарно — 353,8 ± 35,1 мкг/сут). На 15-20-й день от начала инфузии дексмедетомидина симпатическая гиперактивность оставалась только у 5 пациентов из 37 (13,5%). Таким образом, по цифровым данным ВРС эффективная доза дексмеде-
томидина ЭД50 составила 0,26 ± 0,03 мкг/кг/ч (суммарно за сутки — 353,8 ± 35,1 мкг) и была достигнута на 9-10-й день применения дексмедетомидина.
Динамика SI, SDNN, rMSSD, TP, pNN50% как основных маркеров временного анализа ВРС указывает на достоверное снижение симпатической гиперактивности при внутривенной пролонгированной инфузии дексмедетомидина. Очевидно, что рост SDNN, rMSSD, pNN50%, TP и снижение SI носят достоверный характер начиная 9-10-х сут применения дексмедетомидина. Данная динамика сохраняется вплоть до 15-20 сут от начала внутривенной инфузии дексмедетомидина, что указывает на устойчивый характер достижения симпатолизиса.
При анализе динамики временных и спектральных показателей ВРС во второй группе пациентов, где применение дексмедетомидина не проводилось, регистрировалась симпатическая гиперактивность по электрофизиологическим параметрам у всех пациентов как на этапе поступления, так и при завершении курса интенсивной терапии и реабилитации. Средние значения показателей временного и спектрального анализа ВРС до начала и во время применения дексмедетомидина приведены в табл. 3.
Достоверных отличий всех изученных параметров ВРС до и после курса интенсивной терапии и реабилитации с симпатической гиперактивностью без применения дексметедомидина не получено.
Достоверные статистические различия в первой группе пациентов (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина) до и на 3060-е сут интенсивной терапии получены по следующим показателям: повышение уровня сознания по шкалам Four и CRS-R; уменьшение количества пациентов, находящихся на вегетативном уровне сознания; снижение
Таблица 3. Динамика показателей временного и спектрального анализа международных единиц вариабельности ритма сердца во второй группе пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином, М ± т
Параметр Период исследования
Исходно 30-60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
SDNN, мс 7,84 ± 0,42 8,54 ± 0,4
rMSSD, мс 4,26 ± 0,31 4,38 ± 0,31
pNN50%, % 0,01 ± 0,005 0
SI (стресс-индекс), н.е. 1973 ± 176,9 2038,07 ± 231,3
TP, мс2 109,56 ± 11,4 123,56 ± 10,7
LF/HF, н.е. 4,61 ± 0,86 4,38 ± 0,67
VLF, % 69,46 ± 2,28 72,53 ± 2,37
LF, % 18,5 ± 1,62 18,01 ± 1,78
HF, % 10,9S ± 1,9 8,42 ± 1,23
VLF, мс2 79,02 ± 8,9 91,99 ± 9,09
LF, мс2 21,22 ± 3,5 22,06 ± 3,52
HF, мс2 8,12 ± 1,26 9,41 ± 1,34
Примечание. SDNN — среднеквадратичное отклонение R-R-кардиоинтервалов, мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R-R-кардиоинтервалов, мс; pNN50% — доля R-R-кардиоинтервалов, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, %; SI — стрессовый индекс Баевского, н.е.; HF — спектр высоких частот, % и мс2; LF — спектр низких частот, % и мс2; LF/HF — соотношение спектра низких и высоких частот, н.е; VLF — спектр очень низких частот, % и мс2; TP — общая мощность спектра частот (total power spectrum), мс2.
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499. ORIGINAL STUDY
Таблица 4. Данные по шкалам уровня сознания, социальной реинтеграции (Раппопорта — DRS), Sofa, зависимость от аппарата ИВЛ первой группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином
Показатель M + m, абс. (% случаев) Достоверность (отличия между показателями)
Исходно На 30-60 сут интенсивной терапии и реабилитации
ШКГ (шкала комы Глазго), баллы 9,4 ± 0,41 10,18 ± 0,46 p > 0,05 (p = 0,2111
Шкала уровня сознания Four, баллы 12 ± 0,51 13,8 ± 0,51 p < 0,01 (p = 0,0014)
Шкала уровня сознания, CRS-R, баллы 7,13 ± 0,69 9,83 ± 1,04 p < 0,05 (p = 0,0349)
Уровень ясного сознания 6(16,2) 12 (32,4) p > 0,05 (p = 0,1066)
Уровень минимального сознания 13 (35,1) 14 (37,8) p > 0,05 (p = 0,8106)
Вегетативный уровень сознания 17 (45,9) 9 (24,3) p < 0,05 (p = 0,05)
Кома 1 (2,7) 2 (5,4) p > 0,05 (p = 0,8435)
Sofa, баллы 3,18 ± 0,23 2,4 ± 0,48 p > 0,05
DRS, баллы 23,27 ± 0,5 22,05 ± 0,73 p > 0,05 (p = 0,1761)
Зависимость от аппарата ИВЛ 15 (40,5) 7 (18,9) p < 0,05 (p = 0,0434)
495
уровня органной дисфункции по шкале SOFA; уменьшение зависимости пациентов от аппарата ИВЛ с восстановлением самостоятельного дыхания (табл. 4).
При анализе гематологических, биохимических, респираторных показателей в первой группе пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекцией симпатической гиперактивности с применением
дексмедетомидина достоверные отличия до и на 30—60-е сут интенсивной терапии получены только по уменьшению количества лейкоцитов в крови (табл. 5).
Статистические различия во второй группе пациентов (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности и без применения дексмедетомидина) до и на 30-60-е сут
Таблица 5. Некоторые гематологические, биохимические, респираторные данные первой группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации с коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином
Показатель M + m Достоверность (отличия между показателями)
Исходно На 30-60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
Гемоглобин, г/л 103,5 ± 3,17 97,13 ± 3,18 p > 0,05
Количество лейкоцитов в крови, 109/л 9,7 ± 0,78 7,73 ± 0,49 p < 0,05
Количество тромбоцитов в крови, 109/л 348,5 ± 20,7 295,2 ± 21,5 p > 0,05
Билирубин в крови, ммоль/л 10,26 ± 0,54 9,76 ± 0,94 p > 0,05
Креатинин в крови, мкмоль/л 77,13 ± 8,18 64,74 ± 3,78 p > 0,05
Сывороточной альбумин, г/л 27,73 ± 0,89 29,4 ± 0,98 p > 0,05
Общий белок, г/л 58,39 ± 1,54 57,21 ± 1,1
С-реактивный белок крови (СРБ), мг/л 80,85 ± 10,6 67,44 ± 12,8 p > 0,05
Натрий крови, ммоль/л 136,6 ± 0,85 137 ± 1,14 p > 0,05
Калий крови, ммоль/л 3,81 ± 0,13 3,81 ± 0,13 p > 0,05
Хлор крови, ммоль/л 102,9 ± 1,15 100,6 ± 0,74 p > 0,05
рН артериальной крови 7,42 ± 0,01 7,44 ± 0,017 p > 0,05
НС03, ммоль/л 25,8 ± 1,23 28,23 ± 1,08 p > 0,05
РаС02 артериальной крови, мм рт. ст. 39,8 ± 1,92 37,5 ± 2,44 p > 0,05
Ра02 артериальной крови, мм рт. ст. 79,1 ± 15,6 94,6 ± 22,8 p > 0,05
Лактат артериальной крови, ммоль/л 1,38 ± 0,21 1,26 ± 0,22 p > 0,05
ORIGINAL STUDY Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
Таблица 6. Данные по шкалам уровня сознания, социальной реинтеграции (Раппопорта - DRS), Sofa, зависимость от аппарата ИВЛ второй группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином
496
Показатель M + m, абс. (% случаев) Достоверность (отличия между показателями)
Исходно На 30-60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
ШКГ (шкала комы Глазго), баллы 9,11 ± 0,41 7,23 ± 0,51 p < 0,01 (p = 0,0054)
Шкала уровня сознания Four, баллы 11,47 ± 0,54 8,60 ± 0,75 p < 0,01 (p = 0,0025)
Шкала уровня сознания CRS-R, баллы 7,39 ± 0,78 4,73 ± 0,88 p < 0,05 (p = 0,0269)
Уровень ясного сознания 5 (10,8) 4 (8,6) p > 0,05 (p = 0,7229)
Уровень минимального сознания 17 (36,9) 8 (17,4) p < 0,05 (p = 0,0365)
Вегетативный уровень сознания 18 (39,1) 11 (23,9) p > 0,05 (p = 0,11865)
Кома 6 (13,0) 23 (50) p < 0,001 (p = 0,0001)
Sofa, баллы 3,34 ± 0,26 6,8 ± 0,74 p < 0,001 (p = 0,0001)
DRS, баллы 23,1 ± 0,62 25,15 ± 0,68 p < 0,05 (p = 0,0344)
Зависимость от аппарата ИВЛ 21 (45,6) 29 (63) p > 0,05 (p = 0,0957)
интенсивной терапии получены по следующим показателям: снижение уровня сознания по всем регистрируемым шкалам (шкала комы Глазго, шкалы уровня сознания Four и CRS-R); уменьшение количества пациентов на уровне минимального сознания и увеличение количества пациентов, уровень сознания которых расценивался как кома; рост органной дисфункции по шкале SOFA; отрицательная динамика социальной реинтеграции пациентов по шкале DRS; экстремально высокая зависимость пациентов от аппаратов ИВЛ, отсутствие восстановления самостоятельного дыхания (табл. 6).
При анализе гематологических, биохимических, респираторных показателей во второй группе пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации, но без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином достоверные отличия до и на 30-60-е сут интенсивной терапии получены по следующим параметрам: уменьшение количества гемоглобина крови, тромбоцитов; снижение сывороточного альбумина; рост С-реактивного белка крови; рост лактата; снижение рН крови (табл. 7).
Оценены статистически различия между первой (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина) и второй (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности и без применения дексмедетомидина) группами по следующим клиническим параметрам (табл. 8):
• частота регресса (улучшения) сознания на один и более уровень по градации «кома — вегетативный статус — минимальное сознание — ясное сознание»;
• частота появления двусторонней полисегментарной пневмонии, сепсиса, септического шока, дистресс-
синдрома легких, колита, инфекции мочевыводящих путей, желудочно-кишечного кровотечения, сердечной недостаточности 11Б—III стадии по Стражеско— Василенко, III—IV функциональный класс NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; • трансфер пациентов из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации.
Нежелательные явления
Нежелательных явлений во время проведения исследования отмечено не было.
Обсуждение
Дексмедетомидин—агонист альфа-2-адренергических рецепторов, проявляет симпатолитическое, анксиолити-ческое, седативное и обезболивающее действие. Кроме того, благодаря активации рецепторов а7-никотинового ацетилхолина дексмедетомидин снижает транскрипцию цитокинов и ингибирует воспаление, делая его полезным при септических состояниях [18]. Применение дексме-детомидина под контролем чувствительного индикатора функционального состояния АНС в виде электрофизиологической оценки ВРС имеет высокие перспективы точной навигации и применения оптимальной стратегии дозы данного лекарственного препарата в интенсивной терапии. Имеется ряд работ, описывающих применение дексмедетомидина именно под контролем ВРС [19—21]. Однако в данных исследованиях для параметров ВРС (LF/HF, LF) не разработаны диапазоны нормы и дисфункции АНС. В то же время разработанные и примененные в данной работе диапазоны показателей нормы, симпатической или парасимпатической гиперактивности
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499. ORIGINAL STUDY
Таблица 7. Некоторые гематологические, биохимические, респираторные данные второй группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином
Показатель M ± m Достоверность (отличия между показателями)
Исходно На 30-60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
Гемоглобин, г/л 101,27 ± 3,46 86,8 ± 3,47 p < 0,001
Количество лейкоцитов в крови, 109/л 9,84 ± 0,74 10,79 ± 1,36 p > 0,05
Количество тромбоцитов в крови, 109/л 300,5 ± 22,5 221,25 ± 32,84 p < 0,0083
Билирубин в крови, ммоль/л 10,92 ± 1,05 13,5 ± 3,43 p > 0,05
Креатинин в крови, мкмоль/л 68,47 ± 8,34 92,01 ± 16,6 p > 0,05
Сывороточной альбумин, г/л 29,63 ± 0,68 25,7 ± 0,53 p < 0,0005
Общий белок, г/л 56,6 ± 1,52 52,79 ± 1,61 p < 0,05
С реактивный белок крови (СРБ), мг/л 73,84 ± 12,4 124,44 ± 20,4 p < 0,01
Натрий крови, ммоль/л 136,58 ± 1,24 139,2 ± 1,61 p > 0,05
Калий крови, ммоль/л 3,72 ± 0,12 3,59 ± 0,15 p > 0,05
Хлор крови, ммоль/л 103,1 ± 3,2 102,5 ± 0,83 p > 0,05
рН артериальной крови 7,44 ± 0,01 7,33 ± 0,042 p < 0,0008
НС03, ммоль/л 28,6 ± 1,23 26,33 ± 1,33 p > 0,05
РаС02 артериальной крови, мм рт. ст. 39,58 ± 1,25 39,21 ± 1,41 p > 0,05
Ра02 артериальной крови, мм рт. ст. 76,5 ± 9,2 76,5 ± 11,4 p > 0,05
Лактат артериальной крови, ммоль/л 1,66 ± 0,27 3,7 ± 1,12 p < 0,05
497
Таблица 8. Клинико-диагностические данные пациентов первой (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина) и второй (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином) групп
Показатель Первая группа (n = 37) Вторая группа (n = 46) X2 между первой и второй группами Достоверность (отличия между первой и второй группами)
Абс. (% случаев)
Регресс (улучшение) сознания на один и более уровень по градации «кома — вегетативный статус — минимальное сознание — ясное сознание» 12 (32,4) 5(10,8) 5,8541 р < 0,05 (p = 0,0240)
Двусторонняя полисегментарная пневмония 34 (91,8) 36 (78,2) 0,2435 p > 0,05 (p = 0,74086)
Сепсис 9 (24,3) 25 (54,3) 3,3148 p > 0,05 (p = 0,06866)
Дистрес-синдром легких 5 (13,5) 19 (41,3) 7,7051 р < 0,05 (p = 0,0055)
Септический шок 5 (13,5) 19 (41,3) 7,7051 р < 0,05 (p = 0,0055)
Псевдомембранозный колит 12 (32,4) 24 (52,1) 3,2538 p > 0,05 (p = 0,07125)
Инфекция мочевыводящих путей 16 (43,2) 26 (56,5) 0,9974 p > 0,05 (p = 0,31794)
Желудочно-кишечное кровотечение 3 (8,1) 6 (13,3) 0,5167 p > 0,05 (p = 0,47227)
Сердечная недостаточность 11Б—III стадии (Ш—1У функциональный класс по К^НА) 7 (18,9) 18 (39,1) 6,65 р < 0,05 (р = 0,4604)
Трансфер (перевод) пациента из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации 31 (83,7) 12 (26,1) 27,3409 p < 0,001 (р =0,00001)
Летальность 4 (10,8) 25 (54,3) 17,0987 p < 0,001 (р = 0,00035)
ORIGINAL STUDY
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
по параметрам ВРС показали себя как надежные электрофизиологические навигационные критерии назначения, титрования дексмедетомидина в интенсивной терапии. Как показало проведенное исследование, индивидуальное, таргетированное использование дек-смедетомидина позволяет существенно увеличивать эффективность интенсивной терапии пациентов с повреждениями головного мозга травматического и нетравматического генеза.
Резюме основного результата исследования
Таким образом, использование оценки эффективности применения дексмедетомидина в интенсивной терапии на основе динамического электрофизиологического контроля параметров вариабельности ритма сердца открывает перспективы совершенно нового пути ликвидации симпатической гиперактивности у пациентов с повреждениями головного мозга различного генеза и позволяет реализовать концепцию персонифицированного применения лекарственного препарата.
Обсуждение основного результата исследования
Электрофизиологические цифровые параметры ВРС — достоверные навигационные параметры контроля эффективности применения дексмедетомидина у па-498 циентов при симпатической гиперактивности. Устранение симпатической гиперактивности при применении дексмедетомидина вызывает повышение уровня сознания, снижает частоту возникновения септического шока, дистресс-синдрома легких, увеличивает вероятность трансфера пациентов из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации и частоту восстановления адекватного самостоятельного дыхания, снижает частоту возникновения сердечной недостаточности и летальность. Электрофизиологический ней-ромониторинг выявления функционального состояния АНС как главного регулятора гомеостаза организма повышает эффективность применения дексмедетомидина у пациентов с повреждением головного мозга различной этиологии.
Ограничения исследования
Проведение исследования невозможно в остром периоде повреждения головного мозга ввиду противопоказаний, изложенных в Государственном реестре лекарственных средств, к применению дексмедетомидина и при постоянной форме фибрилляции предсердий из-за сложности интерпретации параметров вариабельности ритма сердца. Использование шкалы RAS S (Richmond agitation-sedation scale — шкала возбуждения-седа-ции Ричмонда) при применении дексмедетомидина для контроля глубины седации у данной когорты пациентов с низким уровнем сознания (вегетативный статус, минимальное сознание) также невозможно.
Заключение
Прослеживаются статистически значимые различия между первой и второй группами по следующим клиническим состояниям: регресс (улучшение) сознания на один и более уровень по градации «кома — вегетативный статус — минимальное сознание — ясное сознание»; увеличение частоты перевода (трансфер) пациентов из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации при курсе коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина (первая группа) [ОР 0,75; 95%-й ДИ от 0,59 до 0,96; ЧБНЛ (NNT) 4,638]; достоверное уменьшение частоты наступления дистресс-синдрома легких [ОР 0,32; 95%-й ДИ от 0,13 до 0,79; ЧБНЛ (NNT) 3,598], септического шока [ОР 0,32; 95%-й ДИ от 0,13 до 0,79; ЧБНЛ (NNT) 3,598], сердечной недостаточности (ИБ-III стадии по Стражеско-Василенко, III-IV функциональный класс NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) [ОР 0,48, 95%-й ДИ от 0,22 до 1,03; ЧБНЛ (NNT) 4,948]; снижение летальности в группе пациентов с применением дексмедетомидина с 54,3 до 10,8% [ОР 0,19; 95%-й ДИ от 0,07 до 0,52; ЧБНЛ (NNT) 2,297]. ОР менее единицы при данных состояниях указывает на достоверную протективную роль дексмедетомидина.
Следовательно, применение дексмедетомидина на основе электрофизиологических параметров ВРС имеет достоверный клинический эффект.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Бюджет ФНКЦ РР. Исследование проведено в соответствии с разработкой новых медицинских технологий ФГБНУ ФНКЦ РР, тема № 2.17 «Алгоритм электрофизиологического и фармакодинами-ческого контроля эффективности курсов лекарственной интенсивной терапии при проведении реабилитационных мероприятий».
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов. Ю.Ю. Кирячков — разработка цели, метода исследования, применение статистических методов анализа данных; М.В. Петрова — оптимизация подачи материала, формирование рубрики обсуждения полученных результатов; Б.Г. Муслимов — непосредственное проведение анализа вариабельности ритма сердца у пациентов с применением дексмедетомидина и без его применения; С.А. Босенко — регистрация клинического течения, исходов лечения по медицинским картам в контрольной группе и группе вмешательства; М.М. Горлачев — работа с литературными источниками, их перевод на русский язык, систематизация материала. Все авторы прочли и одобрили финальную версию до публикации, а также согласны принять на себя ответственность за содержание статьи.
ЛИТЕРАТУРА
1. Esterov D, Greenwald BD. Autonomic dysfunction after mild traumatic brain injury. Brain Sci. 2017;11:7(8):100. doi: https://doi.org/10.3390/brainsci7080100
2. Meyfroidt G, Baguley IJ, Menon DK. Paroxysmal sympathetic hyperactivity: the storm after acute brain injury. Lancet Neurol. 2017;16(9):721-
729. doi: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(17)30259-4
3. Godo S, Irino S, Nakagawa A, et al. Diagnosis and Management of Patients with Paroxysmal Sympathetic Hyperactivity following Acute Brain Injuries Using a Consensus-Based Diagnostic Tool: A
Single Institutional Case Series. Tohoku J Exp Med. 2017;243(1):11— 18. doi: https://doi.org/10.1620/tjem.243.11
4. Baguley IJ, Nicholls JL, Felmingham KL, et al. Dysautonomia after traumatic brain injury: a forgotten syndrome? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1999;67(1):39-43. doi: https://doi.org/10.1136/jnnp.67.L39
5. Baguley IJ, Slewa-Younan S, Heriseanu RE, et al. The incidence of dysautonomia and its relationship with autonomic arousal following traumatic brain injury. Brain Inj. 2007;21(11): 1175—1181. doi: https://doi.org/10.1080/02699050701687375
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2020;75(5):490-499.
ORIGINAL STUDY
6. Baguley IJ, Nott MT, Slewa-Younan S, et al. Diagnosing dysautono-mia after acute traumatic brain injury: evidence for overresponsive-ness to afferent stimuli. Arch Phys Med Rehabil. 2009;90(4):580-586. doi: https://doi.org/10.10167j.apmr.2008.10.020
7. Mahmoud M, Mason KP. Dexmedetomidine: review, update, and future considerations of paediatric perioperative and periprocedural applications and limitations. Br J Anaesth. 2015; 115(2): 171—182. doi: https://doi.org/10.1093/bja/aev226
8. Jiang L, Hu M, Lu Y, et al. The protective effects of dexmedetomidine on ischemic brain injury: A meta-analysis. J Clin Anesth. 2017; 40:25-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.jclinane.2017.04.003
9. Yamanaka D, Kawano T, Nishigaki A, et al. Preventive effects of dexmedetomidine on the development of cognitive dysfunction following systemic inflammation in aged rats. J Anesth. 2017;31(1):25-35. doi: https://doi.org/10.1007/s00540-016-2264-4
10. Kanashiro A, Sônego F, Ferreira RG, et al. Therapeutic potential and limitations of cholinergic anti-inflammatory pathway in sepsis. Pharmacol Res. 2017;117:1-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.phrs.2016.12.014
11. Samuel S, Allison TA, Lee K, Choi HA. Pharmacologic management of paroxysmal sympathetic hyperactiv-ity after brain injury. J Neurosci Nurs. 2016;48(2):82-89. doi: https://doi.org/10.1097/JNN.0000000000000207
12. Wang X, Ji J, Fen L, Wang A. Effects of dexmedetomidine on cerebral blood flow in critically ill patients with or without traumatic brain injury: a prospective controlled trial. Brain Inj. 2013;27(13-14):1617—1622. doi: https://doi.org/10.3109/02699052.2013.831130
13. Ding XD, Zheng NN, Cao YY, et al. Dexmedetomidine preconditioning attenuates global cerebral ischemic injury following asphyxial cardiac arrest. Int J Neurosci. 2016;126(3):249-256. doi: https://doi.org/10.3109/00207454.2015.1005291
14. Wu GJ, Chen JT, Tsai HC, et al. Protection of Dexmedeto-midine Against Ischemia/Reperfusion-Induced Apoptotic
Insults to Neuronal Cells Occurs Via an Intrinsic Mitochondria-Dependent Pathway. J Cell Biochem. 2017;118(9):2635-2644. doi: https://doi.org/10.1002/jcb.25847
15. Endesfelder S, Makki H, von Haefen C, et al. Neuroprotective effects of dexmedetomidine against hyperoxia-induced injury in the developing rat brain. PLoS One. 2017; 12(2):e0171498. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0171498
16. Akpinar O, Naziroglu M, Akpinar H. Different doses of dexmedeto-midine reduce plasma cytokine production, brain oxidative injury, PARP and caspase expression levels but increase liver oxidative toxicity in cerebral ischemia-induced rats. Brain Res Bull. 2017;130:1-9. doi: https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2016.12.005
17. Xu KL, Liu XQ, Yao YL, et al. Effect of dexmedetomidine on rats with convulsive status epilepticus and association with activation of cholinergic anti-inflammatory pathway. Biochem Biophys Res Commun. 2018;495(1):421-426. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2017.10.124
18. Dardalas I, Stamoula E, Rigopoulos P, et al. Dexmedetomidine effects in different experimental sepsis in vivo models. Eur J Pharmacol. 2019;856:172401. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.05.030
19. Raue JF, Tarvainen MP, Kästner SB. Experimental study on the effects of isoflurane with and without remifentanil or dexmedetomidine on heart rate variability before and after nociceptive stimulation at different MAC multiples in cats. BMC Vet Res. 2019;15(1):258. doi: https://doi.org/10.1186/s12917-019-2004-8
20. Cho JS, Kim SH, Shin S, et al. Effects of Dexmedetomidine
on Changes in Heart Rate Variability and Hemodynamics Dur- 499 ing Tracheal Intubation. Am J Ther. 2016;23(2):e369-e376. doi: https://doi.org/10.1097/MJT.0000000000000074
21. Kim MH, Lee KY, Bae SJ, et al. Intraoperative dexmedeto-midine attenuates stress responses in patients undergoing major spine surgery. Minerva Anestesiol. 2019;85(5):468-477. doi: https://doi.org/10.23736/S0375-9393.18.12992-0
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Кирячков Юрий Юрьевич, д.м.н. [Yuri Y. Kiryachkov, MD, PhD]; адрес: 107031, Москва, ул. Петровка, д. 25, стр. 2 [address: 25 bld 2 Petrovka str., 107031, Moscow, Russia]; e-mail: kirychyu@yandex.ru, SPIN-код: 2726-8833, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-5113-199X
Петрова Марина Владимировна, д.м.н., профессор [Marina V. Petrova, MD, PhD, Professor]; e-mail: mail@petrovamv.ru, SPIN-код: 9132-4190, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4272-0957
МуслимовБагаутдинГусенович, врач-анестезиолог-реаниматолог [Bagautdin G. Muslimov, MD]; e-mail: muslimov.bagautdin@mail.ru, SPIN-код: 4472-0245, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2941-304X
Босенко Сергей Александрович, врач анестезиолог-реаниматолог [Sergey A. Bosenko, MD]; e-mail: bosenich@mail.ru, SPIN-код: 3285-5759, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9447-0622
Горлачев Михаил Михайлович, врач анестезиолог-реаниматолог [MikhailM. Gorlachev, MD]; e-mail: doc-gorlachov@rambler.ru, SPIN-код: 7203-2639, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7277-5193
