CC BY
20
Рандомизированное исследование ФАРВАТЕР: Часть II. Эффект аторвастатина на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки
А.В. Сусеков, Т.А. Рожкова, М.И. Трипотень, О.А. Погорелова, Б.Д. Кулев, Т.В. Балахонова, М.Ю. Зубарева, В.П. Масенко, А.Н. Рогоза, В.В. Кухарчук
Российский научно-производственный комплекс Росздрава. Москва, Россия
Randomized study FARVATER: Part II. Atorvastatin effects on endothelial function, vascular wall distensibility and stiffness
A.V. Susekov, T.A. Rozhkova, M.I. Tripoten’, O.A. Pogorelova, B.D. Kulev, T.V. Balakhonova, M.Yu. Zubareva, V.P. Masenko, A.N. Rogoza, V.V. Kukharchuk
Russian Cardiology Scientific and Clinical Complex, State Federal Agency for Health and Social Development. Moscow, Russia
Цель. Изучить влияние аторвастатина в дозах 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на содержание липидов, С-реактив-ного белка, фибриногена и структурно-функциональное состояние сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и первичной гиперлипидемией (ГЛП).
Материал и методы. 50 больных ИБС с ГЛП были рандомизированы на постоянный, без титрации дозы, прием аторвастатина 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на период 24 недели. Оценивались эффект аторвастатина на липиды, переносимость лечения и влияние этой терапии на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки.
Результаты. Через 24 недели терапии аторвастатином в дозах 10 мг и 20 мг/сут. достигнуто снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) на 34,9% и 43,9% соответственно (p<0,001). Исходные показатели функциональных параметров сосудистой стенки у больных статистически не различались и составили: для эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) 7,2% и 6,4%; растяжимости (DC) сосудистой стенки общей сонной артерии (ОСА) — 21,3 и 18,7 10-3/кПа; жесткости (индекс в) — 8,0 и 9,1 усл.ед. соответственно. Через 3 месяца лечения в группе пациентов, получавших 10 мг/сут. аторвастатина, отмечено достоверное увеличение ЭЗВД на 40,2%, в группе 20 мг/сут. — на 51,3%. Через 24 недели терапии аторвастатином достоверно увеличилась растяжимость ОСА на 45,3% (p<0,01) в группе 10 мг/сут. и на 43,6% (p<0,01) в группе 20 мг/сут. Снижение жесткости сосудистой стенки составило 23,4% (p=0,008) и 25,7% (p=0,002) соответственно. Достоверная связь между снижением ХС ЛНП и изменениями ЭЗВД, растяжимости и жесткости, отсутствовала. За 24 недели исследования были зарегистрированы 2 (4%) побочных явления, связанные с приемом препарата.
Заключение. Аторвастатин в дозе 10 мг/сут. и 20 мг/сут. при лечении больных ИБС с ГЛП увеличивает ЭЗВД на 40-51%, снижает жесткость сосудистой стенки на 23-26%, увеличивает растяжимость ОСА на 43-45% и хорошо переносится больными.
Ключевые слова: атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, дислипидемия, аторвастатин, сосудистая стенка, функция эндотелия.
Aim. To study atorvastatin (10 and 20 mg/d) effects on lipid, C-reactive protein, and fibrinogen levels, vascular wall structure and function in patients with coronary heart disease (CHD) and primary hyperlipidemia (PHL). Material and methods. In total, 50 CHD and PHL patients were randomized into two stable-dose atorvastatin groups (10 or 20 mg/d) for 24 weeks. Atorvastatin effects on lipid levels, endothelial function, vascular wall distensibility and stiffness, as well as treatment tolerability, were examined.
Results. Twenty-four-week atorvastatin therapy (10 or 20 mg/d) reduced low-density lipoprotein cholesterol
©Коллектив авторов, 2007 Тел.: (495) 414-66-68 e-mail: asus99@mail.ru
(LDL-CH) level by 34,9% and 43,9%, respectively (p<0,001). At baseline, vascular wall functional parameters did not differ significantly, reaching 7,2% and 6,4% for endothelium-dependent vasodilatation (EDVD), 21,3 and 18,7 10-3/kPa for vascular wall distensibility (DC) of common carotid artery (CCA); 8,0 and 9,1 Units for vascular wall stiffness (beta-index), respectively. Three-month therapy was associated with significant increase in EDVD - by 40,2% in 10 mg/d group, and by 51,3% in 20 mg/d group. After 24 weeks of the treatment, CCA distensibility increased by 45,3% (p<0,01) and 43,6% (p<0,01) in 10 and 20 mg/d groups, respectively. Vascular wall stiffness decreased by 23,4% (p=0,008) and 25,7% (p=0,002), respectively. There was no significant association between LDL-CH decrease and EDVD, distensibility or stiffness dynamics. During 24-week follow-up, 2 adverse events (4%), linked to atorvastatin therapy, were registered.
Conclusion. In CHD and PHL patients, atorvastatin (10-20 mg/d) increased EDVD by 40-51%, CCA distensibility by 43-45%, reduced vascular wall stiffness by 23-26%, and was well tolerated.
Key words. Atherosclerosis, coronary heart disease, dyslipidemia, atorvastatin, vascular wall, endothelial function.
Введение
Ингибиторы 3 гидрокси-3-метилглютарил ко-энзим А редуктазы (ГМГ-Ко-А редуктазы) (стати-ны) занимают лидирующее место в лечении больных с атеросклерозом и его осложнениями. Это связано с большой доказательной базой по снижению сердечно-сосудистой и общей смертности, полученной в плацебо-контролируемых, клинических исследованиях [1-4]. Первое сообщение об успешном клиническом применении аторвастати-на появилось в научной литературе в 1995г [5]. В течение последних 10 лет этот синтетический ста-тин III генерации был хорошо изучен в рандомизированных, клинических исследованиях с «суррогатными» и «твердыми» конечными точками [4,6-14]. Результаты многоцентровых исследований аторвастатина в высокой дозе 80 мг/сут. у больных после инфаркта миокарда (ИМ) IDEAL (Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering study) [11] и у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [12] оказались, по сути дела, отрицательными. Перспективы лечения аторвастатином в высоких дозах представляются весьма ограниченными, за исключением, пожалуй, пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) MIRACL (the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) [6,7], и больных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) TNT (the Treating to New Targets) [10]. Гиполипидемическая эффективность аторвастатина хорошо изучена в многочисленных, сравнительных исследованиях, наиболее известное из которых CURVES (Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hyper-cho-lesterolemia) было выполнено в США в середине 90-х годов [15]. В этом исследовании при лечении аторвастатином 10-40 мг/сут. было достигнуто дозозависимое снижение уровня холестерина ли-попротеинов низкой плотности (ХС ЛНП) на 38-
51%. Положительные клинические эффекты ста-тинов и аторвастатина, в частности, связаны не только и не столько со снижением уровня ХС ЛНП, но и со многими плейотропными (нелипидными) эффектами [16-24]. К ним относят улучшение функции эндотелия (ЭФ), снижение активности воспаления в сосудистой стенке и количества vasa-vasorum в области атеросклеротической бляшки, антиокислительный эффект и другие.
Основной целью рандомизированного клинического исследования «ФАРВАТЕР» (Эффективность действия АтоРВАстатина на сосудисТую стЕнку и СРБ) было изучение сравнительной эффективности аторвастатина (Аторис®, КРКА, Словения) в дозах 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на содержание липидов, высокочувствительного С-реак-тивного белка (вч-СРБ), фибриногена и функциональное состояние сосудистой стенки у больных ИБС и первичной гиперлипидемией (ГЛП). Результаты по гиполипидемической эффективности Аториса®, его влиянию на СРБ и уровень фибриногена были представлены в первой публикации по исследованию ФАРВАТЕР [25]. Согласно основным результатам по гиполипидемической эффективности, лечение Аторисом® в дозе 10 мг/сут. привело к достоверному снижению уровня ХС ЛНП на 34,9%, в дозе 20 мг/сут. — на 43,9% соответственно. Достоверных изменений в концентрациях СРБ и фибриногена в ответ на лечение Ато-рисом® 10 мг и 20 мг/сут. получено не было. Лечение переносилось хорошо, серьезные побочные эффекты, связанные с приемом этого препарата отсутствовали.
В этой статье будут представлены результаты исследования ФАРВАТЕР, посвященные изучению влияния Аториса® в дозах 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на функцию эндотелия, растяжимость и жесткость сосудистой стенки.
Материал и методы
Дизайн исследования. Дизайн исследования ФАРВАТЕР был представлен ранее [25]. Это открытое, проспективное, без повышения дозы, сравнительное, рандомизированное, 24-недельное исследование. Дизайн и протокол были утверждены на заседании Этичес-
кого Комитета ФГУ РКНПК Росздрава. В исследование были включены пациенты, ранее принимавшие участие в Московском Исследовании по Статинам — MSS (Moscow Statin Survey) [26,27]. Критерии включения в исследование ФАРВАТЕР были сформулированы на основании исходных данных больных ИБС с дислипиде-мией (ДЛП), участвовавших в исследовании MSS. Согласно критериям включения в исследовании ФАРВАТЕР участвовали мужчины и женщины 35-70 лет со стабильной ИБС с уровнем общего ХС (ОХС) < 7,5 ммоль/л на фоне низкохолестериновой диеты, с активностью аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинами-нотрансферазы (АЛТ) на скрининговом визите не более 20% от верхнего предела нормы (ВПН), давшие устное информированное согласие на участие в исследовании. В исследование не были включены больные с семейной гиперхолестеринемией (СГХС), пациенты с исходным уровнем ТГ > 4,5 ммоль/л, курившие > 5 сигарет в сутки, больные с вторичными ДЛП, обусловленными болезнями печени, почек, поджелудочной железы. В ФАРВАТЕР не вошли больные, перенесшие инфаркт миокарда (ИМ), инсульт (МИ) или операции реваску-ляризации миокарда за 3 месяца до визита рандомизации. Согласно дизайну исследования, пациенты были рандомизированы на постоянный прием 10 мг/сут. и 20 мг/сут. аторвастатина без титрации дозы на период 24 недели. Анализы крови на липиды, активность печеночных ферментов, уровень вч-СРБ и фибриногена брались исходно, через 6, 12 и 24 недели терапии. Исследование ЭФ проводили исходно и через 12 недель лечения, податливости и жесткости сосудистой стенки — исходно и через 24 недели лечения.
Пациенты. В скрининге приняли участие 84 пациента, в исследование были включены 50 больных (23 мужчины и 27 женщин), которые с помощью компьютерной программы «RANCODE» были рандомизированы на прием аторвастатина 10 мг/сут. или 20 мг/сут. Средний возраст больных составил 60,8±7,8 лет. У всех пациентов была документированная ИБС. 22 пациента (44%) в прошлом перенесли ИМ, 1 пациент — операцию аортокоронарного шунтирования (АКШ), артериальная гипертония (АГ) была у большинства (45 из 50) больных. 4 пациента в прошлом перенесли острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), у 3 были различные нарушения ритма сердца. Исходные показатели липидов у этих больных были достаточно высокими — средний уровень ОХС — 6,22 ммоль/л, ХС ЛНП — 4,15 ммоль/л, исходные показатели активности АСТ, АЛТ и креатинкиназы (КК) в норме. Влияние аторвастатина на ЭФ, эластичность (СС) и растяжимость (CD) сосудистой стенки оценивали у 20 пациентов из каждой группы (10 мг и 20 мг). В статистический анализ были включены пациенты, завершившие все визиты по исследованию сосудов — 15 больных из группы 10 мг/сут. аторвастатина и 17 пациентов из группы больных, получавших аторвастатин 20 мг/сут. В течение всего исследования текущая сердечно-сосудистая терапия у больных не менялась. Измерение ЭФ (эндотелий-зависимая вазодилатация — ЭЗВД) проводилось исходно и через 12 недель терапии Аторисом®, поскольку динамика этого показателя по данным литературы наблюдается в первые 7-14 дней после начала терапии статинами. Изуче-ниение CD и СС общей сонной артерии (ОСА) проводили исходно и через 24 недели лечения разными доза-
ми аторвастатина. По данным исследования ASAP (the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention study) [38], достоверная динамика этих показателей может быть зарегистрирована не ранее полугода от начала лечения, даже с использованием высоких доз аторвастатина, поэтому параметры CD и СС ОСА не ранее 24 недель от начала гиполипидемического лечения.
Известно, что антигипертензивная терапия per se способствует улучшению ЭФ и эластичесских свойств сосудов [40]. Поскольку большинство больных (90%) в исследовании ФАРВАТЕР имели в основном диагнозе АГ, важно было вычленить эффект от терипии статинами от влияния антигипертензивной терапии.
До включения в исследование все больные получали лечение ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), антагонистами кальция, в-адреноб-локаторами в постоянных дозах в течение не менее 3 месяцев; артериальное давление (АД) до включения в исследование было стабилизировано и оставалось таковым в течение 24 недель (таблица 1). Для оценки терапии статинами наряду с показателями ЭЗВД, CD ОСА, которые зависят от колебаний АД, был использован индекс жесткости в, при подсчете которого влияние АД нивелируется (см. ниже). Средние исходные значения АД в группах пациентов, лечившихся разными дозами Аториса® 10 мг/сут. и 20 мг/сут. было в пределах нормы
— 124/75 и 123/75 мм рт.ст., соответственно (таблица 1).
Биохимические методы исследования. Биохимическая часть работы была выполнена в лаборатории клинической биохимии ФГУ РКНПК Росздрава (профессор В.Н.Титов). Методы проведения биохимических проб, определения уровня вч-СРБ и фибриногена подробно описаны в предыдущей публикации [25].
Метод исследования ЭЗВД. Метод оценки ЭФ включал в себя исследование сосудодвигательной ЭФ при помощи оценки поток-зависимой дилатации (ПЗВД) плечевой артерии (ПА) по методу, описанному ранее Celermajer DS, et al. 1992 [28]. Исследование ЭФ проводили в положении пациента лежа на спине. Правая ПА сканировалась в продольном сечении на протяжении 3-5 см выше локтевого сгиба. Глубина и усиление ультразвукового сигнала подбирались для получения оптимального изображения ПА с наилучшей визуализацией границы раздела «интима-просвет сосуда» передней и задней стенок; данные параметры оставались неизменными на протяжении всего исследования. Во время получения изображения ПА фиксировались анатомические ориентиры, такие как вены или связки, для регистрации одного и того же сегмента в ходе всего исследования. Манжету сфигмоманометра с давлением на 30-50 мм рт.ст. выше систолического АД (САД) накладывали на плечо проксимальнее места сканирования ПА, затем производилась артериальная окклюзия с помощью нагнетания воздуха в манжету. Через 5 мин проводили декомпрессию манжеты, что кратковременно повышало кровоток в ПА (состояние реактивной гиперемии). После декомпрессии манжеты продольное изображение ПА регистрировалось непрерывно на протяжении 90 секунд. В течение всего исследования изображение ПА синхронизировалось с R-зубцом на электрокардиограмме (ЭКГ); все измерения диаметра (D) производились в конце диастолы. Изображения ПА фиксировались одновременно на видеомагнитофон SVHS и в базу данных автоматизированной рабочей станции
Таблица 1
Влияние лечения аторвастатином в дозах 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на АД
Аторвастатин Аторвастатин
10 мг/сут. (n=15) 20 мг/сут. (n=17)
M(SD) M(SD)
АД, мм рт.ст.
Исходно #
САД 124,1(15,1) 123,4 (24,9)
ДАД 75,2 (8,7) 75,0 (10,1)
24 нед #
САД 125,0 (17,3) 123,6 (26,6)
ДАД 75,0 (8,8) 72.6 (11,1)
Д% нд нд
Примечание: # - статистические различия между группами исходно, через 12 и 24 недели недостоверны; А - изменение показателя (%).
MultiVox. D ПА оценивали исходно (после 10-минутного отдыха пациента), через 60 сек и 90 сек после декомпрессии манжеты. ПЗВД ПА вычисляли по формуле:
ПЗВД={^реак.гип. — Dtox)/ Dtox} • 100%,
где Dреакт.гип. — максимальный D ПА через 60 или 90 сек. после декомпрессии манжеты, Drox — исходный D ПА.
Средние исходные значения ЭЗВД в группах, получавших 10 мг/сут. и 20 мг/сут. Аториса®, составили 7,7% и 6,3% соответственно. Динамика этого показателя была оценена по средним значениям ЭЗВД исходно и спустя 12 недель терапии Аторисом® в дозах 10 мг/сут. и 20 мг/сут.
Исследование растяжимости и жесткости сосудистой стенки. Для определения параметров податливости и жесткости ОСА использовалась ультразвуковая система VIVID 7 (GE) с линейным датчиком с частотой 14,0 МГц. После 10 мин. отдыха у пациента, в положении лежа на спине, измеряли АД на плече методом Короткова. ОСА сканировались в В-режиме на участке 15-20 мм до бифуркации ОСА. При оптимальной визуализации ОСА в В-режиме изображение переводилось в режим увеличения так, чтобы просвет и параллельные стенки сосуда располагались в центре изображения продольного сечения ОСА. Далее записывали изображение ОСА в М-ре-
жиме на видеопленку SVHS и в память автоматизированной рабочей станции MultiVox. Для оценки жесткости (податливости, эластичности) ОСА использовались следующие показатели: DC (Distensibility coefficient) — коэффициент расширения D сосуда под действием растягивающего пульсового АД [Па-1]; индекс жесткости в (Stiffness parameter в), характеризующий зависимость напряжение-растяжение стенки сосуда, выраженный с помощью экспоненциальной функции (безразмерная величина). Эти показатели рассчитывались по результатам измерения систолического и диастолического D ОСА в М-режиме (среднее по 3 сердечным циклам) и цифр САД и диастолического АД (ДАД) по следующим формулам [29,30]:
DC=2 • {(Dsys — Ddia)/Ddia}/BPpul;
P=ln (BPs/BPd) • Ddia/(Dsys-Ddia), где Ddia — диаметр сосуда в диастолу, Dsys — диаметр сосуда в систолу, BPpul — пульсовое давление, BPs
- САД, BPd - ДАД, п=3,14.
Статистические методы исследования. Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 (StatSoft, Inc, USA). Анализ количественных переменных в группах производился дисперсионным анализом методом Friedman ANOVA, для парных критериев — методом
Таблица 2
Влияние лечения аторвастатином в дозах 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на ЭЗВД, ДС и жесткость (в) сосудистой стенки
Аторвастатин 10 мг/сут. (n=15) M(SD)
Аторвастатин 20 мг/сут. (n=17) M(SD)
ЭЗВД,%
Исходно # 7,2 (2,23) 6,3 (3,3)
12 недель # 9,3 (1,50) 8,4 (3,0)
А% +40,2 % ** +51,3 %**
Растяжимость,
DC, 10-3/кПа
Исходно # 20,3 (8,0) 18,7(7,8)
24 недели # 27,0 (7,7) 24,9(8,7)
А% +45,3 % ** +43,6%**
Жесткость, (в)
Исходно 8,4(3,7) 9,1(3,5)
24 недели 5,6(1,5) 6,3 (1,4)
А% -23,4 %** -25,7 %**
Примечание: нд=недостоверно, * - p<0,05; ** - р<0,01; *** - p <0,001, Д- изменение показателя (%).
Таблица 3
Корреляционный анализ между динамикой уровня ХС ЛНП и сосудистыми параметрами
Аторис® 10 мг/сут. n=14 Аторис® 20 мг/сут. n=16
А % ХСЛНП -0,152 -0,161
и ЭЗВД ПА, % p=0,605 p=0,567
12 недель уй исх.
А % ХС ЛНП и -0,292 - 0,482
ДС p=0,310 p=0,058
правой ОСА
24 недели уй исх. 0,169 0,202
А % ХС ЛНП и р=0,563 р=0,451
жесткость (в) правой ОСА
24 недели уй исх.
Примечание: нд=недостоверно, * - p<0,05; ** - р<0,01; *** - p<0,001; А - ■ изменение показателя (%).
Student (для нормального распределения величин) и Wilcoxon Matched Paires test и критерий Mann-Whitney (ненормальное распределение). Для проведения корреляционного анализа использовался метод ранговой корреляции по Спирмену (независимо от вида распределения). Для всех видов анализа статистически значимыми считались значения р<0,05.
Результаты
В таблице 1 представлены средние значения АД. Достоверных изменений средних показателей АД у пациентов, лечившихся дозами Аториса® 10 мг/сут. и 20 мг/сут., получено не было.
Средние исходные значения ЭЗВД в группах пациентов, принимавших аторвастатин 10 мг и 20 мг/сут., составили 7,2% и 6,3% соответственно (таблица 2). Через 12 недель терапии было отмечено достоверное увеличение этого показателя до 9,3% (+40,2%; р<0,01) в группе Аториса® 10 мг/сут. и до 8,4% (+51,3%; р<0,01) у пациентов, принимавших Аторис® 20 мг/сут. Достоверные различия в динамике ЭЗВД между группами через 12 недель лечения отсутствовали.
Средние исходные значения DC у пациентов, рандомизированных в группы аторвастатина 10 мг/сут. и 20 мг/сут. составили 20,3 и 18,7 10-3/кПа соответственно (таблица 2, рисунок 1). За 24 недели лечения наблюдалось достоверное увеличение этого показателя на 45,3% и 43,6% соответственно (p<0,01 для обеих групп). Достоверные различия по этому показателю между группами к концу периода лечения Аторисом® отсутствовали (рисунок 1).
Средние исходные показатели жесткости ОСА в группе пациентов, принимавших 10 мг/сут. атор-вастатина составили 8,4 усл.ед., в группе 20 мг/сут. — 9,1 усл.ед. (таблица 2, рисунок 2). За 24 недели лечения индекс жесткости ß достоверно снизился на 23,4% у пациентов из группы Аториса® 10 мг/сут. и на 25,7% в группе Аториса® 20 мг/сут. (p<0,01). Достоверной разницы по динамике ЭЗВД, СD и жесткости сосудистой стенки между группами пациентов, лечившихся разными дозами аторвастатина, не выявлено (рисунок 1).
При корреляционном анализе достоверной взаимосвязи между снижением уровня ХС ЛНП и сосудистыми показателями (ЭЗВД, СD и жесткость ОСА) не получено (таблица 3).
Обсуждение
Положительные плейотропные эффекты ста-тинов, наряду с их гиполипидемическим действием, играют важную роль в улучшении ЭФ, снижении активности воспаления и ремоделирования сосудистой стенки. Установлено, что уменьшение количества сердечно-сосудистых событий при длительной терапии статинами в значительной мере определяется плейотропными эффектами этих препаратов. При ретроспективном анализе результатов исследований РКОУЕ-1Т Т1М1 22 было обнаружено, что наибольшую пользу от лечения аторвастатином 80 мг/сут. получили те пациенты, у которых удавалось достичь двойную цель: снижение концентрации ХС ЛНП < 70 мг/дл и СРБ < 2 мг/л [31].
Если плейотропные «биохимические» свойства аторвастатина (улучшение гемореологических свойств крови, снижение уровня СРБ и т.д.) изучены достаточно хорошо, то работ, посвященных сосудистым эффектам этого статина, в мировой научной литературе пока не так много. В основном это публикации о влиянии аторвастатина на ЭЗВД у пациентов с семейной ГЛП [17,19,33], у женщин с умеренной ГЛП [18], у пациентов после острого ИМ [20], больных с атеросклерозом сонных артерий и с нормальными уровнем липидов в плазме крови [34].
При изучении эффекта лечения аторвастати-ном 20-40 мг/сут. на ЭЗВД у 33 пациентов с комбинированной ГЛП, снижение уровня ХС ЛНП на фоне приема аторвастатина 20 мг/сут. составило 30-46% (как и в настоящем исследовании), одновременно ЭФ, как процент прироста ПЗВД, улучшилась на 35-59% (в настоящем исследовании — на 40-52%) [32]. В другой работе использовали аторвастатин в дозе 20 мг и 80 мг/сут. у 23 больных
с СГХС в течение 6 месяцев [29]. В этом исследовании ЭЗВД достоверно увеличилась на 8% (абсолютное увеличение) у пациентов, принимавших аторвастатин 80 мг/сут., однако достоверной корреляции между снижением уровня липидов и улучшении ЭФ получено не было (таблица 3). По результатам работы с участием пациентов с атеросклерозом сонных артерий и нормальным уровнем ХС, лечение аторвастатином 10 мг/сут. улучшает ЭЗВД на 32% уже через 4 месяца [34], что также сопоставимо с результатами исследования ФАРВАТЕР. В другой работе было установлено, что монотерапия аторвастатином 40 мг/сут. в течение 30 недель улучшает ЭФ на 60%, при этом сосудистые реакции на аторвастатин не коррелировали с его гиполипидемическим действием [17].
В исследовании ФАРВАТЕР у больных с несемейной ГЛП был получен выраженный положительный ответ при лечении аторвастатином 10 мг/сут. и 20 мг/сут. на ЭФ, и одновременно отсутствовала связь сосудистых изменений с холесте-рин-снижающим действием препарата. В открытом исследовании, проведенном в РКНПК МЗ РФ 2001, изучалась гиполипидемическая эффективность, переносимость и влияние аторвастатина 20 мг/сут. на ЭФ у 16 пациентов с СГХС: лечение аторвастатином сопровождалось достоверным улучшением показателей ЭЗВД на 39% [19].
В исследование ФАРВАТЕР были включены пациенты с документированной ИБС, первичной несемейной ГЛП и умеренно сниженной ЭФ (среднее значение ЭЗВД=6,9%; при среднем значении нормы для больных с ГЛП — 8%). За три месяца терапии Аторисом® 10 мг и 20 мг/сут. произошло достоверное улучшение ЭЗВД на 40-52%. Эти результаты согласуются с аналогичными работами зарубежных авторов [32-34]. В исследовании ФАРВАТЕР какого-либо преимущества атор-вастастина 20 мг/сут. перед начальной дозой этого препарата 10 мг/сут. в улучшении ЭФ не получено.
В исследовании ФАРВАТЕР также изучалось влияние Аториса® на СD и жесткость сосудистой стенки. DC — это относительное изменение D (или площади поперечного сечения) сосуда к пульсовому давлению ДD/ДP.D [/мм рт.ст.]. Этот показатель в большей степени, чем жесткость, зависит от величины АД, поэтому в настоящей работе дополнительно использовался индекс жесткости р. В мировой научной литературе представлено несколько работ, посвященных исследованию DC сосудистой стенки под влиянием гиполипидеми-ческой терапии [35-37]. 6-недельная терапия сим-вастатином 20 мг/сут. уменьшала скорость пульсовой волны (СПВ) в аорте на 28% [37]. Под влиянием гиполипидемической терапии даже в течение 6 месяцев было получено снижение СПВ.
Сведения о влиянии терапии аторвастатином на CD и жесткость сонной артерии ограничены.
□ 10 мг/сут. □ 20 мг/сут.
Примечание: нд - недостоверно.
Рис. 1. Растяжимость (Distensibility, DC) правой ОСА при
лечении аторвастатином 10 мг/сут. (n=15) и 20 мг/сут. (n=17). Средние значения (10-3/кПа), % изменений от исходных значений.
Исследовали влияние терапии статинами (симвас-татин и аторвастатин 40-80 мг/сут.) на жесткость и толщину комплекса «интима-медия» (ТКИМ) ОСА у пациентов с СГЛП [38]. После 12 месяцев терапии уровни ОХС, ХС ЛНП и ТГ статистически значимо снизились на 43%, 51% и 25% соответственно. Показатели СС и CD общей бедренной артерии статистически значимо увеличились на 15% и 20% соответственно. Вместе с тем, статистически значимых изменений этих показателей ОСА отмечено не было. Можно предположить, что для положительных изменений показателей CD и жесткости сосудистой стенки сонной артерии у больных с СГЛП требуется долговременное (не менее 12 месяцев) интенсивное снижение уровня ХС ЛНП. Было показано, что терапия аторвастатином в дозе 20 мг/сут. и 80 мг/сут. (срок интервенции не указан) достоверно улучшает эластические свойства ОСА, при этом сосудистые эффекты не являются дозозависимыми [36]. В исследовании ESCAPE (Effect of Simvastatin on CArotid Plaque and Endothelial function), которое выполнено в
□ 10 мг/сут. □ 20 мг/сут.
Примечание: нд - недостоверно.
Рис. 2 Жесткость (stiffness index, в ) ОСА при лечении
аторвастатином 10 (n=15) 20 мг/сут. (n=17). Средние значения (усл.ед) % изменений от исходных значений.
РКНПК МЗ РФ в 2003г у больных с СГЛП, также была получена положительная динамика показателей CD и жесткости ОСА не ранее чем через год от начала лечения симвастатином 20 и 80 мг/сут. [39]. В исследовании ФАРВАТЕР положительная динамика параметров, характеризующих состояние сосудистой стенки (CD и жесткость) была получена спустя 6 месяцев у больных, лечившихся 10 мг/сут. и 20 мг/сут. аторвастатином. Можно предположить, что у больных с несемейной ГЛП позитивные сосудистые эффекты от терапии аторвастати-ном (и другими статинами) можно ожидать ранее, чем через год после начала терапии. Под влиянием гиполипидемической терапии сосудистая стенка становится более растяжимой и менее жесткой. При анализе результатов исследования не было получено дозозависимого эффекта аторвастатина на сосудистые показатели. Можно предположить, что эти плейотропные эффекты не зависят от гиполи-пидемического действия Аториса®. В ходе проведенного корреляционного анализа статистически значимой связи между динамикой уровня ХС ЛНП и сосудистыми переменными в настоящей работе не получено. Вероятно, влияние терапии Атори-сом® на функциональные показатели реализуется через нелипидные механизмы (снижение активности воспаления, тонуса гладкой мускулатуры, окислительного стресса и др.).
В исследовании ФАРВАТЕР 90% больных имели АГ, поэтому при исследовании функциональных параметров сосудистой стенки важно было разделить потенциальный положительный эффект антигипертензивной терапии и лечения ста-тинами. Все больные до включения в исследование находились на стабильных дозах ИАПФ, мо-
Литература
1. Sacks FN, Pfeffer MA, Moye LA, et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N Engl J Med 1996; 335: 1001-9.
2. The long-term prevention with pravastatin in ischemic disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary Heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339: 1349-57.
3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk patients: a randomized placebo- controlled trial. Lancet 2002; 360: 7-22.
4. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. REVERSAL Investigators. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071-80.
5. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MN, et al. Reduction of LDL Cry hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscl Thromb Vasc Biol 1995; 15: 678-82.
6. Schwartz GG, Ollson AG, Ezekowitz MD, et al. Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering. (MIRACLE) study Investigators. Effects of Atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACLE study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(13): 1711-8.
чегонных средств и в-адреноблокаторов; эта терапии оставалась стабильной в течение всего исследования. В работе был использован индекс жесткости в, менее подверженный влиянию АД, чем ДС. Пациенты, включенные в исследование ФАРВАТЕР, принимали ангигипертензивную терапию много лет, поэтому полученные позитивные изменения функциональных показателей сосудистой стенки можно отнести к эффекту гипо-липидемической терапии Аторисом®.
Аторис® — генерик аторвастатина, был зарегистрирован в РФ в августе 2003г и широко используется в российских клиниках. В начале 2007г будет закончено многоцентровое, российское исследование АРТ, в котором изучается гиполипи-демическая эффективность и переносимость Аториса® 10-40 мг/сут. у 700 больных ИБС и пациентов высокого риска.
ФАРВАТЕР — это первое российское, рандомизированное исследование генерического атор-вастатина Аторис®, в котором изучалась гиполи-пидемическая эффективность и некоторые плей-отропные свойства этого препарата. В этом исследовании впервые было показано, что при лечении Аторисом® 10-20 мг/сут. за 12-24 недели терапии можно улучшить функциональные параметры сосудистой стенки: ЭЗВД, CD и жесткость. Аторис® может шире применяться при лечении различных категорий больных, которым показаны ингибиторы ГМГ-Ко-А редуктазы. Исследование ЭФ и эластичных свойств сосудов может послужить удобным неинвазивным тестом для мониторинга гиполипидемической терапии, а также эффективной мерой в улучшении комплаентности (приверженности) длительной терапии статинами.
7. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al. Pravastatin or Atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators. Intensive versus moderate lipid-lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350: 1495-504.
8. Collhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364(9435): 685-96.
9. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower than average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm. (ASCOT -LLA): a Multicentre controlled lipid-lowering trial. Lancet 2003; 361: 1149-58.
10. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, et al; Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005; 352(14): 1425-35. Epub 2005 Mar 8.
11. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJP, et al. High dose atorvas-tatin vs usual dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction. JAMA 2005; 294(19): 2437-45.
12. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, et al. Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPAR-CL) Invesigators. High-dose atorvastatin after stroke Or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355(6): 613-5.
13. Shepherd J, Barter P, Carmena R, et al. Effect of lowering LDL cholesterol substantially below currently recommended levels in patients with coronary heart disease and diabetes: the Treating to New Targets (TNT) study. Diabetes Care 2006; 29(6): 1220-6.
14. Knopp RH, d’Emden M, Smilde JG, Pocock SJ. Efficacy and safety in the prevention of cardiovascular end-points in subjects with type 2 diabetes: the Atorvastatin Study for Prevention of Coronary Heart Disease Endpoints in non-insulin-dependent diabetes mellitus (ASPEN). Diabetes Care 2006; 29(7): 1478-85.
15. Jones P, Kafonek S, Laurora I, et al. for the CURVES Investigator. Comparative dose efficacy study of atorvastatin vesus simvastatin, pravastatin, lovastatin and fluvastatin in patients with hypercholes-terolaemia (the CURVES Study). Am J Card 1998; 81(3): 583-7.
16. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И. и др. Рандомизированное исследование «ФАРВАТЕР». Часть 1. Влияние аторвастатина 10-20 мг/сут. на уровень липидов, С-реактив-ного белка и фибриногена у больных ишемической болезнью сердца и дислипидемией. Kаpдиология 2006; 9: 4-10.
17. Simons LA, Sullivan D, Simons J, Celermajer DS. Effect of ator-vastatin monotherapy and simvastatin plus cholestyramine on arterial endohelial function in patients with severe primary hypercho-lesterolaemia. Atherosclerosis 1998; 137: 197-203.
18. Marchesi S, Lupatteli G, Siepi D, et al. Short-term atorvastatin treatment improves endothelial function in hypercholesterolemic women. J Cardiovascular Pharmacol 2000; 36(5): 617-21.
19. Балахонова Т.В., Погорелова Т.В., Сусеков А.В. и др. Влияние аторвастатина на функциональное состояние эндотелия у больных с наследственной гиперхолестеринемией. Kаpдио-логия 2002, 1: 15-21.
20. Hosokawa S, Hiasa Y, Tomokane T, et al. The effects of atorvastatin on coronary endothelial function in patients with recent myocardial infarction. Clin Cardiol 2006; 29(8): 357-62.
21. Huptas S, Geiss HC, Otto C, Parhofer K. Effect of atorvastatin (10 mg/day) on glucose metabolism in patients with the metabolic syndrome. Am J Cardiol 2006; 98(1): 66-9. Epub 2006 May 4.
22. Mason RP, Walter MF, Day CAJacob RF. Active metabolite of ator-vastatin inhibits memrane cholesterol domain formation by an antioxidant mechanism. J Biol Chem 2006; 281(14): 9337-45.
23. Ray KK, Cannon CP, Cairns R, et al. PROVE IT-TIMI 22 investigators. Relationship between uncontrolled risk-factors and C-reactive protein levels in patients receiving standard or intensive statin therapy for acute coronary syndromes in the PROVE IT-TIMI 22 trial. JACC 2005; 46(8): 1417-24.
24. Souza-Costa DC, Sandrim VC, Lopes LF, et al. Anti-inflammatory effects of atorvastatin: modulation by the T-786C polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene. Atherosclerosis 2006; [Epub ahead of print].
25. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю., Трипотень М.И. и др. Рандомизированное исследование «ФАРВАТЕР». Часть 1. Влияние аторвастатина 10-20 мг/сут. на уровень липидов, С-реактив-ного белка и фибриногена у больных ишемической болезнью сердца и дислипидемией. Kаpдиология 2006; 9: 4-10.
26. Sussekov A, Zubareva M, Solovieva E, et al. Treatment with statins and attainment of LDL-C goals in CHD patients with hyperlipideamia: main results of the Moscow Statins Survey (MSS). Atherosclerosis Supplements 2006; 7(3): 116.
27. Сусеков А.В., Зубарева М.Ю, Деев А.Д и др. Основные результаты Московского Исследования по Статинам (Moscow Statin Survey, MSS).Сеpдце 2006; 5(6): 324-8.
28. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340: 1111-5.
29. Gamble GD, Beaumont B, Smith H, et al. B-mode ultrasound images of the carotid artery wall: correlation of ultrasound with histologic measurements. Atherosclerosis 1993; 102: 163-73.
30. Hirai T, Sasayama S, Kawasaki T, Yagi S. Stiffness of systemic arteries in patients with myocardial infarction. A noninvasive method to predict severity of coronary atherosclerosis. Circulation 1989; 80(1): 78-86.
31. Ridker PM, Morrow DA, Rose LM, et al. Relative efficacy of atorvastatin 80 mg and pravastatin 40 mg in achieving the dual goals of low-density lipoprotein cholesterol <70 mg/dl and C-reactive protein <2 mg/l: an analysis of the PROVE-IT TIMI-22 trial. JACC 2005; 45(10): 1644-8. Epub 2005 Apr 25.
32. Taneva E, Borucki K, Wiens L, et al. Early effects on endothelial function of atorvastatin 40 mg twice daily and its withdrawal. Am J Cardiol 2006; 97(7): 1002-6. Epub 2006 Feb 13.
33. Brown SL, Raal FJ, Panz VR, et al. High-dose atorvastatin therapy is required for significant improvement of endothelial function in heterozygous familial hypercholesterolaemic patients. Cardiovasc J South Africa 2004;15(2): 70-5.
34. Hsu HY, Wang PY, Chen YT, et al. Changes in flow-mediated dilatation, cytokines and carotid arterial stenosis during aggressive atorvastatin treatment in normocholesterolemic patients. J Chin Med Ass 2005; 68(2): 53-8.
35. Ubels FL, Muntinga JH, van Doormaal JJ, et al. Effects of initial and long-term lipid-lowering therapy on vascular wall characteristics. Atherosclerosis 2001; 154(1): 155-61.
36. Karter Y, Curgunlu A, Erturk N, et al. Effects of low and high doses of atorvastatin on arterial compliance. Jpn Heart J 2003; 44(6): 953-61.
37. Kurpesa M, Tyminski M, Trzos E, et al. Influence of prolonged statin therapy on the arterial distensibility in stable ischemic heart disease. Przegl Lek 2005; 62(4): 210-3.
38. Smilde TJ, van den Berkmortel FW, Wollersheim H, et al. The effect of cholesterol lowering on carotid and femoral artery wall stiffness and thickness in patients with familial hypercholestero-laemia. Eur J Clin Invest 2000; 30(6): 473-80.
39. Sussekov A, Kulev B, Zubareva M, et al. Effect of Simvastatin 20 and 80 mg/day on Vascular Function and Structure in CHD patients with Familial Hypercholesterolaemia. Final results of the ESCAPE Study. Circulation Supplement 2006; 114(18): II-318.
40. Souza-Barbosa LA, Ferreira-Melo SE, Ubaid-Girioli S, et al. Endothelial vascular function in hypertensive patients after renin-angiotensin system blockade. J Clin Hypertens 2006; 8(11): 803-9.
Поступила 30/11-2006 Принята к печати 25/12-2006
