CC BY
137
DOI: 10.23868/201808016
раковые стволовыЕ клетки как терапевтические мишени
Н.С. Алкон1, А.Е. Иванова1, Е.И. Фролова1, С.П. Чумаков1' 2
1 Институт биоорганической химии имени акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва, Россия
2 Институт молекулярной биологии имени В.А. Энгельгардта РАН, Москва, Россия
THERApEUTic sTRATEGiEs FoR TARGETING cANcER sTEM cELLs
N.S. Alkon1, A.E. Ivanova1, E.I. Frolova1, S.P. Chumakov1 2
1 M.M. Shemyakin and YuA. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry of the RAS, Moscow, Russia
2 V.A. Engelhardt Insitute of Molecular Biology of the RAS, Moscow, Russia
e-mail: stepan@chumakov.email
Раковые стволовые клетки (РСК) получают все большее признание как важные терапевтические мишени для лечения злокачественных опухолей. РСК обладают способностью к поддержанию собственной популяции и непрерывному пополнению гетероморфной массы опухоли новыми клетками. Считается, что рецидивы заболеваний могут возникать после терапии из-за сохранения в организме РСК. Поэтому сейчас особенное внимание уделяется исследованию сигнальных путей, активированных в РСК, а также потенциальных терапевтических мишеней, имеющихся в фенотипе РСК. Выявленные маркеры, а также компоненты сигнальных путей, используются в доклинических и клинических исследованиях новых терапевтических подходов, среди которых выделяют поиск блокаторов сигнальных путей РСК, создание вакцин на основе активированных против РСК дендритных клеток, а также конструирование химерных антигенных рецепторов для применения в адоптивной клеточной терапии.
ключевые слова: раковые стволовые клетки, иммунотерапия, маркеры раковых стволовых клеток, терапия рака.
введение
Раковые стволовые клетки (РСК) — субпопуляция опухолевых клеток, способная в течение неограниченного или продолжительного времени поддерживать рост и развитие злокачественной опухоли [1]. Предполагается, что именно эти клетки принимают участие в формировании лекарственной устойчивости опухоли, а также в процессах метастазирования и возникновения рецидивов рака [2]. РСК составляют малую долю общей популяции опухолевых клеток, экспрессируют специфический набор маркеров, селективно поддерживают способность к онкогенезу, пополняют гетероморфную массу более дифференцированных опухолевых клеток, а также обладают устойчивостью к стандартной терапии.
Для успешного проведения комбинированной терапии необходимо уделить должное внимание целенаправленному уничтожению РСК. Современная биомедицина уже владеет целым арсеналом терапевтических агентов; продолжается непрерывная разработка новых, направленных против маркеров РСК и блокирующих их ключевые сигнальные пути. Такие терапевтические средства имеют разную природу и могут представлять собой низкомолекулярные вещества, моноклональные антитела, вакцины на основе дендритных клеток или химерные антигенные рецепторы. В этом обзоре мы сопоставили целевые мишени-компоненты сигнальных путей РСК и направленные против них наиболее перспективные терапевтические агенты в контексте проводимых доклинических и клинических испытаний.
терапия против компонентов сигнальных путей, активных в рск
В РСК активны некоторые сигнальные пути, характерные для нормальных стволовых клеток, такие как Notch, Wnt и Hedgehog (рис. 1) [3]. Аномальная
Cancer stem cells (CSCs) are gaining extensive acknowledge as crucial therapeutic targets for treatment of malignant tumors. CSCs are able to maintain their population and to constantly generate newly differentiated tumor cells. Cancer stem cells that escape treatment are often considered the main source of tumor relapse. Resulting clinical significance had led to extensive studies of stem phenotype-contributing signaling pathways that are often abnormally active in cancer stem cells and CSC-specific traits, that could be used as selective therapeutic targets. Many CSC-targeting therapeutic strategies are currently undergoing clinical trials and evaluation, including various stem cell-specific signaling pathway inhibitors, cancer vaccines based on CSC-primed dendritic cells, monoclonal antibodies and chimeric antigen receptors for adoptive cell immunotherapy.
Keywords: cancer stem cells, immunotherapy, cancer stem cell markers, cancer therapy.
активность сигнальных каскадов, контролирующих самообновление стволовых клеток и процессы эмбрионального развития и дифференцировки, может являться ключевым фактором онкогенного потенциала РСК. Эмбриональные сигнальные пути тесно переплетены с сигнальными путями, которые обеспечивают рост, пролиферацию и репарацию ДНК, такими как NF-kB, STAT3, MAPK и PI3K [4], поэтому и они могут служить важными терапевтическими мишенями для блокирования самообновления и пролиферации РСК и подавления опухолевой прогрессии (рис. 1). Вопрос о том, как воздействовать на мишени РСК, не затрагивая жизнен-новажных участников сигнальных каскадов нормальных клеток, до сих пор не решён и требует дальнейшего изучения.
Сигнальный путь Notch
Сигнальный путь Notch участвует в процессах диффе-ренцировки плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток, регулирует количество и активность стволовых клеток в контексте возрастной дегенерации тканей, восстановления тканей после повреждения и, кроме того, при злокачественном перерождении клеток [5].
Передача сигнала инициируется связыванием ли-гандов DLL (Delta-like ligand) или Jagged на поверхности передающей клетки с Notch-рецептором эффекторной клетки, после чего внутриклеточный домен Notch отщепляется гамма-секретазой и перемещается в ядро, где запускает транскрипцию Notch-специфичных генов [3]. К ним относятся гены семейства HES (Hairy and enhancer of split), отвечающие за поддержание пула нейральных стволовых клеток; Myc, принимающий участие в регуляции клеточного цикла, апоптоза и клеточной трансформации; p21, регулирующий клеточный цикл на стадиях G1 и S, а также процессы клеточного старения [6-8].
Рис. 1. Участники сигнальных каскадов, активных в РСК, как потенциальные мишени для терапии опухолевой прогрессии. Основные мишени разрабатываемых методов лечения обозначены символом 1. IL-1R — Interkeukin 1 receptor; AT R — Antigen receptor; TNFR — TNF receptor; TLR — Toll-like receptor; TAK1 — TGFb-activated kinase 1; IKK — IkB kinase; NIK — NF-kB-inducing kinase; LRP5/6 — Lipoprotein receptor-related protein 5 or 6; Dvl — Disheveled; DLL-4 — Delta-like ligand 4; Hh — Hedgehog; Smo — Smoothened; RTK — Receptor tyrosine kinase; PI3K — Phosphatidylinositol 3-kinase
Терапия
Было найдено несколько агентов, блокирующих сигнальный путь Notch за счет подавления гамма-секрета-зы в РСК различных опухолей [4, 9]. Гамма-секретазу способны ингибировать низкомолекулярные вещества MK0752, R04929097, PF-03084014 [3, 10, 11]. MK0752 подавлял сигнальный путь Notch в опухолевых ксенографтах рака молочной железы, усиливая воздействие препарата доцетаксела [12]. Препарат R04929097 прошел первую фазу клинических испытаний в группе пациентов с местно-распространенными солидными опухолями и вызвал частичный ответ, полный ответ или стабилизацию заболевания у некоторых пациентов с колоректальной аденокарциномой, эпителиоид-ной саркомой и меланомой [13]. Перспективным, хорошо переносимым препаратом является и PF-03084014: в ходе испытаний в группе пациентов с агрессивным фиброматозом у 29 % пациентов наблюдался частичный ответ на терапию [11].
Блокирование сигнального пути Notch также можно проводить с помощью антител против DLL-4 и рецепторов Notch (рис. 1), некоторые антитела против DLL-4, способные подавлять активность РСК, уже проходят клинические испытания [14, 15]. Ряд препаратов на основе гуманизированных моноклональных антител против DLL-4 тестируются среди пациентов с раком желудка, легких, яичника, колоректальной карциномой и некоторыми другими солидными опухолями, при этом активность в отношении РСК у таких антител сочетается со стимуляцией аберрантного роста опухолевой сосудистой сети, что также способствует подавлению развития опухоли [14-18]. В группе пациентов с солидными опухолями проведены
испытания фазы I моноклонального антитела к DLL-4 энотикумаба (enoticumab, REGN421), препарат показал хорошую переносимость, малую частоту серьезных побочных эффектов (у 4 пациентов из 53); частичный ответ на терапию или стабилизация заболевания наблюдались у 18 пациентов [16]. Первую фазу клинических испытаний проходит и 0MP-305B83 — биспецифич-ное антитело против DLL-4 и VEGF (Vascular endothelial growth factor). Препарат тестируется среди пациентов с метастатическим раком толстой кишки в комбинации с терапией F0LFIRI, и среди пациентов с раком легких в комбинации с карбоплатином и пеметрекседом [19]. Такая же комбинация использовалась в испытаниях фазы Ib в группе пациентов с немелкоклеточным раком легкого для другого антитела к DLL-4 — демцизумаба, в ходе которых у 20 пациентов из 40 наблюдался ответ на терапию [20]. Другой перспективный препарат 0MP-52M51, или бронтиктуцумаб (brontictuzumab) — моно-клональное антитело, связывающееся непосредственно с рецептором Notch-1 [21]; доклинические исследования выявили, что блокирование Notch-1 при помощи 0MP-52M51 приводит к подавлению роста РСК, стимулирует клеточную дифференцировку и останавливает опухолевый ангиогенез [22, 23]. 0MP-52M51 уже прошел фазу I испытаний среди пациентов с различными солидными и лимфоидными опухолями, показал хорошую переносимость и вызвал частичный ответ и стабилизацию заболевания у 17 % пациентов [24]. Антитело 0MP-59R5 (тарекстумаб, tarextumab) против Notch-2/Notch-3 способно снижать размер фракции РСК различных опухолей и вызывает регрессию ксенографтов рака поджелудочной железы [19, 25]. За клиническими испытаниями
первой фазы OMP-59R5 (NCT01277146) последовали испытания фазы Ib/II среди пациентов с раком желудка и легких (NCT01647828, NCT01859741) [21].
Сигнальный путь Hedgehog
Сигнальный путь Hedgehog (Hh) регулирует полярность клеток, участвует в организации структуры тканей и сохранении пулов стволовых клеток в ходе эмбрионального развития [3]. Нарушения регуляции этого сигнального пути могут приводить к опухолевой трансформации клеток широкого спектра тканей [26].
Передача сигнала происходит в результате связывания растворимого Hh с рецептором Ptch [3]. В комплексе с Hh, Ptch теряет способность ингибировать транспорт белка Smoothened (Smo) в первичные цилии, в результате Smo запускает транскрипционные факторы, регулирующие Hh-зависимые гены (рис. 1). К запускаемым факторам принадлежит семейство GLI, включающее в себя как репрессоры, так и активаторы транскрипции, причем соотношение активных факторов из каждой группы определяется взаимодействием сигнального пути Hh с другими сигнальными путями [27]. Баланс между формами GLI-активаторов и GLI-репрессоров может регулировать «стволовые» свойства клеток, организацию структуры ткани, а также процесы опухолевой трансформации и ме-тастазирования [3, 27].
Hh регулирует и другие мишени, сопряженные с поддержанием рСк, в частности, NANOG и BMI1. Эффекторы сигнального пути Hedgehog — GLI1 и GLI2 — напрямую могут связываться с цис-регуляторной последовательностью гена NANOG, активируя его транскрипцию [28]. Транскрипционный репрессор BMI1 из семейства Polycomb-group участвует в регуляции процессов старения, апоптоза и дифференцировки, а также процессов им-мортализации клеток и стимуляции их пролиферации [29]. Принято считать, что злокачественные клетки некоторых типов опухолей, обладающие повышенной экспрессией BMI1, являются РСК [29, 30]. В РСК медуллобластомы и рака молочной железы экспрессия BMI1 регулируется сигнальным путем Hedgehog: GLI1 предпочтительно связывается с промотором BMI1 и уровень транскрипции BMI1 коррелирует с экспрессией GLI1 [30, 31].
Терапия
GDC-0449, или висмодегиб (vismodegib), является низкомолекулярным антагонистом Smo, который ингиби-рует сигнальный путь Hedgehog [32]. Препарат прошел первую фазу испытаний среди пациентов с солидными опухолями (NCT00607724), в ходе которых показал хорошую переносимость и обнадеживающую противоопухолевую активность [33]. Будучи антагонистом Hh, GDC-0449 подавляет активность транскрипционных факторов GLI1 и GLI2, и вызывает апоптоз панкреатических РСК [34]. Другие антагонисты Smo, а также низкомолекулярные ингибиторы внутриклеточных участников сигнального каскада Hh, также показали свою эффективность в исследованиях на животных и в клинических испытаниях [3, 32].
Сигнальный путь Wnt
Белки семейства Wnt — сигнальные молекулы, контролирующие множество биологических процессов в клетке, включая развитие и онкогенез [35]. Тип молекулы Wnt, связывающейся с рецептором Frizzled (Fz) и его корецептором, определяет запуск канонического или неканонического путей передачи сигнала. [3].
При связывании канонического лиганда Wnt (например, WNT1, WNT3A, WNT7A или WNT8 [36])
с рецептором Fz и его корецепторами LRP5/6 (lipoprotein receptor-related protein 5 или 6), Fz образует комплекс с белком Disheveled (Dvl), который дестабилизирует комплекс белков (аксин, APC, CK-1 и GSK-3ß), разрушающих ß-катенин (рис. 1). Накапливающийся в цитозоле и ядре ß-катенин формирует комплекс с TCF/LEF (T-cell factor/ lymphoid enhancer factor), в результате запускается транскрипция зависимых генов [37]. Применительно к функционированию РСК, наиболее важными участниками сигнального пути Wnt являются транскрипционные факторы OCT4, SOX2 и NANOG.
OCT4
Транскрипционный фактор OCT4 признан в качестве маркера РСК рака желудка, мочевого пузыря, печени, молочной железы, плоскоклеточной карциномы полости рта, головы и шеи [38-41]. G. Ravindran с соавт. (2015) выявили положительную корреляцию между экспрессией OCT4, NANOG и ß-катенина [38]. Интересно, что Helicobacter pylori также может приводить к повышению экспрессии NANOG и OCT4 через сигнальный путь Wnt/ß-катенин и усиливать способность к самообновлению РСК рака желудка, в том числе благодаря повышению экспрессии CD44 и c-Myc [39]. OCT4 может неканоническим способом активировать сигнальный путь Wnt/ß-катенина в CD133+ РСК рака печени с помощью микро-РНК miR1246: OCT4 вызывает повышение уровня miR1246, мишенями которой являются мРНК акси-на и GSK-3ß, что подавляет активность комплекса деструкции ß-катенина, который в свою очередь запускает экспрессию генов, контролирующих самообновление, устойчивость к лекарственным препаратам, онкогенный потенциал клеток и процессы метастазирования [40].
SOX2
SOX2 экспрессируется в РСК плоскоклеточного рака гортани, плоскоклеточного рака кожи, сарком детского возраста (саркомы Юинга, рабдомиосаркомы и остео-саркомы) и опухолей мозга [42-44]. В опытах на мышах с введенным SOX2-зависимым репортером и на мышах-опухоленосителях было показано, что SOX2 отсутствует в клетках нормального эпидермиса, но детектируется в значительном количестве пре-неопластических кожных опухолей мышей и человека, а также в инвазивных РСК плоскоклеточной карциномы [42]. В клетках остео-саркомы, обладающих молекулярным фенотипом РСК, оказались значительно повышены не только уровни ß-катенина и циклина D1, но и уровни белков, ассоциированных со стволовыми свойствами, в том числе CD133, OCT4, SOX2 и NANOG [43]. Такие клетки проявляли повышенную инвазивность, способность к самообновлению и пролиферации, а также к формированию опухолей in vivo. На клетках плоскоклеточного рака гортани было показано, что гиперэкспрессия SOX2 обеспечивает способность клеток к инвазии и миграции [44].
NANOG
Во многих РСК повышены уровни гетеродимеров OCT4 и SOX2, а взаимодействие OCT4 и SOX2 с про-моторной областью NANOG индуцирует транскрипцию этого гена [45]. Транскрипционный фактор NANOG считается маркером РСК большого количества опухолей, в частности, плоскоклеточного рака головы и шеи, рака легких, простаты, печени, молочной железы, лейкемии, глиобластомы, колоректальной аденокарциномы и др. [28, 41, 46]. Экспрессия NANOG может также регулироваться сигнальными путями Hedgehog, PI3K/Akt и некоторыми другими [28]. Достоверно показано, что
NANOG обладает онкогенным потенциалом: повышение экспрессии NANOG в неонкогенных клетках линии HEK-293 приводило к злокачественной трансформации, сопровождавшейся усиленной пролиферацией и формированием опухолей у бестимусных мышей линии Nude [47]. Экспрессия OCT4 и NANOG в клетках аденокарциномы легких повышала процент CD133+ субпопуляции и стимулировала формирование маммосфер, усиливала устойчивость к лекарственным препаратам и способствовала эпителиально-мезенхимальному переходу (ЭМП) [46]. В клинических исследованиях обнаружено, что высокий уровень экспрессии NANOG и OCT4 ассоциирован со сниженной общей выживаемостью пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи [41].
Терапия
Низкомолекулярное вещество куркумин способно индуцировать апоптоз путем подавления OCT4, что было продемонстрировано на клетках эмбриональной терато-карциномы [48]. Куркумин индуцирует активацию GSK-3ß, ингибируя сигнальный путь Wnt в результате протеа-сомной деградации ß-катенина.
Для имитации некоторых природных ингибиторов Wnt были синтезированы антитела к LRP6. Однако было выявлено, что подавление антителами одних изо-форм Wnt, может способствовать усилению действия других изоформ, поэтому для определения полного спектра действия таких антител необходимы дальнейшие исследования [49]. Другие ингибиторы действуют путем связывания лиганда Wnt, в частности, препарат OMP-54F28 представляет собой растворимый рецептор Wnt, в состав которого входят домены FZD8 и Fc [50]. Доклинические испытания показали, что OMP-54F28 подавляет опухолевый рост колоректальной аденокарци-номы, рака легких, молочной железы и поджелудочной железы [50]. OMP-54F28 прошел первые фазы клинических испытаний в комбинации с сорафенибом в группе пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, в комбинации с паклитакселом и карбоплатином в группе пациенток с раком яичника, в комбинации с паклитакселом и гемци-табином в группе пациентов с терминальными стадиями рака поджелудочной железы и в составе монотерапии в группе пациентов с различными солидными опухолями [51]. Еще одним подходом к прерыванию сигнального пути Wnt является блокирование рецепторов Frizzled. Моноклональное антитело OMP-18R5, или вантиктумаб (vantictumab), селективно связываясь с Fz-рецепторами, снижает содержание РСК и подавляет рост человеческих ксенотрансплантов колоректальной аденокарциномы, рака молочной железы и поджелудочной железы [52]. OMP-18R5 прошел первую фазу испытаний в группе пациентов с распространенными солидными опухолями (NCT01345201), продолжается отбор пациентов для участия в другом испытании препарата (NCT01973309).
Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR
Сигнальный путь PI3K/Akt/mTOR часто активируется в РСК различных типов опухолей [53]. Этот сигнальный путь пока остается не до конца изученным; здесь приводятся его этапы, ключевые для поддержания популяции РСК.
После связывания лиганда с рецепторными тиро-зиновыми киназами происходит фосфорилирование PI3K (Phosphatidylinositol 3-kinase), которая, в свою очередь, активирует серин-треониновую киназу AKT [54]. AKT способна подавлять апоптоз, воздействуя на белок BAX и активировать синтез белка через S6K, что стимулирует пролиферацию [55]. AKT запускает активацию
киназы mTOR как путем ее прямого фосфорилирова-ния, так и путем ингибирования TSC2 (Tuberous sclerosis complex 2] — негативного регулятора mTOR [56]. На модели рака простаты было показано, что возникновение радиорезистентности, связанное с эпителиально-ме-зенхимальным переходом (ЭМП] и усилением проявления фенотипических признаков РСК, происходит за счет активации PI3K/AKT/mTOR [57]. В обзоре L. Chang и соавт. (2015] сообщается, что ингибиторы mTOR значительно снижают выживаемость РСК многих типов опухолей, в частности, глиобластомы, рака простаты, молочной железы, поджелудочной железы, колоректальной аденокарциномы и некоторых других [58]. Подавление mTOR также снижает активность альдегиддегидрогена-зы 1 (ALDH1) — маркера РСК колоректальной карциномы и других видов рака, ответственного за формирование химиорезистентности [53].
Терапия
Сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR считается перспективной мишенью для препаратов, направленных на уничтожение РСК: были найдены ингибиторы его компонентов, действующие против РСК различных опухолей (рис. 1] [53]. Проходят доклинические и клинические испытания I-III фазы ингибиторы PI3K, AKT, mTOR, а также ингибиторы двойного действия, воздействующие одновременно на мишени PI3K/mTOR [53, 58-62].
Препарат рапамицин оказался способен значительно снижать пролиферацию и онкогенный потенциал РСК глиобластомы в опытах in vitro, однако в опытах in vivo эффект был чрезвычайно низким [59]. Модифицированные аналоги рапамицина — эверолимус, темсиролимус и ри-дафоролимус — были намного эффективнее [60, 61 ]. Детальный анализ результатов клинических испытаний этих и некоторых других препаратов представлен в обзоре Z. Huang с соавт. (2015) [63].
Белок mTOR может существовать в составе двух типов структурно и функционально отличающихся комплексов: mTORC1 или mTORC2 [58]. Рапамицин и его производные подавляют только mTORC1, поэтому более перспективными выглядят двойные ингибиторы mTORC1/2 [58, 62, 64].
Интересно, что уничтожение РСК рака молочной железы и подавление формирования маммосфер происходит и под действием препарата метформина. Предположительно, противоопухолевое действие мет-формина обусловлено модулированием сигнального пути mTOR и снижением уровней ряда характерных маркеров РСК — CD44, CD133, ALDH1 и EpCAM [53].
Сигнальный путь NF-kB
Сигнальный путь NF-kB принимает участие в поддержании, экспансии, пролиферации и выживании РСК [65]. Семейство транскрипционных факторов NF-kB состоит из пяти белков: RELA (p65), RELB, c-REL, NF-kB1 (предшественник p1 05, подвергается процессированию до p50) и NF-kB2 (p100, процессируется до p52) [66].
Передача сигнала через NF-kB может осуществляться каноническим и неканоническим способами (рис. 1) [67, 68]. Канонический транзиентный путь запускается после активации рецепторов семейства TNFR (tumor necrosis factor receptor), рецепторов интерлей-кина 1, рецепторов антигенов и некоторых рецепторов системы врожденного иммунитета, например TLR4 (Toll-like receptor 4). Затем, киназа TAK1 (Transforming growth factor beta-activated kinase 1) активирует тройной комплекс IKK (IkB kinase), состоящий из IKKa, IKKß и IKKy (NEMO) [67, 68]. Это приводит к фосфорилированию
и дальнейшей протеасомной деградации белка 1кВа, связывающего цитоплазматический NF-кВ. В результате гетеродимер RELA/p50 высвобождается и перемещается в ядро, где запускает гены широкого спектра действия [67, 68]. Неканонический путь инициируется некоторыми рецепторами семейства TNFR, такими как CD40, BAFFR, рецептором лимфотоксина р или RANK [68]. В запуске принимают участие киназа NIK (NF-kappa-B-inducing kinase) и IKKa, фосфорилирующая p100, что приводит к его процессингу и устойчивой активации комплекса RELB/p52 [67, 68].
Повышенная экспрессия членов семейства NF-кВ в РСК была зафиксирована при остром миелоидном лейкозе, раке простаты, яичника и глиобластоме [69]. Кроме того, фактор NF-кВ часто упоминается в контексте ERBB2-зависимого рака молочной железы, в котором NF-кВ выполняет роль регулятора процессов самообновления в РСК, причем между экспрессией NF-кВ и ERBB2 наблюдается положительная обратная связь [70]. Предположительно, взаимосвязь ERBB2-NF^B-ERBB2 активируется как механизм выживания РСК при радиотерапии, что приводит к появлению радиорезистентных РСК [71]. Активацию NF-кВ также вызывает гиперэкспрессия BMI1, что косвенно указывает на то, что BMI1 регулирует стволовые свойства клеток путем модуляции экспрессии NANOG через сигнальный путь NF-кВ [70]. Помимо этого, NF-кВ может напрямую регулировать экспрессию генов CD44, SOX2 и NANOG в РСК некоторых опухолей in vitro и in vivo [70, 72], а также участвовать в активации сигнального пути Notch в опухолях молочной железы базального типа, способствуя экспансии РСК [73].
Терапия
Многие широко известные химиотерапевтические средства действуют через сигнальный путь NF-кВ: мет-формин обладает способностью селективно подавлять ядерную локализацию NF-кВ в РСК рака молочной железы [74, 75], дисульфирам подавляет NF-кВ в РСК рака молочной железы и глиобластомы [76, 77], а куркумин ингибирует комплекс NIK/IKKa [78]. Несмотря на то, что NF-кВ является перспективной молекулярной мишенью для терапии, клинические испытания препарата для лечения глиом сульфасалазина (sulfasalazine) — селективного ингибитора NF-кВ и цистеин/глутамат-ного антипорта — оказались малоуспешными [77]. В то же время комбинация дисульфирама с гемцитаби-ном (gemcitabine) считается более перспективной: дис-ульфирам может усиливать цитотоксический эффект гемцитабина на РСК глиобластомы путем подавления как NF-кВ, так и ALDH [77].
В обзорной статье 2013 г. [79] рассматривается значительное количество ингибиторов NF-кВ, в том числе и агенты, подавляющие IKKa и IKKp [79, 80]. Интересно, что один из таких препаратов является ингибитором Hsp90 (Heat shock protein 90) — шапе-рона, необходимого для стабильного функционирования некоторых важных белков, в частности, AKT, IKKa и IKKp [80]. Низкомолекулярное вещество гелданамицин (geldanamycin) обладает способностю подавлять взаимодействие Hsp90 с NIK, что приводит к деградации NIK и последующему блокированию процессинга p100 [81]. Однако, некоторые авторы выражают опасения, что продолжительное блокирование IKKp-опосредованного канонического сигнального пути, равно как и киназы NIK, может привести к развитию гиперэозинофильного синдрома, что наблюдается у NIK-нокаутных мышей [73]. Для терапии рака молочной железы с метастазами
в кости в РФ в 2011 г. одобрено (с 2016 г. — включено в список ЖНВЛП) моноклональное антитело деносумаб (denosumab), которое нейтрализует лиганд рецептора RANK и блокирует NIK/IKKa-опосредованную активацию NF-kB, [73].
таргетная терапия против маркеров рск cD19
B-лимфоцитарный антиген — маркер, встречающийся в РСК множественной миеломы и лейкемии (рис. 2) [82, 83]. Было показано, что клетки, в которых происходила экспрессия CD19, индуцировали лейкемию: при трансплантации CD19+ клеток от человека мышам NOD/SCID, у последних устанавливался полностью идентичный человеку фенотип лейкемии [84].
рис. 2. Варьирование маркеров РСК в зависимости от онкологического заболевания. Экспрессия некоторые молекул характерна лишь для ограниченного круга онкопатологий, например, ERBB2/HER2 при РМЖ. Другие молекулы более универсальны и экспрессируются при большем числе заболеваний, как, например, CXCR7
CD19 активно используется в качестве мишени для иммунотерапии B-клеточных неоплазий. Среди пациентов с хроническим миелоидным лейкозом прошла первая фаза клинических испытаний (NCT01161511) препарата MOR208 (XmAb5574), который является мо-ноклональным антителом к CD19 с модифицированным Fc фрагментом [85]. Разработаны и испытываются ряд других моноклональных антител к CD19 и их конъюгаты: SAR3419, MEDI-551, SGN-CD19A, XmAb5871, MDX-1342, AFM11, блинатумомаб (blinatumomab) [86], причем AFM11 и блинатумомаб являются биспецифичными антителами к CD19 и CD3.
На основе моноклональных антител к CD19 созданы и применяются химерные антигенные рецепторы, или ХАР (Chimeric Antigen Receptors, CARs), в состав которых входит антиген-связывающий домен и внутриклеточный сигнальный домен для активации Т-лимфоцитов [87]. После терапии Т-клетками с ХАР к CD19, полная ремиссия наблюдалась в 90 % случаев заболеваний детей и взрослых с острым лимфобластным лейкозом [88]. Т-клеточные препараты показали свою эффективность при множественной миеломе, лимфоме, хроническом и остром лимфолейкозе [47].
CD20
Другой B-лимфоцитарный антиген, CD20, характерен для РСК миеломы, меланомы, лейкемии [89-91]. CD20 принимает участие в активации В-лимфоцитов, их пролиферации и обеспечении оптимального иммунного ответа, в том числе и против Т-независимых антигенов [92]. Лиганд молекулы CD20 пока остается неизвестен [93]. Согласно некоторым данным, миеломные стволовые клетки — это B-лимфоциты, экспрессирую-щие CD20 и не экспрессирующие CD138 [89], однако
более современные результаты опровергают данное наблюдение: T. Paino с соавт. (2012) утверждают, что CD20 не связан с фенотипом РСК множественной миеломы [94]. CD20+ B-клетки острого миелоидного лейкоза обладают лейкогенным потенциалом, что парадоксально, поскольку CD20 является маркером зрелости B-клеток [91].
В исследовании 2011 г. было показано, что элиминация CD20+ стволовых клеток меланомы, составляющих всего 2 % опухоли, полностью излечивала заболевание в опытах с мышами-опухоленосителями [90]. Препарат на основе моноклонального антитела к CD20, ритук-симаб (rituximab), успешно прошел фазу II испытаний, в которых приняли участие 1 31 пациент с мантийно-клеточной лимфомой, иммуноцитомой и мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой [95]. Ритуксимаб относят к моноклональным антителам первого поколения; ко второму поколению принадлежат гуманизированные или полностью человеческие антитела окрелицумаб (ocrelizumab), велтуцумаб (veltuzumab) и офатумумаб (ofatumumab); а к третьему — гуманизированные препараты с модифицированными фрагментами Fc и адаптированными эффекторными функцями [96].
CD33
Трансмембранный рецептор клеток миелоидного ряда CD33 является маркером лейкемических стволовых клеток [97, 98]. CD33 способствует регуляции клеточной дифференцировки и присутствует на поверхности 80-90% лейкемических клеток у пациентов с ОМЛ [98]. A. Ehninger и соавт. (2014) в своем обзоре обращают внимание на то, что CD33 встречается исключительно на гемопоэтических клетках и отсутствует на нормальных стволовых клетках-предшественницах, что делает этот маркер практически идеальной мишенью для направленной терапии ОМЛ [99].
В 2000 г. для терапии ОМЛ в США был одобрен препарат Гемтузумаб озогамицин, или Милотарг (Gemtuzumab ozogamacin (G0), Mylotarg), представляющий собой связанное с противоопухолевым антибиотиком кали-хеамицином моноклональное антитело к CD33 [98]. Неоднозначные результаты последующих испытаний остановили внедрение препарата, однако в 2017 г., после завершения дополнительных клинических испытаний III фазы (NCT00091234, NCT00372593), препарат был повторно одобрен в качестве средства для терапии острого миелоидного лейкоза. Последние данные связывают эффективность действия милотарга с генотипом пациента с ОМЛ [100].
CD44
CD44 — рецептор гиалуроновой кислоты, маркер РСК рака мочевого пузыря, молочной железы, желудка, головы и шеи, яичников, поджелудочной железы, простаты, колоректальной аденокарциномы и лейкемии [101106]. CD44 активирует низкомолекулярный гиалуронан, что индуцирует процессы клеточной миграции и инвазии, также он может служить корецептором для некоторых онкогенных белков, например, ERBB2 [106]. Изоформа CD44v играет ключевую роль в регуляции химио- и радиорезистентности РСК, их способностей к самообновлению, метастазированию и инициации опухоли [103]. CD44 регулируется сигнальным путем Wnt, но может и сам выступать в роли регулятора Wnt: снижение экспрессии CD44 уменьшает активность Wnt, а увеличение, соответственно, усиливает [107, 108].
Комбинация гуманизированного моноклональ-ного антитела к изоформе CD44v6 биватуцумаба
(bivatuzumab) и цитотоксического агента мертанзина (mertansine) в экспериментах in vivo подавляла рост плоскоклеточного гипофарингеального рака за счет блокирования G2/M фазы клеточного цикла, т. е. остановки митоза [109]. Препарат прошел испытания среди пациентов с плоскоклеточной карциномой головы и шеи (NCT02254018), а также с метастатическим раком молочной железы (NCT02254005) [110]. Другое моно-клональное антитело против CD44, R05429083, или RG7356, прошло первые фазы клинических испытаний среди пациентов с ОМЛ и CD44+ солидными опухолями, показав хорошую переносимость и безопасность (NCT01641250, NCT01358903) [111].
CD47
CD47 является маркером РСК рака молочной железы, мочевого пузыря и лейкемии [112-114]. Гиперэкспрессия CD47 способствует поддержанию фенотипа РСК [112] и позволяет раковым клеткам избегать фагоцитоза макрофагами в результате связывания с макрофагальным поверхностным белком SIRPa (SignalRegulated Protein Alpha) [115]. В опухолевых клетках экспрессия CD47 активируется HIF-1 (Hypoxia-inducible factor 1) [112].
Блокирующие моноклональные антитела против CD47 Hu5F9-G4 сейчас проходят первую и вторую фазы клинических испытаний среди пациентов с распространенными солидными опухолями, ОМЛ и B-клеточной неходжскинской лимфомой (NCT02216409, NCT02953782, NCT02678338, NCT02953509) [116]. Hu5F9-G4 стимулируют фагоцитоз и элиминацию ОМЛ, неходжскинской лимфомы и многих солидных опухолей на ксенографтных моделях, показывая при этом хорошие результаты в исследованиях токсикокинетики препарата. Также Hu5F9-G4 оказались эффективными в опытах in vitro и in vivo в отношении агрессивных детских опухолей мозга [117]. Аналогичный эффект имеет и гуманизированный вариант мышиного блокирующего антитела B6H12 [118].
CD133
CD1 33 встречается на РСК рака легких, яичника, поджелудочной железы, головы и шеи, колоректаль-ной аденокарциномы и глиобластомы [41, 106, 119]. Биологическая функция CD1 33 не полностью ясна, специфическая локализация белка указывает на то, что он необходим для организации топологии клеточной мембраны [120]. CD133 является довольно противоречивым маркером РСК: согласно одним данным клетки с фенотипом CD133+обладают многими стволовыми свойствами, устойчивостью к химиотерапии и способны индуцировать формирование опухолей в ксенографт-ных моделях; согласно другим — популяция клеток с фенотипом CD1 33- обладает такими же свойствами, что и CD133+ [120]. Показано, что онкосупрессор p53 может подавлять экспрессию CD133, что, в свою очередь, снижает экспрессию стволовых транскрипционных факторов NANOG, OCT4, SOX2 и c-MYC, и наоборот, снижение CD1 33 может опосредовать супрессорную активность белка p53 [121]. Ген PROM1, кодирующий белок CD133, регулируется сигнальным путем Wnt [107].
BsAb-CIK — биспецифичное моноклональное антитело к CD1 33 и CD3, связанное с цитокин-инду-цируемыми Т-киллерами, [122] показало высокую эффективность in vitro и in vivo против опухолей поджелудочной железы и рака печени. Специфичным связыванием с CD133 и действием против РСК также обладает химерный белок dCD133KDEL, представляющий собой
scFv (single-chain variable fragment, одноцепочечный фрагмент антитела) к CD133, слитый с модифицированным псевдомонадным экзотоксином А, что обеспечивает уничтожение опухолевых клеток без развития иммунного ответа на токсин (NCT02845414) [15].
ERBB2
ERBB2/HER2 — тирозиновая протеинкиназа из семейства рецепторов эпидермального фактора роста EGFR/ERBB, с которой часто ассоциирован рак молочной железы [123]. Гиперэкспрессия ERBB2 наблюдается у 25-30% пациенток с РМЖ [71] и указывает на неблагоприятный прогноз течения заболевания [124]. ERBB2 — предпочтительный партнер димеризации для всех рецепторов семейства ERBB [125]. После димеризации рецептора происходит аутофосфорилирование его цитоплазматиче-ского домена и запускается целый ряд сигнальных каскадов, направленных на усиление клеточной пролиферации и подавление апоптоза [125]. Было обнаружено, что гиперэкспрессия ERBB2 приводит к усилению экспрессии компонентов сигнального пути PI3K-AKT-mTOR [126]. Кроме того, в РСК под действием радиотерапии активируется петлеобразный сигнальный путь ERbB2-NF-<B-ERBB2, активирующий выживание клеток [71].
Трастуцумаб — одно из первых терапевтических моно-клональных антител, селективно блокирующих ERBB2. В исследовании на маммосферах, применение комбинации трастуцумаба и метформина приводило к снижению способности ERBB2+ РСК к самообновлению и пролиферации [127]. Поскольку в РСК РМЖ часто активирован сигнальный путь PI3K/AKT/mTOR, трастуцумаб показал хорошие результаты в комбинации с ингибитором PI3K NVP-BKM120 в экспериментах in vivo [128]. Введение Т-клеток с ХАР к ERBB2 значительно улучшило состояние 4 из 19 пациентов с ERBB2+ саркомой [129]. Такой же подход тестируется и для терапии глиобластом: Т-клетки с ХАР к ERBB2 уже показали высокую противоопухолевую активность in vitro и на ксенографтных моделях у мышей [130].
CXCR4/CXCR7/CXCL12
CXCR4 (CXC chemokine receptor type 4) является маркером РСК рака молочной железы, яичников, поджелудочной железы, легких, глиобластомы, колорек-тальной аденокарциномы, а также радиорезистентных РСК [1 31-1 33]. Другой рецептор хемокинов, CXCR7 (CXC chemokine receptor type 7) — маркер РСК рака молочной железы, легких и глиобластомы [134]. И CXCR4, и CXCR7 участвуют в регуляции иммунитета, ангиоге-незе и направленной миграции стволовых клеток [135]. Их общий лиганд CXCL1 2 — хемокин — вовлечен в регуляцию миграции, инвазии и выживания нормальных и злокачественных клеток [132]. Взаимодействие CXCR4-CXCL12 играет важную роль в процессах опухолевого роста, инвазии, метастазирования, формирования резистентности к химиотерапии и рецидивов [136]. Гиперэкспрессия CXCL12 может активировать сигнальный путь Wnt и индуцировать фенотип РСК рака молочной железы, а также повышает экспрессию других маркеров РСК, ALDH1, OCT4, NANOG, и SOX2 [137]. На модели немелкоклеточного рака легких было показано, что активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR приводит к гиперэкспрессии CXCR4, что обеспечивает поддержание пула РСК [53, 133, 138]. В исследованиях РСК РМЖ, снижение количества CXCR7 приводило к подавлению экспрессии других маркеров РСК — ALDH1, OCT4 и NANOG [134].
Поиск препаратов, блокирующих связывание CXCL12 с CXCR4 — одно из интенсивно
развивающихся направлений исследований. Ингибитор CXCR4 AMD3100, или плериксафор (plerixafor), подавляет рост внутричерепной глиобластомы и медул-лобластомных ксенографтов, а также внутрибрюшин-ное распространение эпителиального рака яичника. AMD3100 оказался способен снижать метастатический рост, но не частоту метастазов на модели метастатического немелкоклеточного рака легких у мышей, при этом не влияя на общую выживаемость [139, 140]. AMD3100 прошел испытания фазы I среди пациентов с ОМЛ (NCT00512252), причем 46 % пациентов достигли полной ремиссии (CR) [141].
EPCAM
Молекула адгезии эпителиальных клеток EPCAM (Epithelial cell adhesion molecule,) характерна для РСК рака молочной железы, легких, простаты, поджелудочной железы, печени и колоректальной аденокарцино-мы [142, 143]. Некоторые EPCAM-положительные РСК рака легких обладают высокой онкогенностью и мульти-потентными характеристиками стволовых клеток, включая способность к дифференциров^ в адипогенные и остеогенные клетки [142]. EPCAm способен блокировать катепсины — протеазы, часто сопряженные с метаболизмом опухолевых клеток и метастазами [144], его вероятной функцией в РСК является защита опухолевых клеток от секретируемых ими же катепсинов [144]. EPCAM также может непосредственно стимулировать экспрессию c-MYC, одного из индукторов стволовых свойств нормальных и раковых клеток [145, 146].
Т-лимфоциты с ХАР к EPCAM показали высокую противоопухолевую активность в опытах in vitro и in vivo в отношении рака простаты [147]. Такие модифицированные Т-клетки оказались способны элиминировать клетки не только клона PC3M, гиперэкспрессирующие EPCAM, но и линии PC3, обладающие низким уровнем экспрессии EPCAM. Начаты клинические испытания Т-лимфоцитов с ХАР к EPCAM на пациентах с различными солидными опухолями (NCT03013712).
ALDH
Альдегиддегидрогеназа ALDH1 — маркер РСК рака молочной железы, головы и шеи, легких, колоректальной аденокарциномы [105, 148-152] — фермент, необходимый для детоксификации эндогенных и экзогенных субстратов путем NAD(P)+-зависимого окисления [153]. Выделяют три главных изотипа ALDH1: ALDH1-A1, ALDH1-A2, ALDH1-A3, наибольший вклад в функционирование РСК вносит ALDH1-A1 [153]. ALDH+ РСК рака легких отличается повышенной устойчивостью к терапии ингибитором тирозиновых киназ EGFR гефитини-бом (gefitinib). Фенотипом РСК некоторых субтипов рака легких принято также считать комбинацию ALDH1high/ CD133high [149]. Для идентификации РСК колорек-тального рака гиперэкспрессия ALDH1A1 не всегда является надежным маркером: в одном клиническом исследовании она была ассоциирована с плохими прогнозами течения заболевания [152], но в другой работе на клеточной линии HT-29 было показано, что колоно-сферы с пониженной экспрессией ALDH1A1 обладали повышенным онкогенным потенциалом и стволовыми свойствами [150].
ALDH1 был использован в качестве маркера РСК в опытах in vivo по испытанию дендритноклеточных вакцин против клеток меланомы и плоскоклеточной карциномы [1 54]. Дендритные клетки, активированные с помощью лизатов клеток ALDHbright, более эффективно подавляли опухолевый рост в сравнении с дендритными
клетками, которые были активированы лизатами клеток ALDHdim или тотальными опухолевыми лизатами.
Заключение
Терапия, избирательно нацеленная на раковые стволовые клетки, в случае своей клинической эффективности может позволить радикально снизить частоту развития рецидивов заболевания, поскольку РСК обладают исключительно высокой способностью к самообновлению и дифференцировке, а также отвечают за постоянное пополнение опухоли новыми раковыми клетками и поддерживают рост гетерогенной массы опухоли. При этом, оптимальной стратегией лечения по прежнему является применение комплексного подхода, направленного на удаление и раковых стволовых клеток, и клеток основной массы опухоли. Пока установлены не все особенности формирования и поддержания популяции РСК, поэтому остается вероятность существования неизвестных путей дедифференцировки терминальных опухолевых клеток с восстановлением фенотипа РСК. В связи с этим, большинство проводимых в настоящий момент клинических
ЛИТЕРАТУРА:
1. Виноградова Т.В., Чернов И.П., Монастырская Г.С. и др. Раковые стволовые клетки: пластичность против терапии. Acta Naturae 2015; 7: 53-63.
2. Vinogradov S., Wei X. Cancer stem cells and drug resistance: the potential of nanomedicine. Nanomedicine (Lond.) 2012; 7(4): 597-615.
3. Takebe N., Harris P.J., Warren R.Q. et al. Targeting cancer stem cells by inhibiting Wnt, Notch, and Hedgehog pathways. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011; 8(2): 97-106.
4. Takebe N., Miele L., Harris P.J. et al. Targeting Notch, Hedgehog, and Wnt pathways in cancer stem cells: clinical update. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2015; 12(8): 445-64.
5. Liu J., Sato C., Cerletti M. et al. Notch signaling in the regulation of stem cell self-renewal and differentiation. Curr. Top. Dev. Biol. 2010; 92: 367-409.
6. Ross D.A., Rao P.K., Kadesch T. Dual roles for the Notch target gene Hes-1 in the differentiation of 3T3-L1 preadipocytes. Mol. Cell. Biol. 2004; 24(8): 3505-13.
7. Weng A.P., Millholland J.M., Yashiro-Ohtani Y. et al. c-Myc is an important direct target of Notch1 in T-cell acute lymphoblastic leukemia/lym-phoma. Genes Dev. 2006; 20(15): 2096-109.
8. Ichida J.K., Tcw J., Williams L.A. et al. Notch inhibition allows on-cogene-independent generation of iPS cells. Nat. Chem. Biol. 2014; 10(8): 632-9.
9. Zhang C.C., Yan Z., Zong Q. et al. Synergistic effect of the gamma-secretase inhibitor PF-03084014 and docetaxel in breast cancer models. Stem Cells Transl. Med. 2013; 2(3): 233-42.
10. Andersson E.R., Lendahl U. Therapeutic modulation of Notch signal-ling--are we there yet? Nat. Rev. Drug Discov. 2014; 13(5): 357-78.
11. Kummar S., O'Sullivan Coyne G., Do K.T. et al. Clinical Activity of the gamma-Secretase Inhibitor PF-03084014 in Adults With Desmoid Tumors (Aggressive Fibromatosis). J. Clin. Oncol. 2017; 35(14): 1561-9.
12. Schott A.F., Landis M.D., Dontu G. et al. Preclinical and clinical studies of gamma secretase inhibitors with docetaxel on human breast tumors. Clin. Cancer Res. 2013; 19(6): 1512-24.
13. Tolcher A.W., Messersmith W.A., Mikulski S.M. et al. Phase I study of RO4929097, a gamma secretase inhibitor of Notch signaling, in patients with refractory metastatic or locally advanced solid tumors. J. Clin. Oncol. 2012; 30(19): 2348-53.
14. Kwiatkowska-Borowczyk E.P., Gabka-Buszek A., Jankowski J. et al. Immunotargeting of cancer stem cells. Contemp. Oncol. (Pozn.) 2015; 19(1A): A52-9.
15. Naujokat C. Monoclonal antibodies against human cancer stem cells. Immunotherapy 2014; 6(3): 290-308.
16. Chiorean E.G., LoRusso P., Strother R.M. et al. A Phase I First-inHuman Study of Enoticumab (REGN421), a Fully Human Delta-like Ligand 4 (Dll4) Monoclonal Antibody in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin. Cancer Res. 2015; 21(12): 2695-703.
17. Clarke J.M., Hurwitz H.I. Understanding and targeting resistance to anti-angiogenic therapies. J. Gastrointest. Oncol. 2013; 4(3): 253-63.
18. Jenkins D.W., Ross S., Veldman-Jones M. et al. MEDI0639: a novel therapeutic antibody targeting Dll4 modulates endothelial cell function and angiogenesis in vivo. Mol. Cancer Ther. 2012; 11(8): 1650-60.
19. Marcucci F., Rumio C., Lefoulon F. Anti-Cancer Stem-like Cell Compounds in Clinical Development — An Overview and Critical Appraisal. Front. Oncol. 2016; 6: 115.
20. McKeage M.J., Kotasek D., Markman B. et al. Phase IB Trial of the Anti-Cancer Stem Cell DLL4-Binding Agent Demcizumab with Pemetrexed
испытаний РСК-направленной терапии проводятся в комплексе с применением традиционных химиотерапевтиче-ских средств. Детальные исследования сигнальных путей, характерных для РСК, привели к выявлению селективных мишеней, а терапевтические подходы, основанные на удалении фракции РСК, уже показывают свою относительную безопасность, при этом значительно усиливая общий эффект от лечения, и в большом количестве случаев позволяют избежать рецидивов заболевания.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Благодарности
Работа выполнена при поддержке Федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» в рамках Соглашения № 14.607.21.0156 (уникальный идентификатор прикладных научных исследований НГМБП60716Х0156).
and Carboplatln as First-Line Treatment of Metastatic Non-Squamous NSCLC. Target. Oncol. 2018; 13(1): 89-98.
21. Teodorczyk M., Schmidt M.H. Notching on Cancer's Door: Notch Signaling in Brain Tumors. Front. Oncol. 2014; 4: 341.
22. Cancilla B., Cain J., Wang M. et al. Abstract 3728: Anti-Notch1 antibody (OMP-52M51) impedes tumor growth and cancer stem cell frequency (CSC) in a chemo-refractory breast cancer xenograft model with an activating Notch1 mutation and screening for activated Notch1 across multiple solid tumor types. Cancer Res. 2013; 73 Suppl 8: 3728.
23. Adorno-Cruz V., Kibria G., Liu X. et al. Cancer stem cells: targeting the roots of cancer, seeds of metastasis, and sources of therapy resistance. Cancer Res. 2015; 75(6): 924-9.
24. Ferrarotto R., Eckhardt G., Patnaik A. et al. A Phase 1 dose-escalation and dose-expansion study of brontictuzumab in subjects with selected solid tumors. Ann. Oncol. In press 2018.
25. Yen W.C., Fischer M.M., Axelrod F. et al. Targeting Notch signaling with a Notch2/Notch3 antagonist (tarextumab) inhibits tumor growth and decreases tumor-initiating cell frequency. Clin. Cancer Res. 2015; 21(9): 2084-95.
26. Campbell V., Copland M. Hedgehog signaling in cancer stem cells: a focus on hematological cancers. Stem Cells Cloning 2015; 8: 27-38.
27. Ruiz i Altaba A., Mas C., Stecca B. The Gli code: an information nexus regulating cell fate, stemness and cancer. Trends Cell Biol. 2007; 17(9): 438-47.
28. Wang M.L., Chiou S.H., Wu C.W. Targeting cancer stem cells: emerging role of Nanog transcription factor. Onco. Targets Ther. 2013; 6: 1207-20.
29. Wang Y., Zhe H., Ding Z. et al. Cancer stem cell marker Bmi-1 expression is associated with basal-like phenotype and poor survival in breast cancer. World J. Surg. 2012; 36(5): 1189-94.
30. Wang X., Venugopal C., Manoranjan B. et al. Sonic hedgehog regulates Bmi1 in human medulloblastoma brain tumor-initiating cells. Oncogene 2012; 31(2): 187-99.
31. Jiang L., Li J., Song L. Bmi-1, stem cells and cancer. Acta. Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai) 2009; 41(7): 527-34.
32. Borah A., Raveendran S., Rochani A. et al. Targeting self-renewal pathways in cancer stem cells: clinical implications for cancer therapy. Oncogenesis 2015; 4: e177.
33. LoRusso P.M., Rudin C.M., Reddy J.C. et al. Phase I trial of hedgehog pathway inhibitor vismodegib (GDC-0449) in patients with refractory, locally advanced or metastatic solid tumors. Clin. Cancer Res. 2011; 17(8): 2502-11.
34. Singh B.N., Fu J., Srivastava R.K. et al. Hedgehog signaling antagonist GDC-0449 (Vismodegib) inhibits pancreatic cancer stem cell characteristics: molecular mechanisms. PLoS One 2011; 6(11): e27306.
35. Nusse R. Wnt signaling and stem cell control. Cell Res. 2008; 18(5): 523-7.
36. Takahashi N., Maeda K., Ishihara A. et al. Regulatory mechanism of osteoclastogenesis by RANKL and Wnt signals. Front. Biosci. (Landmark Ed.) 2011; 16: 21-30.
37. Sugimura R., Li L. Noncanonical Wnt signaling in vertebrate development, stem cells, and diseases. Birth Defects Res. C: Embryo Today 2010; 90(4): 243-56.
38. Ravindran G., Sawant S.S., Hague A. et al. Association of differential beta-catenin expression with Oct-4 and Nanog in oral squamous cell carcinoma and their correlation with clinicopathological factors and prognosis. Head Neck 2015; 37(7): 982-93.
39. Yong X., Tang B., Xiao Y.F. et al. Helicobacter pylori upregulates Nanog and Oct4 via Wnt/beta-catenin signaling pathway to promote cancer stem cell-like properties in human gastric cancer. Cancer Lett. 2016; 374(2): 292-303.
40. Chai S., Ng K.Y., Tong M. et al. Octamer 4/microRNA-1246 signaling axis drives Wnt/beta-catenin activation in liver cancer stem cells. Hepa-tology 2016; 64(6): 2062-76.
41. Fan Z., Li M., Chen X. et al. Prognostic Value of Cancer Stem Cell Markers in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: a Meta-analysis. Sci. Rep. 2017; 7: 43008.
42. Boumahdi S., Driessens G., Lapouge G. et al. SOX2 controls tumour initiation and cancer stem-cell functions in squamous-cell carcinoma. Nature 2014; 511(7508): 246-50.
43. Yi X.J., Zhao Y.H., Qiao L.X. et al. Aberrant Wnt/beta-catenin signaling and elevated expression of stem cell proteins are associated with osteosarcoma side population cells of high tumorigenicity. Mol. Med. Rep. 2015; 12(4): 5042-8.
44. Yang N., Hui L., Wang Y. et al. Overexpression of SOX2 promotes migration, invasion, and epithelial-mesenchymal transition through the Wnt/ beta-catenin pathway in laryngeal cancer Hep-2 cells. Tumour Biol. 2014; 35(8): 7965-73.
45. Kuroda T., Tada M., Kubota H. et al. Octamer and Sox elements are required for transcriptional cis regulation of Nanog gene expression. Mol. Cell. Biol. 2005; 25(6): 2475-85.
46. Chiou S.H., Wang M.L., Chou Y.T. et al. Coexpression of Oct4 and Nanog enhances malignancy in lung adenocarcinoma by inducing cancer stem cell-like properties and epithelial-mesenchymal transdifferentiation. Cancer Res. 2010; 70(24): 10433-44.
47. Dai H., Wang Y., Lu X. et al. Chimeric Antigen Receptors Modified T-Cells for Cancer Therapy. J. Natl. Cancer Inst. 2016; 108(7).
48. Yun J.H., Park Y.G., Lee K.M. et al. Curcumin induces apoptotic cell death via Oct4 inhibition and GSK-3beta activation in NCCIT cells. Mol. Nutr. Food Res. 2015; 59(6): 1053-62.
49. Valkenburg K.C., Graveel C.R., Zylstra-Diegel C.R. et al. Wnt/beta-catenin Signaling in Normal and Cancer Stem Cells. Cancers (Basel) 2011; 3(2): 2050-79.
50. Le P.N., McDermott J.D., Jimeno A. Targeting the Wnt pathway in human cancers: therapeutic targeting with a focus on OMP-54F28. Pharmacol. Ther. 2015; 146: 1-11.
51. Kim Y.M., Kahn M. The role of the Wnt signaling pathway in cancer stem cells: prospects for drug development. Res. Rep. Biochem. 2014; 4: 1-12.
52. Masuda M., Sawa M., Yamada T. Therapeutic targets in the Wnt signaling pathway: Feasibility of targeting TNIK in colorectal cancer. Pharmacol. Ther. 2015; 156: 1-9.
53. Xia P., Xu X.Y. PI3K/Akt/mTOR signaling pathway in cancer stem cells: from basic research to clinical application. Am. J. Cancer. Res. 2015; 5(5): 1602-9.
54. Chandarlapaty S., Sawai A., Scaltriti M. et al. AKT inhibition relieves feedback suppression of receptor tyrosine kinase expression and activity. Cancer Cell 2011; 19(1): 58-71.
55. Song M.S., Salmena L., Pandolfi P.P. The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2012; 13(5): 283-96.
56. Hahn-Windgassen A., Nogueira V., Chen C.C. et al. Akt activates the mammalian target of rapamycin by regulating cellular ATP level and AMPK activity. J. Biol. Chem. 2005; 280(37): 32081-9.
57. Chang L., Graham P.H., Hao J. et al. Acquisition of epithelial-mesen-chymal transition and cancer stem cell phenotypes is associated with activation of the PI3K/Akt/mTOR pathway in prostate cancer radioresistance. Cell Death Dis. 2013; 4: e875.
58. Francipane M.G., Lagasse E. Therapeutic potential of mTOR inhibitors for targeting cancer stem cells. Br. J. Clin. Pharmacol. 2016; 82(5): 1180-8.
59. Mendiburu-Elicabe M., Gil-Ranedo J., Izquierdo M. Efficacy of rapamycin against glioblastoma cancer stem cells. Clin. Transl. Oncol. 2014; 16(5): 495-502.
60. Liu Y., Zhang X., Liu J. et al. Everolimus in combination with letrozole inhibit human breast cancer MCF-7/Aro stem cells via PI3K/mTOR pathway: an experimental study. Tumour Biol. 2014; 35(2): 1275-86.
61. Oza A.M., Pignata S., Poveda A. et al. Randomized Phase II Trial of Ridaforolimus in Advanced Endometrial Carcinoma. J. Clin. Oncol. 2015; 33(31): 3576-82.
62. Lee J.J., Loh K., Yap Y.S. PI3K/Akt/mTOR inhibitors in breast cancer. Cancer Biol. Med. 2015; 12(4): 342-54.
63. Huang Z., Wu Y., Zhou X. et al. Clinical efficacy of mTOR inhibitors in solid tumors: a systematic review. Future Oncol. 2015; 11(11): 1687-99.
64. Musa F., Alard A., David-West G. et al. Dual mTORC1/2 Inhibition as a Novel Strategy for the Resensitization and Treatment of Platinum-Resistant Ovarian Cancer. Mol. Cancer Ther. 2016; 15(7): 1557-67.
65. Vazquez-Santillan K., Melendez-Zajgla J., Jimenez-Hernandez L. et al. NF-kappaB signaling in cancer stem cells: a promising therapeutic target? Cell Oncol. (Dordr.) 2015; 38(5): 327-39.
66. Oeckinghaus A., Ghosh S. The NF-kappaB family of transcription factors and its regulation. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2009; 1(4): a000034.
67. Oeckinghaus A., Hayden M.S., Ghosh S. Crosstalk in NF-kappaB signaling pathways. Nat. Immunol. 2011; 12(8): 695-708.
68. Sun S.C. Non-canonical NF-kappaB signaling pathway. Cell Res. 2011; 21(1): 71-85.
69. Rinkenbaugh A.L., Baldwin A.S. The NF-kappaB Pathway and Cancer Stem Cells. Cells 2016; 5(2).
70. Paranjape A.N., Balaji S.A., Mandal T. et al. Bmi1 regulates self-renewal and epithelial to mesenchymal transition in breast cancer cells through Nanog. BMC Cancer 2014; 14: 785.
71. Duru N., Candas D., Jiang G. et al. Breast cancer adaptive resistance: HER2 and cancer stem cell repopulation in a heterogeneous tumor society. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2014; 140(1): 1-14.
72. Liu M., Sakamaki T., Casimiro M.C. et al. The canonical NF-kappaB pathway governs mammary tumorigenesis in transgenic mice and tumor stem cell expansion. Cancer Res. 2010; 70(24): 10464-73.
73. Zhang W., Grivennikov S.I. Top Notch cancer stem cells by paracrine NF-kappaB signaling in breast cancer. Breast Cancer Res. 2013; 15(5): 316.
74. Hirsch H.A., Iliopoulos D., Struhl K. Metformin inhibits the inflammatory response associated with cellular transformation and cancer stem cell growth. PNAS USA 2013; 110(3): 972-7.
75. Lei Y., Yi Y., Liu Y. et al. Metformin targets multiple signaling pathways in cancer. Chin. J. Cancer 2017; 36(1): 17.
76. Yip N.C., Fombon I.S., Liu P. et al. Disulfiram modulated ROS-MAPK and NFkappaB pathways and targeted breast cancer cells with cancer stem cell-like properties. Br. J. Cancer 2011; 104(10): 1564-74.
77. Liu P., Brown S., Goktug T. et al. Cytotoxic effect of disulfiram/cop-per on human glioblastoma cell lines and ALDH-positive cancer-stem-like cells. Br. J. Cancer 2012; 107(9): 1488-97.
78. Storz P. Targeting the alternative NF-kappaB pathway in pancreatic cancer: a new direction for therapy? Expert Rev. Anticancer Ther. 2013; 13(5): 501-4.
79. Hoesel B., Schmid J.A. The complexity of NF-kappaB signaling in inflammation and cancer. Mol. Cancer 2013; 12: 86.
80. Walsby E., Pearce L., Burnett A.K. et al. The Hsp90 inhibitor NVP-AUY922-AG inhibits NF-kappaB signaling, overcomes microenvironmental cytoprotection and is highly synergistic with fludarabine in primary CLL cells. Oncotarget 2012; 3(5): 525-34.
81. Qing G., Yan P., Qu Z. et al. Hsp90 regulates processing of NF-kappa B2 p100 involving protection of NF-kappa B-inducing kinase (NIK) from au-tophagy-mediated degradation. Cell Res. 2007; 17(6): 520-30.
82. Ormhoj M., Bedoya F., Frigault M.J. et al. CARs in the Lead Against Multiple Myeloma. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2017; 12(2): 119-25.
83. Bernt K.M., Armstrong S.A. Leukemia stem cells and human acute lymphoblastic leukemia. Semin. Hematol. 2009; 46(1): 33-8.
84. le Viseur C., Hotfilder M., Bomken S. et al. In childhood acute lymphoblastic leukemia, blasts at different stages of immunophenotypic maturation have stem cell properties. Cancer Cell 2008; 14(1): 47-58.
85. Woyach J.A., Awan F., Flinn I.W. et al. A phase 1 trial of the Fc-engi-neered CD19 antibody XmAb5574 (MOR00208) demonstrates safety and preliminary efficacy in relapsed CLL. Blood 2014; 124(24): 3553-60.
86. Naddafi F., Davami F. Anti-CD19 Monoclonal Antibodies: a New Approach to Lymphoma Therapy. Int. J. Mol. Cell. Med. 2015; 4(3): 143-51.
87. Curran K.J., Pegram H.J., Brentjens R.J. Chimeric antigen receptors for T cell immunotherapy: current understanding and future directions. J. Gene Med. 2012; 14(6): 405-15.
88. Maude S.L., Teachey D.T., Porter D.L. et al. CD19-targeted chimeric antigen receptor T-cell therapy for acute lymphoblastic leukemia. Blood 2015; 125(26): 4017-23.
89. Kapoor P., Greipp P.T., Morice W.G. et al. Anti-CD20 monoclonal antibody therapy in multiple myeloma. Br. J. Haematol. 2008; 141(2): 135-48.
90. Schmidt P., Kopecky C., Hombach A. et al. Eradication of melanomas by targeted elimination of a minor subset of tumor cells. PNAS USA 2011; 108(6): 2474-9.
91. McClellan J.S., Majeti R. The cancer stem cell model: B cell acute lymphoblastic leukaemia breaks the mould. EMBO Mol. Med. 2013; 5(1): 7-9.
92. Kuijpers T.W., Bende R.J., Baars P.A. et al. CD20 deficiency in humans results in impaired T cell-independent antibody responses. J. Clin. Invest. 2010; 120(1): 214-22.
93. Cragg M.S., Walshe C.A., Ivanov A.O. et al. The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy. Curr. Dir. Autoimmun. 2005; 8: 140-74.
94. Paino T., Ocio E.M., Paiva B. et al. CD20 positive cells are undetectable in the majority of multiple myeloma cell lines and are not associated with a cancer stem cell phenotype. Haematologica 2012; 97(7): 1110-4.
95. Foran J.M., Rohatiner A.Z., Cunningham D. et al. European phase II study of rituximab (chimeric anti-CD20 monoclonal antibody) for patients with newly diagnosed mantle-cell lymphoma and previously treated mantle-cell lymphoma, immunocytoma, and small B-cell lymphocytic lymphoma. J. Clin. Oncol. 2000; 18(2): 317-24.
96. Lim S.H., Beers S.A., French R.R. et al. Anti-CD20 monoclonal antibodies: historical and future perspectives. Haematologica 2010; 95(1): 135-43.
97. Walter R.B., Appelbaum F.R., Estey E.H. et al. Acute myeloid leukemia stem cells and CD33-targeted immunotherapy. Blood 2012; 119(26): 6198-208.
98. Clayton S., Mousa S.A. Therapeutics formulated to target cancer stem cells: Is it in our future? Cancer Cell Int. 2011; 11: 7.
99. Ehninger A., Kramer M., Rollig C. et al. Distribution and levels of cell surface expression of CD33 and CD123 in acute myeloid leukemia. Blood Cancer J. 2014; 4: e218.
100. Godwin C.D., Gale R.P., Walter R.B. Gemtuzumab ozogamicin in acute myeloid leukemia. Leukemia 2017; 31(9): 1855-68.
101. Hofner T., Macher-Goeppinger S., Klein C. et al. Expression and prognostic significance of cancer stem cell markers CD24 and CD44 in uro-thelial bladder cancer xenografts and patients undergoing radical cystecto-my. Urol. Oncol. 2014; 32(5): 678-86.
102. Nosrati A., Naghshvar F., Khanari S. Cancer Stem Cell Markers CD44, CD133 in Primary Gastric Adenocarcinoma. Int. J. Mol. Cell. Med. 2014; 3(4): 279-86.
103. Yan Y., Zuo X., Wei D. Concise Review: Emerging Role of CD44 in Cancer Stem Cells: A Promising Biomarker and Therapeutic Target. Stem Cells Transl. Med. 2015; 4(9): 1033-43.
104. Lin J., Ding D. The prognostic role of the cancer stem cell marker CD44 in ovarian cancer: a meta-analysis. Cancer Cell Int. 2017; 17: 8.
105. Horimoto Y., Arakawa A., Sasahara N. et al. Combination of Cancer Stem Cell Markers CD44 and CD24 Is Superior to ALDH1 as a Prognostic Indicator in Breast Cancer Patients with Distant Metastases. PLoS One 2016; 11(10): e0165253.
106. Sahlberg S.H., Spiegelberg D., Glimelius B. et al. Evaluation of cancer stem cell markers CD133, CD44, CD24: association with AKT iso-forms and radiation resistance in colon cancer cells. PLoS One 2014; 9(4): e94621.
107. de Sousa E.M., Vermeulen L. Wnt Signaling in Cancer Stem Cell Biology. Cancers (Basel) 2016; 8(7).
108. Schmitt M., Metzger M., Gradl D. et al. CD44 functions in Wnt signaling by regulating LRP6 localization and activation. Cell Death Differ. 2015; 22(4): 677-89.
109. Gurtner K., Hessel F., Eicheler W. et al. Combined treatment of the immunoconjugate bivatuzumab mertansine and fractionated irradiation improves local tumour control in vivo. Radiother. Oncol. 2012; 102(3): 444-9.
110. Riechelmann H., Sauter A., Golze W. et al. Phase I trial with the CD44v6-targeting immunoconjugate bivatuzumab mertansine in head and neck squamous cell carcinoma. Oral Oncol. 2008; 44(9): 823-9.
111. Vey N., Delaunay J., Martinelli G. et al. Phase I clinical study of RG7356, an anti-CD44 humanized antibody, in patients with acute myeloid leukemia. Oncotarget 2016; 7(22): 32532-42.
112. Zhang H., Lu H., Xiang L. et al. HIF-1 regulates CD47 expression in breast cancer cells to promote evasion of phagocytosis and maintenance of cancer stem cells. PNAS USA 2015; 112(45): E6215-23.
113. Chan K.S., Volkmer J.P., Weissman I. Cancer stem cells in bladder cancer: a revisited and evolving concept. Curr. Opin. Urol. 2010; 20(5): 393-7.
114. Cheng Q.S., Wang X.B. [CD47 and leukemia stem cells]. Zhong-guo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 2010; 18(4): 1088-91.
115. Liu X., Pu Y., Cron K. et al. CD47 blockade triggers T cell-mediated destruction of immunogenic tumors. Nat. Med. 2015; 21(10): 1209-15.
116. Liu J., Wang L., Zhao F. et al. Pre-Clinical Development of a Humanized Anti-CD47 Antibody with Anti-Cancer Therapeutic Potential. PLoS One 2015; 10(9): e0137345.
117. Gholamin S., Mitra S.S., Feroze A.H. et al. Disrupting the CD47-SIRPalpha anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors. Sci. Transl. Med. 2017; 9(381).
118. Kaur S., Elkahloun A.G., Singh S.P. et al. A function-blocking CD47 antibody suppresses stem cell and EGF signaling in triple-negative breast cancer. Oncotarget 2016; 7(9): 10133-52.
119. Cheng J.X., Liu B.L., Zhang X. How powerful is CD133 as a cancer stem cell marker in brain tumors? Cancer Treat. Rev. 2009; 35(5): 403-8.
120. Irollo E., Pirozzi G. CD133: to be or not to be, is this the real question? Am. J. Transl. Res. 2013; 5(6): 563-81.
121. Park E.K., Lee J.C., Park J.W. et al. Transcriptional repression of cancer stem cell marker CD133 by tumor suppressor p53. Cell Death Dis. 2015; 6: e1964.
122. Huang J., Li C., Wang Y. et al. Cytokine-induced killer (CIK) cells bound with anti-CD3/anti-CD133 bispecific antibodies target CD133(high) cancer stem cells in vitro and in vivo. Clin. Immunol. 2013; 149(1): 156-68.
123. Wang X., Sun Y., Wong J. et al. PPARgamma maintains ERBB2-positive breast cancer stem cells. Oncogene 2013; 32(49): 5512-21.
124. De Abreu F.B., Wells W.A., Tsongalis G.J. The emerging role of the molecular diagnostics laboratory in breast cancer personalized medicine. Am. J. Pathol. 2013; 183(4): 1075-83.
125. Roy V., Perez E.A. Beyond trastuzumab: small molecule tyrosine kinase inhibitors in HER-2-positive breast cancer. Oncologist 2009; 14(11): 1061-9.
126. Steelman L.S., Chappell W.H., Abrams S.L. et al. Roles of the Raf/ MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways in controlling growth and
sensitivity to therapy-implications for cancer and aging. Aging (Albany NY) 2011; 3(3): 192-222.
127. Vazquez-Martin A., Oliveras-Ferraros C., Del Barco S. et al. The anti-diabetic drug metformin suppresses self-renewal and proliferation of trastuzumab-resistant tumor-initiating breast cancer stem cells. Breast Cancer Res. Treat. 2011; 126(2): 355-64.
128. Yu F., Zhao J., Hu Y. et al. The combination of NVP-BKM120 with trastuzumab or RAD001 synergistically inhibits the growth of breast cancer stem cells in vivo. Oncol. Rep. 2016; 36(1): 356-64.
129. Ahmed N., Brawley V.S., Hegde M. et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) -Specific Chimeric Antigen Receptor-Modified T Cells for the Immunotherapy of HER2-Positive Sarcoma. J. Clin. Oncol. 2015; 33(15): 1688-96.
130. Sengupta S., Mao G., Gokaslan Z.S. et al. Chimeric antigen receptors for treatment of glioblastoma: a practical review of challenges and ways to overcome them. Cancer Gene Ther. 2017; 24(3): 121-9.
131. Dubrovska A., Hartung A., Bouchez L.C. et al. CXCR4 activation maintains a stem cell population in tamoxifen-resistant breast cancer cells through AhR signalling. Br. J. Cancer 2012; 107(1): 43-52.
132. Wurth R., Bajetto A., Harrison J.K. et al. CXCL12 modulation of CXCR4 and CXCR7 activity in human glioblastoma stem-like cells and regulation of the tumor microenvironment. Front. Cell. Neurosci. 2014; 8: 144.
133. Trautmann F., Cojoc M., Kurth I. et al. CXCR4 as biomarker for radioresistant cancer stem cells. Int. J. Radiat. Biol. 2014; 90(8): 687-99.
134. Tang X., Li X., Li Z. et al. Downregulation of CXCR7 inhibits proliferative capacity and stem cell-like properties in breast cancer stem cells. Tumour Biol. 2016; 37(10): 13425-33.
135. Sun X., Cheng G., Hao M. et al. CXCL12 / CXCR4 / CXCR7 che-mokine axis and cancer progression. Cancer Metastasis Rev. 2010; 29(4): 709-22.
136. Chatterjee S., Behnam Azad B., Nimmagadda S. The intricate role of CXCR4 in cancer. Adv. Cancer Res. 2014; 124: 31-82.
137. Shan S., Lv Q., Zhao Y. et al. Wnt/beta-catenin pathway is required for epithelial to mesenchymal transition in CXCL12 over expressed breast cancer cells. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8(10): 12357-67.
138. Jung M.J., Rho J.K., Kim Y.M. et al. Upregulation of CXCR4 is functionally crucial for maintenance of stemness in drug-resistant non-small cell lung cancer cells. Oncogene 2013; 32(2): 209-21.
139. Dragu D.L., Necula L.G., Bleotu C. et al. Therapies targeting cancer stem cells: Current trends and future challenges. World J. Stem Cells 2015; 7(9): 1185-201.
140. Singla A.K., Downey C.M., Bebb G.D. et al. Characterization of a murine model of metastatic human non-small cell lung cancer and effect of CXCR4 inhibition on the growth of metastases. Oncoscience 2015; 2(3): 263-71.
141. Uy G.L., Rettig M.P., Motabi I.H. et al. A phase 1/2 study of che-mosensitization with the CXCR4 antagonist plerixafor in relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 2012; 119(17): 3917-24.
142. Zakaria N., Yusoff N.M., Zakaria Z. et al. Human non-small cell lung cancer expresses putative cancer stem cell markers and exhibits the tran-scriptomic profile of multipotent cells. BMC Cancer 2015; 15: 84.
143. Gires O., Klein C.A., Baeuerle P.A. On the abundance of EpCAM on cancer stem cells. Nat. Rev. Cancer 2009; 9(2): 143.
144. Baeuerle P.A., Gires O. EpCAM (CD326) finding its role in cancer. Br. J. Cancer 2007; 96(3): 417-23.
145. Sadeghi S., Hojati Z., Tabatabaeian H. Cooverexpression of EpCAM and c-myc genes in malignant breast tumours. J. Genet. 2017; 96(1): 109-18.
146. Imrich S., Hachmeister M., Gires O. EpCAM and its potential role in tumor-initiating cells. Cell Adh. Migr. 2012; 6(1): 30-8.
147. Deng Z., Wu Y., Ma W. et al. Adoptive T-cell therapy of prostate cancer targeting the cancer stem cell antigen EpCAM. BMC Immunol. 2015; 16: 1.
148. Clay M.R., Tabor M., Owen J.H. et al. Single-marker identification of head and neck squamous cell carcinoma cancer stem cells with aldehyde dehydrogenase. Head Neck 2010; 32(9): 1195-201.
149. Roudi R., Korourian A., Shariftabrizi A. et al. Differential Expression of Cancer Stem Cell Markers ALDH1 and CD133 in Various Lung Cancer Subtypes. Cancer Invest. 2015; 33(7): 294-302.
150. Khorrami S., Zavaran Hosseini A., Mowla S.J. et al. Verification of ALDH Activity as a Biomarker in Colon Cancer Stem Cells-Derived HT-29 Cell Line. Iran. J. Cancer Prev. 2015; 8(5): e3446.
151. Ricardo S., Vieira A.F., Gerhard R. et al. Breast cancer stem cell markers CD44, CD24 and ALDH1: expression distribution within intrinsic molecular subtype. J. Clin. Pathol. 2011; 64(11): 937-46.
152. Chen J., Xia Q., Jiang B. et al. Prognostic Value of Cancer Stem Cell Marker ALDH1 Expression in Colorectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One 2015; 10(12): e0145164.
153. Tomita H., Tanaka K., Tanaka T. et al. Aldehyde dehydrogenase 1A1 in stem cells and cancer. Oncotarget 2016; 7(10): 11018-32.
154. Teitz-Tennenbaum S., Wicha M.S., Chang A.E. et al. Targeting cancer stem cells via dendritic-cell vaccination. Oncoimmunology 2012; 1(8): 1401-3.
Поступила: 28122017
