Научная статья на тему 'Рак желудка и гиперэкспрессия HER2: история вопроса'

Рак желудка и гиперэкспрессия HER2: история вопроса Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
326
25
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — И Н. Мусаев

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Gastric cancer and overexpression of HER2: history of the issue

There is mounting evidence of the role of HER2 overexpression in patients with gastric cancer, and it has been solidly correlated to poor outcomes and a more aggressive disease. Regarding pathologic variables, a higher rate of HER2 expression in intestinal histologic type than in diffuse type has consistently been reported. Also, GEJ cancers express HER2 with more frequency than gastric cancers do. In experimental models, trastuzumab suppresses the growth of human gastric cancer with HER2 overexpression in vitro and in vivo. As results of these preclinical data, several clinical trials are exploring in different settings and with diverse designs the potential of anti-HER2 therapies in gastric cancer patients. The results of these studies will contribute to a better knowledge of the efficacy and tolerance of trastuzumab-based therapy in HER2-positive gastric or GEJ cancers.

Текст научной работы на тему «Рак желудка и гиперэкспрессия HER2: история вопроса»

Рак желудка и гиперэкспрессия HER2: история вопроса

И.Н.Мусаев

Национальный центр онкологии, г.Баку

Ген белка HER2 (известный также как ErbB-2, c-erbB2 или Her2/neu) это протоонкоген, локализующийся в 17 хромосоме. Ген HER2 кодирует синтез белка трансмембранного рецептора тиро-зин-киназы и является членом HER-семейства (HER1-4) [4,21]. Амплификация и гиперэкспрессия HER2 выявлена в некоторых злокачественных опухолях человека [9,21].

Гиперэкспрессия HER2 при раке желудка (РЖ), с использованием иммуногистохимическо-го исследования (ИГХ), была впервые описана в работах японских авторов Sakai K. et all. в 1986 году [22]. В дальнейшем, в 1990-х годах, была проведена серия новых исследований, в которых выявлено от 9% до 38% случаев HER2-позитив-ных злокачественных опухолей желудка. [8, 28, 32].

Более поздние исследования, в которых гиперэкспрессия HER2 определялась на основе HercepTest и/или амплификации гена с помощью FISH, выявили нижеописанные результаты. В японском исследовании Yano et al., гиперэкспрессия HER2 при ИГХ отмечена в 23% случаев и амплификации гена в 27% случаев из 200 резецированных опухолей желудка [31]. Группа Gravalos et al. сообщила о 13% ЖК2-положи-тельных опухолей (IHC = 2 +/FISH+ или IHC=3+) в серии 166 биопсий и хирургического материала больных РЖ [7]. Ими также было выявлено, что HER2-гиперэкспрессия варьировала в зависимости от морфологии опухоли (кишечный тип -16%, диффузный тип - 7%, недифференцированный - 14%) и локализации первичной опухоли (25% при кардиоэзофагальном раке по сравнению с 9,5% остальных зон). В статье Lordick et al., представленной на ECCO 2007, 341 (22%) из 1527 опухолей были HER2-положительными. По этим же данным, положительный HER2 статус существенно зависел от гистологического подтипа опухоли (кишечный 34%, диффузный 6%, смешанный 20%) и от локализации опухоли (32% кардиоэзофагальный рак и 18% при другой локализации) [14].

Роль HER2 в качестве прогностического фактора при РЖ долгое время оставалась спорной, поскольку в первоначальных исследованиях не

удалось найти её связь с прогнозом [23,27]. Другие же авторы, однако, показали прямую корреляцию между экспрессией HER2 и низкой выживаемостью. В 1991 году в исследовании Yonemura Y. et al. на 260 образцах РЖ, экспрессия HER2 была определена как независимый фактор, а интенсивность окрашивания HER2 коррелли-ровала с размером опухоли, степенью инвазии и метастазами в лимфатические узлы [32]. В ретроспективном исследовании Uchino S. et al. в 108 случае РЖ причиной ухудшения результатов 10-летней выживаемости была гиперэкспрессия HER2 в опухоли [29]. В другом исследовании у 226 больных с ранним РЖ и гиперэкспрессией HER2, прогноз заболевания тоже был значительно хуже [16]. И, наконец, Nakajima M. et al. определили, что в при раннем РЖ гиперэкспрессия HER2 является вторым прогностическим фактором после количества пораженных лимфатических узлов [17].

В период за 2000-2007 годы были опубликованы новые данные в этой области. В ретроспективном исследовании 203 больных РЖ Allgayer et al. с помощью ИГХ определили очень высокий уровень мембранной или цитоплазматической экспрессии HER2 [1]. Ими была отмечена значительная связь экспрессии HER2 при ИГХ с худшими результатами безрецидивной и общей выживаемости. В дополнение к таким факторам, как резектабельность опухоли, рХ, р^ ингибитор активатора плазминогена, HER2 был определен независимым прогностическим фактором, влияющим на общую выживаемость (р=0,028; RR =1,33; 95% CI=1,28-1,38). Испанские исследователи во главе с Garcia I. также определили гиперэкспрессию HER2 как фактор неблагоприятного прогноза [6]. Tanner et al. выявили амплификацию HER2 при исследовании CISH в 12% случаев аденокарциномы желудка и в 24% случаев кар-диоэзофагального рака [26]. Амплификация HER2 прочно ассоциируется с кишечным типом опухоли по гистологической классификации Lauren's (кишечный тип 21,5%, диффузный тип 2%, смешанный/анапластическая тип 5%; P = 0,005), и не связано с полом больных, возрастом на момент постановки диагноза или клинической

стадией в любой из исследуемых групп. Исследователи также выявили, что гиперэкспрессия HER2 в значительной степени связана с плохой выживаемостью больных (P = 0,0089); Медиана выживаемости больных с HER2-негативным раком (12,7 месяцев) была в два раза лучше, что у пациентов с HER2-положительным раком (6,6 месяца), хотя разница не была статистически достоверной (P = 0,37).

И наконец, в корейском исследовании Park D.I. et al., гиперэкспрессия HER2 и амплификация гена при IHC, CISH и FISH были определены у 182 больных РЖ, которые подверглись хирургическому лечению [18]. У 16% больных отмечалась гиперэкспрессия HER2 при IHC, а у 7 больных была выявлена амплификация гена при CISH и FISH. HER2-положительные опухоли были ассоциированы с худшими показателями общей выживаемости (922 дня против 3243 дней) и 5-летней выживаемости (21% против 63%; P <0,05). При многомерном анализе возраст, TNM стадия и амплификация гена HER2 были определены независимыми факторами, влияющими на выживаемость больных.

В 1990-х годах рядом авторов была выявлена высокая корреляция между степенью экспрессии HER2 и кишечным гистологическим типом [12,13,20,30]. Эта корреляция была подтверждена и в более поздних исследованиях. Группа во главе с Gravalos выявила высокий уровень HER2 при кишечном типе опухоли, чем при диффузном (16% против 7%) [7]. В финском исследовании, амплификация HER2 была тесно связана с плохой выживаемостью больных, особенно в подгруппе с кишечным типом рака (P = 0,0019) [25]. И, наконец, в ходе исследования ToGA было доказано, что HER2-положительный статус существенно зависит от гистологического подтипа опухоли (кишечный 34%, диффузный 6%, смешанные 20%) [14].

Причины для избирательной гиперэкспрессии HER2 при РЖ кишечного типа сложные и требуют дальнейшего глубоко изучения. Ассоциация этого онкогена с конкретным гистологическим типом опухоли указывает на их высокое сродство. Однако, поскольку не все опухоли кишечного типа экспрессируют HER2, гистологический тип не может быть единственным фактором прогноза [18]. При раке молочной железы, амплификация гена HER2 в большинстве случаев характерна для инвазивного рака и очень редка при дольковом раке. Выявлено, что при РЖ амплификация гена HER2 имеет обратную связь с мутацией E-cadherin [3]. Мутация E-cadherin яв-

ляется типичным для диффузного типа РЖ и долькового рака молочной железы, и редко встречается при кишечной форме РЖ и инвазивном раке молочной железы [26]. Амплификация гена и гиперэкспрессия белка HER2 и K-SAM также могут быть прогностическими факторами для кишечного и диффузного типа РЖ [2].

По крайней мере, три исследования выявили, что экспрессия HER2 чаще встречается у больных с кардиоэзофагальным раком. Исследование Gravalos et al. показало, что при кардиоэзофа-гальном раке гиперэкспрессия HER2 отмечается в 25% случаев по сравнению с 9,5% опухолей в остальных зонах желудка (р = 0,01) [7]. Таннер также обнаружил более высокий уровень HER2-положительного статуса в при кардиоэзофагаль-ном раке (24% против 12%)[26]. Эти результаты были подтверждены на большом количестве пациентов и в исследовании ToGA, в котором положительный HER2 статус был выявлен в 32% против 18%, соответственно [14].

При раке молочной железы, как правило, считается, что избыточная экспрессия HER2 в основном (95%) достигается с помощью амплификации гена, что приводит к увеличению транскрипции гена, увеличению количества HER2-рецепторов на клеточной мембране и соответственно избыточной клеточной пролиферации [19]. По данным многочисленных исследований, при раке молочной железы конкордантность между гиперэкспрессией HER2 при ИГХ и амплификацией гена при FISH варьирует в пределах 73%-98% [24].

Данные же по конкордантности этих показателей при РЖ оказались противоречивыми. Исследования, опубликованные в 1990-1991-х годах, не выявили высокого соответствия между этими двумя методами оценки. В серии 40 случаев, проанализированных Lemoine et al., в 26% случаев была определена гиперэкспрессия белка, и только лишь в 13% отмечалась амплификация гена [12]. Аналогичный результат был получен Kameda et al., которые обнаружили гиперэкспрессию без амплификации [10]. Они предположили, что амплификация гена может быть не основным механизмом, с помощью которого белок HER2 избыточно экспрессируется при РЖ. HER2 избыточная экспрессия может происходить по ряду других причин, в том числе активации транскрипции с помощью других генов или посттранскрипционных событий. [11]

Однако, в исследованиях последних лет, сообщается о высокой конкордантности между гиперэкспрессией белка при IHC и амплификацией

гена при FISH и CISH. Yano T. et al. обнаружили соответствие между этими методами исследования в 87% случаев (58,5% для 2+ и 88% для 3+) [31]. В исследовании ToGA, соответствие между положительным HER2 статусом при IHC и FISH было также выявлено в 87% случаев, а различия были в значительной степени при FISH+ случаях с IHC 0/1 + [14].

Также выявлена высокая конкордантность между результатами исследования хирургического материала и первичной биопсией [14,31].

Гиперэкспрессия HER2 стала важным биомаркером для выявления пациентов, которые могли бы получать анти-НЕК2 терапию с использованием моноклонального антитела трастузу-маб. Существует два противоопухолевых механизма, ответственных для терапевтического эффекта трастузумаба: прямой антипролифератив-ный эффект путем блокады сигнальных путей и активации апоптоза, и косвенный противоопухолевый эффект по антитело-зависимой цитоток-сичной активности.

Противоопухолевая активность трастузума-ба на клеточных линиях РЖ человека с гиперэкспрессией HER2 была выявлена в результатах нескольких исследований. В большинстве этих исследований использовали NCI-N87 и/или 41ST клеточные линии РЖ с гиперэкспрессией HER2 при IHC и амплификации гена при FISH [5,15,26].

Все эти исследования стали основой для проведения многоцентрового, международного исследования ToGA, результаты которого хорошо известны. Эти результаты стали прекрасным стимулом для проведения дальнейших исследований с области таргетной терапии РЖ.

ЛИТЕРАТУРА

1. Allgayer H., Babic R., Gruetzner K.U. et al. C-erbB-2 is of independent prognostic relevance in gastric cancer and is associated with the expression of tumor associated protease systems. J. Clin. Oncol., 2000, 18:2201-2209.

2. Becker K.F., Keller G., Hoefler H. The use of molecular biology in diagnosis and prognosis of gastric cancer. Surg Oncol., 2000, 9(1): 5-11.

3. Berx G., Becker K.F., Hofler H. et al. Mutations of the human E-cadherin (CDH1) gene. Hum. Mutat., 1998, 12:226-237.

4. Coussens L., Yang-Feng T.L., Liao YC. et al. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomal location with neu oncogene. Science, 1985, 230:1132-1139

5. Fujimoto-Ouchi K., Sekiguchi F., Yasuno H. et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother Pharmacol., 2007, 59(6):795-805.

6. Garcia I., Vizoso F., Martin A. et al. Clinical significance of the epidermal growth factor receptor and HER2 receptor in resectable gastric cancer. Ann Surg Oncol., 2003 10(3):234-241.

7. Gravalos C., Marquez A., Garcia-Carbonero R. et al. Correlation

between Her2/neu overexpression/amplification and clinicopatho-logical parameters in advanced gastric cancer patients: a prospective study (2007) Gastrointestinal Cancers Symposium. 130 (Abstr 89).

8. Ishida T., Tsujisaki M., Hanzawa Y. et al. Significance of erbB-2 gene product as a target molecule for cancer therapy. Scand J Immunol., 1994 39:459-466.

9. Jorgensen J.T. Targeted HER2 treatment in advanced gastric cancer. Oncology, 2010, 78:26-33

10. Kameda T., Yasui W., Yoshida K. et al. Expression of ERBB2 in human gastric carcinomas: relationship between p185ERBB2 expression and the gene amplification. Cancer Res., 1990, 50:80028029.

11. Kim K.C., Koh Y.W., Chang H.M. et al. Evaluation of HER2 Protein Expression in Gastric Carcinomas: Comparative Analysis of 1414 Cases of Whole-Tissue Sections and 595 Cases of Tissue Microarrays. Ann Surg Oncol., 2011, 18(10):2833-40

12. Lemoine N.R., Jain S., Silvestre F. et al. Amplification and overexpression of the EGF receptor and c-erbB-2 proto-oncogenes in human stomach cancer. Br J Cancer, 1991, 64:79-83.

13. Lin J.T., Wu M.S., Shun C.T. et al. Occurrence of microsatellite instability in gastric carcinoma is associated with enhanced expression of erbB-2 oncoprotein. Cancer Res., 1995, 55:1428-1430.

14. Lordick F., Bang YJ., Kang YK. et al. HER2-positive advanced gastric cancer: similar HER2-positivity levels to breast cancer. Eur J Cancer, 2007, 5(4):271. (Abstr 3541).

15. Matsui Y, Inomata M., Tojigamori M. et al. Suppression of tumor growth in human gastric cancer with HER2 overexpression by an anti-HER2 antibody in a murine model. Int J Oncol., 2005, 27:681-685.

16. Mizutani T., Onda M., Tokunaga A. et al. Relationship of c-erbB-2 protein expression and gene amplification to invasion and metastasis in human gastric cancer. Cancer, 1993, 72:2083-2088.

17. Nakajima M., Sawada H., Yamada Y et al. The prognostic significance of amplification and overexpression of c-met and c-erbB-2 in human gastric carcinomas. Cancer, 1999, 85:1894-1902.

18. Park D.I., Yun J.W., Park J.H. et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci., 2006, 51:1371-1379.

19. Pauletti G., Godolphin W., Press M.F. et al. Detection and quantitation of HER-2/neu gene amplification in human breast cancer archival material using fluorescence in situ hybridization. Oncogene, 1996, 13:63-72.

20. Polkowski W., van Sandick J.W., Offerhaus G.L. et al. Prognostic value of Lauren's classification and c-erbB-2 oncogene overexpression in adenocarcinoma of the esophagus and gastroesophageal junction. Ann Surg Oncol., 1999, 6:290-297.

21. Ross J.S., Slodkowska E.A., Symmans W.F. et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist, 2009, 14:320-368.

22. Sakai K., Mori S., Kawamoto T. et al. Expression of epidermal growth factor receptors on normal human gastric epithelia and gastric carcinomas. J Natl Cancer Inst., 1986, 77:1047-52.

23. Sasano H., Date F., Imatani A. et al. Double immunostaining for c-erbB-2 and p53 in human stomach cancer cells. Hum Pathol., 1993, 24:584-589.

24. Schnitt S.J. Breast cancer in the 21st century: new opportunities and new challenges. Mod Pathol., 2001, 14:213-218.

25. Takehana T., Kunimoto K., Kono K. et al. Status of c-erbB-2 in gastric adenocarcinoma: a comparative study of immunohistochem-istry, fluorescence in situ hybridization and enzyme-linked immuno-sorbent assay. Int J Cancer, 2002, 98:833-837.

26. Tanner M., Hollmen M., Junttila T.T. et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with topoisomerase IIa gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol., 2005, 16:273-278.

27. Tateishi M., Toda T., Minamisono Y et al. Clinicopathological

significance of c-erbB-2 protein expression in human gastric carcinoma. Surg Oncol., 1992, 49:209-212.

28. Tokunaga A., Onda M., Okuda T. et al. Clinical significance of epidermal growth factor (EGF), EGF receptor and c-erbB-2 in human gastric cancer. Cancer, 1995, 75:1418-1425.

29. Uchino S., Tsuda H., Maruyama K. et al. Overexpression of c-erbB-2 protein in gastric cancer. Its correlation with long-term survival of patients. Cancer, 1993, 72:3179-3184.

30. Wu M.S., Shun C.T., Wang H.P. et al. Genetic alterations in gastric cancer: relation to histological subtypes, tumor stage, and Helicobacter pylori infection. Gastroenterology, 1997, 112:14571465.

31. Yano T., Ochiai A., Doi T. et al. Expression of HER2 in gastric cancer: comparison between protein expression and gene amplification using a new commercial kit. J. Clin. Oncol., 2004, 22:14S. (Abstr 4053).

32. Yonemura Y., Ninomiya I., Yamaguchi A. et al. Evaluation of immunoreactivity for erbB-2 protein as a marker of poor short-term prognosis in gastric cancer. Cancer Res., 1991, 51:1034-1038.

SUMMARY

Gastric cancer and overexpression of HER2:

history of the issue

I.Musayev

National Center of Oncology, Baku

There is mounting evidence of the role of HER2 overexpression in patients with gastric cancer, and it has been solidly correlated to poor outcomes and a more aggressive disease. Regarding pathologic variables, a higher rate of HER2 expression in intestinal histologic type than in diffuse type has consistently been reported. Also, GEJ cancers express HER2 with more frequency than gastric cancers do. In experimental models, trastuzumab suppresses the growth of human gastric cancer with HER2 overexpression in vitro and in vivo. As results of these preclinical data, several clinical trials are exploring in different settings and with diverse designs the potential of anti-HER2 therapies in gastric cancer patients. The results of these studies will contribute to a better knowledge of the efficacy and tolerance of trastuzumab-based therapy in HER2-positive gastric or GEJ cancers.

Поступила 18.11.2014

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.