CC BY
45DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.9-11
Рак вульвы: генетические аспекты патогенеза
В.В.Соболев1'2, З.А.Невозинская3, А.Г.Соболева1, И.М.Корсунская^1
!ФГБУН «Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии» РАН. 119991, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 38а, корп. 1;
2ФГБНУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова». 105064, Россия, Москва, Малый Казенный пер., д. 5а; 3ГБУЗ «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения г. Москвы. 119071, Россия, Москва, Ленинский пр-т, д. 17 emarykor@bk.ru
Обзор посвящен генетическим исследованиям при раке вульвы. В генетических изменениях мутация необратимо меняет нуклеотидную последовательность ДНК, или изменяется количество копий хромосом на клетку. В эпигенетике нуклеотидная последовательность остается неизменной, но активность генов регулируется путем метилирования ДНК или модификации гистонов. Большинство проанализированных исследований посвящены изучению мутаций в гене TP53. Многие исследования указывают на то, что соматические мутации более распространены у ВПЧ-отрицательных, чем у ВПЧ-положительных пациентов. Эпигенетические исследования в основном посвящены гиперметилированию. Наиболее часто изучаемым в эпигенетическом плане является ген CDKN2A. Для большинства изучаемых генов гиперметилирование происходит чаще в плоскоклеточном раке вульвы, чем в предшественниках. Ключевые слова: рак вульвы, генетика, эпигенетика, вирус папилломы человека.
Для цитирования: Соболев В.В., Невозинская З.А., Соболева А.Г., Корсунская И.М. Рак вульвы: генетические аспекты патогенеза. Гинекология. 2018; 20 (4): 9-11. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.9-11
Review
Cancer of the vulva: genetic aspects of pathogenesis
V.V.Sobolev1'2, Z.A.Nevozinskaya3, A.G.Soboleva1, I.M.Korsunskaya^1
'Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology of the Russian Academy of Sciences. 119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 38a, korp. 1;
2I.I.Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera. 105064, Russian Federation, Moscow, Malyi Kazennyi per., d. 5a;
3Moscow Scientific and Practical Center of Dermatology and Venereology and Cosmetology of the Department of Health of Moscow. 119071, Russian
Federation, Moscow, Leninskiy pr-t, d. 17
emarykor@bk.ru
Abstract
The review is devoted to genetic research in cancer of the vulva. In genetic changes, the mutation irreversibly changes the nucleotide sequence of DNA, or the number of copies of chromosomes changes per cell. In epigenetics, the nucleotide sequence remains unchanged, but gene activity is regulated by methylation of DNA or modification of histones. Most of the studies analyzed are devoted to the study of mutations in the TP53 gene. Many studies indicate that somatic mutations are more common in HPV-negative than in HPV-positive patients. Epigenetic studies in the main devoted to hypermethylation. The gene CDKN2A is most often studied in epigenetic terms. For most of the studied genes, hypermethylation occurs more often in squamous cell carcinoma of the vulva than in the precursors. Key words: vulvar cancer, genetics, epigenetics, human papillomavirus.
For citation: Sobolev V.V., Nevozinskaya Z.A., Soboleva A.G., Korsunskaya I.M. Cancer of the vulva: genetic aspects of pathogenesis. Gynecology. 2018; 20 (4): 9-11. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.4.9-11
Введение
Рак вульвы - редкое злокачественное заболевание, на которое приходится менее 5% злокачественных опухолей в гинекологии [1, 2]. Большинство из этих опухолей являются плоскоклеточным раком вульвы (ПРВ). В развитых странах годовая заболеваемость ПРВ составляет от 2 до 3 случаев на 100 тыс. женщин и увеличивается с возрастом [3-5].
Патогенез ПРВ можно разделить на зависимый от вируса папилломы человека (ВПЧ), затрагивающий чаще молодых женщин, и ВПЧ-независимый, поражающий чаще пожилых пациентов [2, 5, 6]. ВПЧ-зависимый путь составляет 20-40% ПРВ, включая в себя интраэпителиальную неоплазию вульвы (VIN) 1-3-й степени, и в качестве предшественника обычно выступает классическая интраэпителиальная нео-плазия вульвы (eVIN) [5, 7]. ВПЧ-зависимый путь чаще встречается у молодых женщин и связан с курением, большим числом сексуальных партнеров и скомпрометированным иммунным статусом [3, 5]. За последние 2 года частота eVIN увеличилась и даже удвоилась в некоторых странах, однако риск прогрессирования поражения eVIN в ПРВ довольно низкий [3, 6].
ВПЧ-независимый путь, как правило, связан с мутациями в гене TP53 и в основном встречается у пожилых женщин [3, 5, 8]. Этот путь ассоциирован со склерозирующим лишаем (LS), хроническим дерматозом, связанным с аутоиммунными заболеваниями. Примерно у 3-5% женщин склерозирующий лишай прогрессирует в ПРВ [9]. Предшественником ВПЧ-независимого ПРВ считается дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы (dVIN), также известная как VIN Simplex, с более высоким злокачественным потенциалом, чем eVIN [6]. dVIN трудно диагно-
стируется как клиницистами, так и гистологам и из-за трудноуловимого клинического и гистологического облика [10]. ВПЧ-независимый ПРВ ассоциирован с гораздо худшим прогнозом, чем ВПЧ-зависимый ПРВ [8].
Информация о генетических и эпигенетических изменениях, играющих роль в канцерогенезе рака вульвы, может дать дополнительное ценное представление о его этиологии. Знания о генетических изменениях и эпигенетическом статусе могут помочь в прогнозировании и проведении целенаправленной терапии.
Обсуждение
В настоящее время все большее число исследователей сосредотачивается на изучении генетических и эпигенетических изменений рака вульвы. Большинство исследований в этом направлении посвящено изучению мутаций в гене TP53. Многие исследователи указывают на тот факт, что соматические мутации наиболее распространены у ВПЧ-от-рицательных пациентов. Так, изучение мутаций в ВПЧ-не-зависимом ПРВ в основном было сосредоточено на гене-супрессоре опухоли TP53 [3, 7, 11, 12]. Мутации в TP53 считаются ранним событием в развитии ПРВ, так как они также обнаруживаются в dVIN, и склерозирующего лишая [3, 6, 7, 11, 13]. Помимо мутаций TP53 в ПРВ и его предшественниках, были описаны еще мутации в генах-супрессо-рах опухолей PTEN, CDKN2A и др. [14, 15]. Полный список генов, мутации в которых были ассоциированы с раком вульвы, представлен в табл. 1.
Соматические мутации чаще всего изучались и детектировались в TP53 с частотой до 70% у склерозирующего лишая, 60% - у VIN и 81% - у рака вульвы [51]. Мутации в
GYNECOLOGY 2018 | Vol. 20 | No. 4 9
Таблица 1.Гены,ассоциированные с ПРВ
Ген Свойство Автор
TP53 (tumor protein p53) Кодирует белок р53, который выполняет функцию супрессора образования злокачественных опухолей [7, 11, 12, 14-41]
CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A) Кодирует белки р16 и p14ARF, являющиеся супрессорами опухолевого роста [15, 28, 31, 38, 42-44]
PTEN (phosphatase and tensin homolog) Продуктом гена PTEN является фосфатаза с двойной субстратной специфичностью, которая является одним из немногих негативных регуляторов PI3K/AKT/mTOR-сигнального пути, что делает ее антионкобелком [14, 38, 45, 46]
HRAS (HRas proto-oncogene, GTPase) Кодирует белок, претерпевающий непрерывный цикл де- и ре-пальмитоилирования, который регулирует его быстрый обмен между плазматической мембраной и аппаратом Гольджи [38]
KRAS (KRAS proto-oncogene, GTPase) Протоонкоген. Белок KRAS представляет собой ГТФазу и действует как «молекулярный переключатель», после включения он активирует белки, необходимые для распространения факторов роста [35, 37, 38, 47, 48]
PPP2R1A (protein phosphatase 2 scaffold subunit Aalpha) Ген кодирует постоянную регуляторную субъединицу, которая участвует в отрицательном контроле роста и деления клеток [38, 49]
PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha) Онкоген. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой каталитическую субъединицу, которая использует АТФ для фосфорилирования РМ1г^, PtdIns4P и Р1Шг^-(4,5)-Р2 [38, 49, 50]
CHK2 (checkpoint kinase 2) Белок, кодируемый этим геном, является регулятором контрольной точки клеточного цикла и предполагаемым опухолевым супрессором. Он ингибирует CDC25C-фосфатазу, предотвращая проникновение в митоз, и стабилизирует белок-супрессор опухоли р53, что приводит к остановке клеточного цикла в G1. Кроме того, этот белок взаимодействует с фосфорилиро-ванием BRCA1 и позволяет BRCA1 восстанавливать выживаемость после повреждения ДНК [30]
Примечание. АТФ - аденозинтрифосфат.
Таблица 2. Гены, гиперметилированные в ПРВ
Ген Свойство Автор
CDKN2A (cyclin dependent kinase inhibitor 2A) Кодирует белки p16 и p14ARF, являющиеся супрессорами опухолевого роста [15, 31, 58, 60-62]
CADM1 (cell adhesion molecule 1) Кодирует мембранный белок, участвующий в связывании клетки с внеклеточным матриксом и другими клетками [60, 63]
MGMT (O-6-methylguanine-DNA methyltransferase) Белок, кодируемый этим геном, является белком восстановления ДНК, который участвует в клеточной защите от мутагенеза и токсичности от алкилирующих агентов [58, 60]
TWIST1 (twist family bHLH transcription factor 1) Этот ген кодирует транскрипционный фактор bHLH, который играет важную роль в эмбриональном развитии [60]
DAPK (death associated protein kinase) Является положительным медиатором индуцированной интерфероном g запрограммированной гибели клеток [62]
TFPI2 (tissue factor pathway inhibitor 2) Белок может ингибировать различные сериновые протеазы, включая фактор VIIa/тканевый фактор, факторХа, плазмин, трипсин, химотрипин и плазменный калликрейн [60]
RASSF1A (Ras association domain family member 1) Ген кодирует белок, подобный эффекторным белкам RAS. Белок ингибирует накопление циклина D1 и таким образом индуцирует остановку клеточного цикла [58]
RASSF2A (Ras association domain family member 2) Ген кодирует белок, который содержит Ras-ассоциированный домен [58]
TERT (telomerase reverse transcriptase) Экспрессия теломеразы играет роль в клеточном старении, поскольку она обычно репрессируется в постнатальных соматических клетках, что приводит к постепенному сокращению теломер [60]
TSP-1 (thrombospondin 1) Белок, кодируемый этим геном, является субъединицей дисульфидсвязанного гомотримерного белка [58]
SFN (Stratifin) Ген кодирует белок контрольной точки клеточного цикла, который связывается с факторами трансляции и инициации и выполняет функции регулятора митотической трансляции [31]
CDKN2A не были обнаружены в склерозирующем лишае или VIN, но имели место в ПРВ [38, 49]. Большинство исследований по генетическим и эпигенетическим изменениям указывают на то, что мутации ВПЧ и ТР53 играют почти раздельные, но ключевые роли в канцерогенезе ПРВ. Есть данные, указывающие на то, что вероятность соматических мутаций у пациентов с ВПЧ значительно ниже, чем у пациентов без ВПЧ [7, 12, 15].
Другими видами генетических изменений являются ал-лельные дисбалансы или изменения количества копий в ПРВ и его предшественниках, в которых изменяется количество копий хромосом на клетку [52-55]. Аллельные дисбалансы чаще всего наблюдаются на хромосомах 3, 8, 11, 13 и 17. При изучении общего индекса ДНК обнаружились высокие проценты анеуплоидии и тетраплоидии [53, 56]. При этом самый высокий процент анеуплоидии и тетраплои-дии наблюдается в ВПЧ-независимом ПРВ [52].
Помимо генетических мутаций, эпигенетические изменения также могут играть роль в развитии рака вульвы. Эпигенетические изменения определяются как наследственные изменения экспрессии генов без изменений в последовательности ДНК. Наиболее известным эпигенетическим изменением является гиперметилирование островов CpG в промоторных областях генов [57-59].
Объем исследований эпигенетических изменений в ПРВ и его предшественниках относительно мал, но исследования в этом направлении показали свою эффективность при развитии целенаправленной терапии других типов рака. Все работы в этом направлении посвящены гиперметилированию, а другие эпигенетические изменения в ПРВ, такие как ремоделирование хроматина или модификации гистонов, не изучались.
Наиболее изученным в эпигенетическом плане является ген CDKN2A [15, 31, 58, 60-62]. Найденные частоты гиперметилирования сильно различаются между LS, VIN и ПРВ. Было описано гиперметилирование промоторов RASSF2A, MGMT и TSP1 при раке вульвы [58]. Тенденция заключается в том, что в ПРВ наблюдается большее количество гиперметилирования. Список всех генов, проверенных на гиперметилирование, представлен в табл. 2.
Совокупное число генетических изменений увеличивается с увеличением степени дисплазии и стадии рака. Частота обнаруженных мутаций сильно варьирует в разных исследованиях. Эти различия отчасти можно объяснить составом исследуемых когорт. Изучаемые когорты пациентов могут варьировать в зависимости от возраста и этнического состава или стадии опухоли, которая, как известно, связана с генетическими изменениями. Кроме того, разли-
10 ГИНЕКОЛОГИЯ 2018 | ТОМ 20 | №4
чия в используемых методах анализа могут сыграть свою роль.
В заключение следует отметить, что генетические и эпигенетические изменения обнаруживаются тем чаще, чем выше стадии предшественника и опухоли, и более распространены у ВПЧ-отрицательных пациентов, чем у ВПЧ-по-ложительных. Однако количество исследований генетических и эпигенетических изменений в раке вульвы относительно невелико по сравнению с другими видами рака, и поэтому наши знания в этом вопросе остаются сильно ограниченными. Большинство генетических исследований сосредоточены на мутациях гена TP53, которые являются наиболее частым генетическим изменением в большинстве раковых заболеваний человека. Развитие современных технологий в генетическом анализе, таких как секве-нирование следующего поколения (NGS), может дать нам более глубокое представление о мутационном, эпигенетическом ландшафте и этиологии рака вульвы.
Литература/References
1. Stewart BW, Wild C; International Agency for Research on Cancer; World Health Organization. World cancer report 2014. Lyon; Geneva. International Agencyfor Research on Cancer; Distributed by WHO Press, 2014. http: //searchebscohost.com/login.aspx?direct=true&scope=site&db=nlebk&d b=nlabk&AN=979458.
2. Gadducci A, Tana R, Barsotti C et al. Crit Rev Oncol Hematol 2012; 83 (1): 71-83.
3. Pino M, Rodriguez-Carunchio L, Ordi J. Histopathology 2013; 62 (1): 161-754. Schuurman MS, van den Einden LC, Massuger LF et al. Eur J Cancer
2013; 49 (18): 3872-80.
5. Van de Nieuwenhof HP, Massuger LF, van der Avoort IA et al. Eur J Cancer 2009; 45 (5): 851-6.
6. GlennMcCluggage W. Pathology 2013; 45 (3): 214-28.
7. PintoAP, Miron A Yassin Yet al. Mod Pathol 2010; 23 (3): 404-12.
8. Van der Avoort IA, Shirango H, Hoevenaars BM et al. Int J Gynecol Pathol
2006; 25 (1): 22-9
9. Rolfe KJ, Eva LJ, MacLean AB et al. IntJ Gynecol Cancer 2001; 11 (2): 113-8.
10.Kokka F, Singh N, Faruqi A et al. Int J Gynecol Cancer 2011; 21 (7): 1297-305.
11. Rolfe KJ, MacLean AB, Crow JC et al. British J Cancer 2003; 89 (12): 2249-53.
12. Choschzick M, Hantaredja W, Tennstedt P et al. Int J Gynecol Pathol
2011;30 (5):497-504-
13. Raspollini MR, Asirelli G, Moncini D, Taddei GL. Am J Obstet Gynecol 2007; 197 (6): 592.e1-592.e5.
14.Holway AH, Rieger-Christ KM, Miner WR et al. Clin Cancer Res 2000; 6 (8): 3228-35.
15. Soufir N, Queille S, Liboutet M et al. Br J Dermatol 2007; 156 (3): 448-53.
16.Pilotti S, DonghiR, D'AmatoL et al. DiagnMolPathol 1993; 2 (4): 248-56.
17.Kurvinen K, Tervahauta A, Syrjanen S et al. Anticancer Res 1994; 14 (1A): 177-81.
18. Lee YY, Wilczynski SP, Chumakov A et al. Oncogene 1994; 9 (6): 1655-9
19-Pilotti S, D'Amato L, Della Torre G et al. Diagn Mol Pathol 1995; 4 (4): 239-48.
20.Milde-Langosch K, Abrecht K, Joram S et al. IntJ Cancer 1995; 63 (5): 639-45.
21.Kim Y-T, Thomas NF, Kessis TD et al. Human Pathology 1996; 27 (4): 389-95.
22. Sliutz G, Schmidt W, Tempfer C et al. Gynecol Oncol 1997; 64 (1): 93-8.
23. Ngan HY, Cheung AN, Liu S et al. Eur J Cancer 1999; 35 (3): 481-424. Flowers LC, Wistuba II, Scurry J et al. J Soc Gynecol Investig 1999; 6 (4):
213-21.
25.Marin MC,Jost CA, Brooks LA et al. Nat Genet 2000; 25 (1): 47-54.
26.Brooks LA, Tidy JA, Gusterson B et al. Cancer Res 2000; 60 (24): 6875-7-
27-Wada H, Enomoto T, Yoshino K et al. Am J Clin Pathol 2000; 114 (3): 371-9.
28. O'Nions J, Brooks LA, Sullivan A et al. Br J Cancer 2001; 85 (10): 1551-6.
29.Vanin K, Scurry J, Thorne H et al. J Investig Dermatol 2002; 119 (5): 1027-33.
30. Reddy A, Yuille M, Sullivan A et al. Br J Cancer 2002; 86 (5): 756-60.
31.Gasco M, Sullivan A, Repellin C et al. Oncogene 2002; 21 (12): 1876-81.
32. Chulvis do Val IC, Almeida Filho GL, Valiante PM et al. J Reprod Med
2004;49 (11): 868-74.
33. Almeida G, do Val I, Gondim C et al. J Reprod Med 2004; 49 (10): 796-9.
34. Osakabe M, Hayashi M, Katayama Y et al. Pathol Int 2007; 57 (6): 322-7.
35. Tapp RA, Feng J, Wesley JJ et al. J Investig Dermatol 2007; 127 (11): 2563-76.
36.Aulmann S, Schleibaum J, Penzel R et al. J Clin Pathol 2008; 61 (9): 1034- 7.
37.Gambichler T, Terras S,KreuterA, SkryganM. BrJDermatol 2014; 170 (3): 687-93.
38. Trietsch MD, Spaans VM, ter Haar NT et al. Gynecol Oncol 2014; 135 (1): 149-5539. Hay CM,LachanceJA LucasFL et al. J Low Genit Tract Dis 2016; 20 (3):
252-6.
40.Qvick A, Sorbe B, Helenius G et al. Med Oncol 2017; 34 (3).
http://linkspringer.com/10.1007/s12032-017-0893-6 41-KashoferK, RegauerS. Gynecol Oncol 2017; 146 (2): 314-8. 42.Carrone A,RiganelliL, Savone D et al. Tumor 2017; 103 (6): 511-5. 43.Sznurkowski JJ, Zawrocki A, Biernat W. Oncotarget 2017; 8 (28).
http://www.oncotarget.com/fulltext/17581 44- Cao H, WangS, ZhangZ, Lou J. PLoS ONE 2016; 11 (3): e0152459
45. Growdon WB, Boisvert SL, Akhavanfard S et al. Gynecol Oncol 2008; 111 (2): 289-97.
46.Lavorato-Rocha AM, Anjos LG, Cunha IW et al. Methods 2015; 77-8: 20-4-
47-Prigge E-S, Urban K, Stiegler S et al. Hum Pathol 2014; 45 (11): 2347-54.
48.Palisoul ML, Mullen MM, Feldman R, Thaker PH. Gynecol Oncol 2017; 146 (2): 305-13.
49.Spaans VM, Trietsch MD, Crobach S et al. PLoS ONE 2014; 9 (3): e93451.
50. Watkins JC, Howitt BE, Horowitz NS et al. Mod Pathol 2017; 30 (3): 448-58.
51. Trietsch MD, Nooij LS, Gaarenstroom KN, van Poelgeest MIE. Gynecol Oncol 2015; 136 (1): 143-57-
52.Bryndorf T, Kirchhoff M, Larsen et al. Cytogenet Genome Res 2004; 106 (1): 43-8.
53-Micci F, Panagopoulos I, Haugom L et al. Genes Chromosomes Cancer 2013; 52 (6): 551-63.
54-Lavorato-Rocha AM, de Melo Maia B, Rodrigues IS et al. Ann Surg Oncol 2013; 20 (1): 31-9-
55-Yangling O, Shulang Z, Rongli C et al. Eur J Gynaecol Oncol 2007; 28 (6): 442-6.
56.Scheistr0enM, Trope C,PettersenEO, NeslandJM. Cancer 1999; 85 (5): 1133-8.
57-Worsham MJ, Chen KM, Meduri Vet al.Arch Otolaryngol Head Neck Surg
2006; 132 (6): 668.
58. Guerrero D, Guarch R, Ojer A et al. Int J Cancer 2011; 128 (12): 2853-64.
59-Kelemen LE, Kobel M, Chan A et al. Biomed Res Int 2013; 2013:81589460. Oonk MH, Eijsink JJ, Volders HH et al. Gynecol Oncol 2012; 125 (2): 352-7.
61.Lerma E, Esteller M, Herman JG, Prat J. Hum Pathol 2002; 33 (11): 1120-5.
62.Aide S, Lattario FR, Almeida G et al.J Low Genit Tract Dis 2010; 14 (4): 282-6.
63- Guerrero-Setas D, Perez-JanicesN, Ojer A et al. Histopathology 2013; 63 (5): 659-69
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Соболев Владимир Васильевич - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН ЦТП ФХФ; ст. науч. сотр. лаб. молекулярной иммунологии ФГБНУ «НИИВС им. И.И.Мечникова» Невозинская Зофия Анатольевна - канд. мед. наук, ГБУЗ МНПЦДК
Соболева Анна Геннадьевна - мл. науч. сотр. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН ЦТП ФХФ
Корсунская Ирина Марковна - д-р. мед. наук, проф., зав. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН ЦТП ФХФ. E-mail: marykor@bk.ru
GYNECOLOGY 2018 | Vol. 20 | No. 4 Ц
