CC BY
362
УДК: 618.146-006.6-022-02
РАК шейки матки И вирусы папилломы: этиопатогенетические аспекты (обзор литературы)
Л.н. уразова, И.г видяева
ГУ «НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН»,
634009, Россия, г. Томск, пер. Кооперативный, З, e-mail: url@oncology.tomsk.ru
Рассматривается роль вирусов папилломы человека в развитии онкологических процессов. Основной акцент сделан на патогенетических механизмах возникновения рака шейки матки, где этиотропная роль вирусов не вызывает сомнения. Представлены современные литературные данные по вирусному канцерогенезу, обусловленному ВПЧ, роли клеточного белка р53 и гормональных факторов (эстрогенов) в канцерогенезе инфицированных ВПЧ эпителиальных клеток шейки матки, иммунологическому контролю рака шейки матки, индуцированного ВПЧ.
Ключевые слова: рак шейки матки, вирус папилломы человека, вирусный канцерогенез.
CERVICAL CANCER AND PAPILLOMA VIRUSES: ETIOPATHOGENETIC ASPECTS (REVIEW)
Urazova L.N., Vidyaeva I.G.
Cancer Research Institute, Tomsk Scientific Center, SB RAMS 5, Kooperatinny Street, Tomsk-634009, Russia, e-mail: url@oncology.tomsk.ru
The review is devoted to the role of human papilloma viruses (HPV) in the cancer development. The emphasis has made on pathogenesis of cervical cancer, where etiotropic role of viruses is evident. The recent literature data on viral cancerogenesis caused by HPV, role of p53 protein and hormonal factors (estrogens) in cancerogenesis of HPV- infected epithelial cells of cervical cancer, immunologic control of HPV-induced cervical cancer have been presented.
Key words: cervical cancer, human papilloma virus, etiology, pathogenesis.
Вирусная природа ряда злокачественных новообразований человека в настоящее время не вызывает сомнения. К ним, в первую очередь, следует отнести рак шейки матки (РШМ), общепризнанным этиологическим фактором которого являются вирусы папилломы человека (ВПЧ), что отражено в пресс-релизах Всемирной организации здравоохранения (1996, 2006). Рак шейки матки составляет 12 % в структуре онкологических заболеваний женщин и является вторым по распространенности после рака молочной железы. Стандартизированный показатель заболеваемости и смертности от РШМ в мире составляет 16,2 и 9,0 на 100 тыс. населения соответственно [19].
ВПЧ-индуцированный канцерогенез
Вирусы папилломы человека принадлежат к роду вирусов папиллом семейства Papoviridae. имеют характерный жизненный цикл, тесно связанный с дифференцировкой кератиноцитов. Вирус инфицирует только пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя. Сборка и формирование вирусных частиц происходят в дифференцированных верхних слоях эпителия
[17]. В настоящее время известно более 120 типов ВПЧ, полностью идентифицировано и секвенировано 85 типов, при этом около 40 из них инфицируют аногенитальную область. Характерной особенностью этой группы вирусов является отсутствие пермиссивной клеточной модели, поэтому вирусы идентифицируются на основании выделения вирусной ДНК из биопсийного материала, с последующим клонированием и секвенированием. ВПЧ, связанные с неоплазиями рака шейки матки, можно условно разделить на 2 группы: вирусы так называемого высокого канцерогенного риска (16, 18, 31, 33, 45, 51, 52, 58, 35, 59, 56, 39, 66-го типов), которые выявляются, преимущественно, в плоскоклеточных раках и аденокарциномах, и вирусы «низкого» риска (6, 11, 34, 35, 40, 42-44, 53-55, 61, 62, 70, 71, 74-го типов), выявляемые в основном в дисплазиях [13, 25]. В России по частоте встречаемости лидирует ВПЧ 16-го типа [1, 4, 5, 6, 20]. В СШ на ранних стадиях выявляются ВПЧ типов 6 и 11, что может служить критерием прогноза заболевания, в то же время в СШ более поздних стадий превалируют вирусы «высокого» риска.
Все папилломавирусы имеют сходную генетическую структуру и морфологию. Они содержат капсидные белки трех типов и комплексы замкнутой кольцевой ДНК с клеточными гистонами [15, 38]. Оболочка имеет 72 морфологические единицы - капсомеры. Структура паповавирусов - пример наиболее простой конструкции. Генетический материал представлен циркулярной ДНК размером 8 т.п.н., состоящей из ранней и поздней областей. Геном вируса представлен кольцевой (эписомальной) 2-нитевой ДНК размером около 8 тыс. пар нуклеотидов, кодирующих 8 открытых рамок считывания. Транскрипция ранней области генома, содержащей 6 открытых рамок считывания, контролируется участком URR (upstream regulatory region), находящимся непосредственно перед генами Е6 и Е7, и терминируется в полиА-участке в конце гена Е5 [11]. В составе URR было выявлено значительное количество сайтов, способных взаимодействовать как с позитивными, так и с негативными факторами транскрипции. Необходимость такого взаимодействия очевидна, если исходить из того, что инфекция HPV является персистентной как для многослойного плоского, так и для слизистого эпителия, где происходит ускоренная пролиферация инфицированных клеток. Для достижения эффективной инфекции вирус должен локализоваться в базальных клетках, поскольку только они в эпителии способны к размножению. Эти клетки продуцируют все остальные, которые в процессе дифференцировки теряют способность к размножению и отслаиваются от поверхности. Репликация вирусной ДНК, экспрессия поздних генов и сборка вирионов тесно связаны со стадией дифференцировки и происходят только в верхнележащих клеточных слоях эпителия.
Вирусная ДНК может персистировать в опухолевых клетках в двух формах - эписомальной и интегрированной [8]. На ранних стадиях трансформации вирусная ДНК выявляется в эпи-сомальной форме, в то время как в карциномах, т.е. на поздних стадиях, - в интегрированной. Эта закономерность не является абсолютной, так как в ряде случаев в злокачественных опухолях идентифицируется эписомальная форма ДНК HPV либо комбинация эписомальной
и интегрированной форм [8]. Этот факт несколько умаляет ценность предположения о возможности использования статуса вирусной ДНК в качестве маркера определенных стадий опухолевого процесса. Неясно, в какой степени интеграция является определяющим фактором для поддержания опухолевых потенций клетки, так как отсутствует информация о том, какие типы РНК считываются с интегрированного и эписомального вирусных геномов.
Показано также, что поддержание трансформированного фенотипа контролируется вирусными генами. Полагают, что длительная экспрессия двух ранних генов (Е6 и Е7), регулярно выявляемых в большинстве опухолей, является ключевым фактором для злокачественного преобразования инфицированных клеток [14, 36]. Они индуцируют иммортализацию и трансформацию клеточных линий, инактивируя при этом гены-супрессоры опухолевого роста Р53 и Rb105, то есть фактически являются онкогенами [7].
В настоящее время экспериментально доказано, что интеграция генома онкогенных вирусов в генетический аппарат клетки является обязательным этапом ее трансформации. Для поддержания трансформированного состояния клетки необходима также экспрессия онкогена
- синтез РНК и определенных вирусспецифи-ческих белков. В составе интегрированного вирусного генома имеется ген, продукт которого стойко нарушает нормальную регуляцию клеточного деления, превращая нормальную клетку в опухолевую [2]. Биологическое значение интеграции вирусной ДНК в клеточный геном до сих пор неясно. Наиболее существенными результатами этого феномена являются повышение стабильности транскриптов с генов Е6 и Е7 и нарушение интактности вирусного гена Е2, регулирующего транскрипцию вышеперечисленных генов [29].
Среди других ранних генов ВПЧ ген Е1 кодирует хеликазу - фермент, участвующий в интеграции вирусной ДНК в геном клетки; ген Е2 осуществляет синтез транскрипционного фактора, способного взаимодействовать с вирусным промотором и наравне с клеточными факторами контролировать эффективность транскрипции вирусной ДНК. Данные по дей-
ствию Е2 на транскрипцию генов Е6 и Е7 носят противоречивый характер. С одной стороны, белки-продукты гена Е2 могут функционировать в качестве репрессоров для промотора HPV18 [21], а мутации по гену Е2 увеличивают уровень иммортализации клеток под действием генов Е6 и Е7 [35]. С другой стороны, имеются данные о том, что Е2-белки HPV16 и HPV18 активируют промотор в иЯЯ [22]. Следовательно, регуляция активности генов Е6 и Е7 под действием продукта вирусного гена Е2 является достаточно сложной, так как этот белок обладает двойной функцией — активатора и репрессора.
Продукт гена Е4 локализуется в цитоплазматической мембране и может вызывать коллапс цитокератинового скелета, а продукт гена Е5 участвует, видимо, в эндоплазматическом транспорте [8, 13, 39]. В ходе опухолевой прогрессии эписомальный вирусный геном часто интегрирует в геном клетки путем разрыва ДНК и утраты Е2, Е4, Е5 и, частично, L2 (рис. 1). При этом в клеточный геном встраиваются регуляторная область иЯЯ и гены Е6 и Е7, которые постоянно экспрессируются в опухолевой ткани. Таким образом, в опухолевых клетках отсутствует продукция вирусных частиц, и для поддержания трансформированного фенотипа достаточно активности генов Е6 и Е7.
Рис. 1. Схема интеграции ВПЧ в геном клетки (Киселев В.И., 2004)
Сайт интеграции вирусного генома, по-видимому, не играет существенной роли для развития опухолевого процесса. Интеграция ДНК ВПЧ не носит специфического характера, происходит, практически, во все хромосомы [13]. Согласно литературным данным, интеграция происходит в так называемые ломкие (fragile) участки клеточного генома [39].
Длительное время интеграция вирусной ДНК рассматривалась как необходимое условие прогрессии цервикальных дисплазий в РШМ. Однако эписомальная вирусная ДНК выявляется в значительном проценте (до 40 %) случаев РШМ [9]. Регистрируется и смешанное присутствие в опухоли «молчащей» интегрированной вирусной ДНК и активно транскрибируемой эписомальной вирусной ДНК. Видимо, определяющим для развития опухоли является транскрипционная активность вирусного генома и синтез РНК, кодируемых генами Е6 и Е7, которые могут происходить как с интегрированной, так и с эписомальной формы. В настоящее время механизмы интеграции и ее значение активно изучаются.
Трансформирующие свойства папиллома-вирусов обеспечиваются функционированием генов Е5, Е6, Е7 [8, 39, 40]. Продукт гена Е5 важен на ранних стадиях инфекции, так как
транскрибируется только с эписомальной ДНК. Он стимулирует клеточный рост, формируя комплексы с рецепторами эпидермального фактора роста и колониестимулирующего фактора CSF-1. Показано, что Е5 может предотвращать апоптоз, вызванный повреждением ДНК ультрафиолетом [40].
Белки Е6 и Е7 многофункциональны, и их трансформирующий потенциал обеспечивается путем белок-белкового взаимодействия. Белок Е6 взаимодействует с р53 и ВАК, вызывая их деградацию по убиквитинзависимому типу. Это приводит к предотвращению апоптоза и нарушению защитных регуляторных механизмов, обеспечивающих репарацию ДНК, что способствует дестабилизации генома. Кроме того, Е6 подавляет выработку интерферона, активирует теломеразу и предотвращает деградацию ти-розинкиназ семейства SRC, усиливая, таким образом, пролиферацию [22].
Основным свойством белка Е7 является взаимодействие с продуктом гена Rb, с убик-витинизацией последнего и высвобождением из комплекса pRb-E2F транскрипционного фактора E2F, регулирующего клеточную пролиферацию [8, 17, 40]. Высокая активность этого фактора может привести к апоптозу в клетках, экспрессирующих Е7, так как при этом активируется синтез ингибитора циклинзави-симых киназ p161NK4A. В пролиферирующих ВПЧ-инфицированных клетках существует механизм защиты от малигнизации путем подавления функций вирусных онкобелков за счет ингибиторов циклинзависимых киназ, в первую очередь p161NK4A. Однако, несмотря на высокий уровень p161NK4A, этот белок остается функционально неактивным, так как Е7 также активирует циклины А и Е, стимулирующие вход в S-фазу клеточного цикла. Кроме того, Е7 блокирует функции ингибиторов циклинза-висимых киназ p21WAF1/CIP1 и p27KIP1. Е7 также способствует дестабилизации хромосом и усиливает мутагенное действие химических канцерогенов. Недавно показано, что он также индуцирует анеоплоидию, вызывая амплификацию центриолей на ранних стадиях канцерогенеза.
Каждый из генов Е6 и Е7 способен иммор-тализовать культуру клеток. Иммортализация
клеток in vitro, т.е. способность неограниченно долго пассироваться в культуре ткани, соответствует, скорее всего, стадии легкой дисплазии. Однако именно совместная экспрессия этих генов значительно усиливает прогрессию, благодаря уникальному кооперативному эффекту. В ВПЧ-инфицированных клетках p16INK4A синтезируется, но не оказывает влияния на клеточный цикл, так как, хотя он и нейтрализует Е6, белок Е7 минует это подавление, прямо активируя циклины А и Е. Е6, в свою очередь, предотвращает Е7-индуцированный апоптоз, деградируя белки р53 и ВАК. Тем не менее, поскольку накопление p16INK4A в клетках свидетельствует о трансформации ВПЧ, предлагается выявлять такие клетки на гистологических срезах или в цитологических мазках по окраске специфическими антителами к p16INK4A [27].
Нестабильность клеточного генома,
индуцированная ВПЧ
Установлено, что гены высокого онкогенно-го риска Е6 и Е7 индуцируют нестабильность клеточного генома, что выражается в нестабильности клеточных микросателлитных повторов (microsatellite instability - MIN) и высокой частотой потери гетерозиготности (LOH - loss of heterozigocity) в опухолевой ДНК по сравнению с ДНК нормальных клеток. Последнее интересно тем, что в участках генома, где выявляется потеря гетерозиготности, часто локализуются гены-супрессоры опухолевого роста. Такие локусы с использованием микросателлитных маркеров были выявлены на хромосомах 3-6 и 11 [31, 32, 34].
Метод изучения потери гетерозиготности, благодаря успехам в изучении генома человека, выявлению в его составе большого количества повторяющихся микросателлитных последовательностей, фланкированных уникальными клеточными последовательностями, получил широкое распространение в изучении различных заболеваний, в том числе онкологических. Некоторые из этих нарушений могут быть предвестниками как предрасположенности к опухолевому процессу, так и отдельных его стадий [10, 11]. Согласно литературным данным, на хромосоме 6 картированы гены основного
комплекса гистосовместимости, а также ряд генов, участвующих в контроле клеточного цикла [17, 18, 23]. Кроме того, эта хромосома является одной из наиболее часто изменяемых при опухолях различной локализации, что дало основание предположить расположение на ней потенциальных генов-супрессоров опухолевого роста. Поиск этих генов заключается в выявлении хромосомных локусов с высокой частотой аллельных делеций в опухолевой ДНК по сравнению с нормальной. В дисплазиях наиболее ранние нарушения отмечены на хромосомах 3р, 6р, 1Ц, тогда как генетические изменения на 6 q, 11р, 13, 18 ассоциированы с прогрессией инвазивного РШМ и образованием метастазов [8, 10, 11, 26]. Более чем в 50 % опухолей выявляются аллельные делеции в районе 6р21.3, в котором расположены гены основного комплекса гистосовместимости HLA класса 1 [40]. Эти же изменения выявляются в СШ разных стадий, то есть на ранних стадиях развития опухоли. Еще в 20 % случаев рака шейки матки мутации в этой области сопровождаются нарушением экспрессии HLA-A/B антигенов 1-го класса [28]. При этом на 6q14, 6q16-21 выявлены 2 локуса, в которых LOH появляются только в карциномах. Эти данные свидетельствуют о накоплении генетических нарушений в процессе прогрессии опухолевого роста. На хромосоме 3 аллельные делеции с максимальной частотой выявлялись на коротком плече в районе гена FHIT в локусах 3р21.3-21.2 и 3р24.2-22, причем эти изменения выявлялись как на ранних, так и на более поздних стадиях заболевания. При этом показано, что в районе 3р21 картировано несколько предполагаемых генов-супрессоров [23, 24]. Таким образом, LOH в опухолях шейки матки могут присутствовать на различных хромосомах. Аллельные потери, характерные для каждой определенной опухоли, могут быть использованы как маркеры различных стадий опухолевого процесса. В последнее время предпринимаются попытки выявления специфических генетических нарушений в цервикальных мазках при РШМ у ВПЧ-позитивных лиц до появления морфологических изменений клеток, что может иметь, особенно в спорных случаях, практическое значение.
Для опухолей различной локализации характерен также широкий набор эпигенетических
(без появления мутаций в первичной структуре генов) изменений. Они могут быть вызваны метилированием регуляторных областей генов или их первых экзонов, регулирующих транскрипцию ряда генов, которые в нормальных клетках не метилированы [16]. Следует отметить, что к числу генов, подвергающихся метилированию в опухолевых клетках, относятся многие гены-супрессоры, что позволяет предполагать важную роль этих соединений в опухолевой прогрессии [9]. Установлено, что профиль аберрантно метилированных генов уникален для каждой опухоли, а гиперметилирование одних участков генов и гипометилирование других могут наблюдаться в одних и тех же опухолях. Прогрессия опухолей шейки матки и утрата функций генов-супрессоров и других, ассоциированных с канцерогенезом, могут происходить как с помощью генетических, так и эпигенетических механизмов. При этом, несмотря на общий этиологический агент (ВПЧ), в процессе развития опухоли, видимо, преобладает тот или иной путь накопления генетических поломок.
Роль клеточного белка р53
в канцерогенезе рака шейки матки
Белок р53 локализуется в клеточном ядре, имеет молекулярную массу 53 кД и состоит из 593 аминокислот. Одним из наиболее значимых свойств этого соединения является его способность контролировать пролиферативную активность клеток. Было показано, что белок, выделенный из опухолевых клеток, отличается от своего нормального гомолога наличием мутаций [30]. Исследование свойств белка позволило установить, что он является ингибитором клеточных протеинкиназ, осуществляя, таким образом, контроль над клеточным циклом. Мутантная же форма белка утрачивает это свойство, вследствие чего возникает опухолевая трансформация. Тот факт, что все опухолевые клетки содержат мутантный вариант р53, позволил отнести именно нормальный гомолог этого белка к супрессорам опухолевого роста. Установлено, что онкобелок Е6, кодируемый ВПЧ 16 и ВПЧ 18, может взаимодействовать с р53, вызывая его деградацию. Исследование нуклеотидной последовательности гена, кодирующего р53, показало, что он имеет полиморф-
Рис. 2. Роль эстрогенов в канцерогенезе эпителиальных клеток шейки матки, инфицированных ВПЧ
ную структуру в положении 72. В человеческой популяции описано два аллеля, один из которых имеет в положении 72 пролин, а другой - аргинин. А. Storey et al. (1998) обнаружили, что аллель p53Arg разрушается белком Е6 ВПЧ 18 со значительно большей скоростью, чем p53Pro. На основании этих данных авторы предположили, что аллельное состояние гена р53 может способствовать возникновению рака шейки матки, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. Для проверки этой гипотезы у 30 пациенток с диагнозом РШМ была исследована структура гена р53. В 76 % случаев биопсийный материал из опухолей был гомозиготен по аллелю p53Arg, тогда как в контрольной группе этот показатель составил 17 %.
Гормональные факторы вирус-ассоциированного рака шейки матки
Известна роль эстрогенов в развитии злокачественной патологии эстроген-чувствительных тканей, к которым относятся ткани молочной железы, эндометрия, шейки матки и эпителия гортани. Эстрадиол, один из наиболее активных женских половых гормонов, обладает высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и, взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую и пролиферативную активность клеток. Фермен-
тативная система цитохромов З-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16а-гидроксистерон (16 а-ОН) и 2-гидроксистерон (2-ОН). Первый из них относится к категории «агрессивных» гормонов, вызывающих длительный эффект, приводящий к нежелательным последствиям. Второй метаболит (2-ОН) обладает умеренными функциями, нормализует клеточный рост. Давно отмечено, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы в основном в эстроген-чувствительных зонах. Установлено, что там, где наблюдается активная экспрессия белков ВПЧ, отмечен высокий уровень синтеза 16а-ОН, сравнимый с аналогичным в клетках рака молочной железы. Следует отметить, что в норме эпителиальные клетки матки не способны обеспечивать превращение эстрадиола в 16а-гидроксистерон. Следовательно, активная репродукция ВПЧ индуцирует образование агрессивного метаболита в инфицированных клетках [33]. Для формирования необратимой неоплазии необходимы: активная экспрессия генов Е6 и Е7 вируса; индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16а-ОН; индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, которая завершает процесс перерождения (рис. 2). Таким образом, инфицирование клетки ВПЧ
приводит к изменениям в метаболизме эстра-диола в сторону преимущественного синтеза 16а-гидроксистерона.
С учетом того, что ген Е7 имеет эстрадиол-зависимый характер экспрессии, образующийся стабильный комплекс эстрадиоловый рецептор
- 16а-гидроксистерон (ER16а-) взаимодействует с регуляторной областью гена Е7, вызывая усиление его экспрессии. Таким образом, вирус, стимулируя преимущественное образование 16а-гидроксистерона, обеспечивает высокий устойчивый синтез вирусного онкобелка Е7, отвечающего как за малигнизацию, так и за подавление системы иммунологического надзора, обеспечивая, таким образом, благоприятные условия для роста злокачественных клеток.
Иммунологический контроль рака
шейки матки, индуцированного вирусом
папилломы человека
Иммунная система играет важную роль в контроле папилломавирусной инфекции. Отмечено, что при нарушении контрольных механизмов защиты хозяина при дисплазиях различной степени тяжести происходит опухолевая прогрессия клеток, содержащих ВПЧ. Больные с нарушениями иммунной системы и иммунодефицитом часто страдают ВПЧ-ассоциированными диплазиями и РШМ, что еще раз подтверждает важную роль иммунитета в предотвращении РШМ. Так, у женщин, длительное время получавших иммунодепрессанты при трансплантации органов, наблюдается усиление частоты инфицирования ВПЧ в 9 раз, а скорость прогрессии СШ - в 17 раз в сравнении с популяционным фоном [37]. Показано, что во время регрессии СШ действуют механизмы как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета, с вовлечением в процесс Т-хелперов.
Для элиминации вирус-инфицированных клеток необходимо распознавание ВПЧ-антигенов продуктами генов основного комплекса гистосовместимости HLA I и II классов. Поскольку эти гены отличаются генетическим полиморфизмом, предполагается, что иммунологическая чувствительность к инфекции ВПЧ генетически предрешена и может быть важна для прогрессии СШ и РШМ. Показано, что в различных популяциях женщин с СШ и РШМ чаще встречаются
определенные варианты генов HLA I и II классов. Поскольку эти аллели встречаются не только у больных РШМ, но и у «здоровых» женщин с инфицированием ВПЧ 16, они, вероятно, обеспечивают длительную персистенцию вируса в организме. Высокие уровни ВПЧ 16 у больных раком in situ женщин выявляются в течение ряда лет до появления морфологических проявлений заболевания. Следовательно, на начальном этапе инфекции ВПЧ иммунологические нарушения могут способствовать длительной персистенции вируса в относительно высоких концентрациях. Согласно данным Шведского онкологического регистра, существует генетическая предрасположенность к РШМ: риск развития патологии вдвое выше у сестер в сравнении со сводными сестрами и падчерицами, но гены, ответственные за этот феномен, пока не найдены.
Существует путь блокировки транскрипции ДНК ВПЧ, запускаемый стимуляцией клеток эпителия шейки матки макрофагами и цитоки-нами, в частности фактором некроза опухолей (TNFa). Это приводит к индукции эндогенного синтеза интерферона в и модификации транскрипционного фактора АР1, взаимодействующего с промотором ВПЧ. Предполагается, что на ранних стадиях канцерогенеза модификация АР1 влияет на транскрипцию ВПЧ высокого риска. Однако путь перехода гомодимера транскрипционного фактора АР1 в гетеродимер при обработке TNFa не всегда функционирует в опухолевых клетках, так как сигнальный каскад TNFa прерывается при злокачественной трансформации [40].
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамовских О.С., Орнер И.Ю., Телешева Л.Ф. и др. // Сб. трудов 6 Всерос. научно-практ. конф. «Генодиагностика инфекционных болезней». 2007. Т. 3. С. 75-76.
2. АгеенкоА.И. // М.: Медицина, 1978. 75 с.
3. Ващенко С.Н., Семухина О.В., Иванец ТА. и др. // Сб. трудов 6-й Всерос. научно-практ. конф. «Генодиагностика инфекционных болезней». 2007. Т. 3. С. 77-82.
4. ВидяеваИ.Г, Уразова Л.Н., Агаркова Л.А. и др. // Сб. трудов 6-й Всерос. научно-практ. конф. «Генодиагностика инфекционных болезней». 2007. Т. 3. С. 83-85.
5. Евстигнеева Н.П., Левчик Н.К., Малишевская Н.П., Герасимова НМ. // Сб. трудов 6-й Всерос. научно-практ. конф. «Генодиагностика инфекционных болезней». 2007. Т. 3. С. 88-90.
6. Киселев Ф.Л. // Вопросы вирусологии. 1997. № 6. С. 248-251.
7. Киселев Ф.Л. // Биохимия. 2000. Т. 65, № 1. С. 79-91.
8. Киселев Ф.Л., Киселева Н.Ф. Канцерогенез. М.: Научный мир, 2001. С. 93-106.
9. Киселев Ф.Л., Киселева Н.Ф., Кобзева О.В. и др. // Mол. биол. 2002. № 35. С. 470-476.
10. Киселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Киселева Н.Ф. и др. // Вестник PAMН. 2002. № 1. С. 8-14.
11. Киселев В.И. // M., 2004. 184 с.
12. Киселев Ф.Л. // Вестник PAMK 2007. № 11. С. 25-32.
13. Лаасри М., Гулько Л.Б., Вейко В.П., Киселев Ф.Л. // Вопросы вирусологии. 1998. № 6. С. 261-265.
14. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. // M.: Авиценна, 1995. C. 265-273.
15. Лихтенштейн А.В., Киселева Н.П. // Биохимия. 2001. Т. 66, № 3. С. 657-669.
16. МазуренкоН.Н. // Соврем. онкология. 2003. Т. 5, № 1. С.
17. Мазуренко Н.Н., Блиев Ю., БиджиеваБ. и др. // Mол. биол. 2006. Т. 40. С. 436-447.
18. Молчанов Д. // Здоровье Украины. 2007. № 1. С. 3.
19. Уразова Л.Н., Видяева И.Г., Шипулина О.Ю. и др. // Сб. трудов 6-й Всерос. научно-практ. конф. «Генодиагностика инфекционных болезней». 2007. Т. 3. С. 162-164.
20. Bernard B., Bailly C., Lenoir M. et al. // J. Virol. 1989. Vol. 63. P. 4317-4324.
21. Bouvard V., Storey A., Pim D., Banks L. // J. EMBO. 1994. Vol. 13. P. 5451-5459.
22. Braga E., Chernenko V., Bazov I. et al. // Cancer. 2002. Vol. 100. P. 534-551.
23. Chernenko V., Mazurenko N. // Oncogene. 2003. Vol. 22. P. 2984-2992.
24. MunozN., BoschF., de Sanjose S., HerreroR. et al. // N. Engl. J. Med. 2003.Vol. 348. P. 518-552.
25. Guo Z., Wu F., Asplund A. et al. // Mod. Pathol. 2001. Vol. 14. P. 54-61.
26. Klaes R., Friedrich T., Spitkovsky D. et al. // Int. J. Cancer. 2001. Vol. 92. P. 276-284.
27. Koopman L., Korver W., van der Slik A. et al. // J. Exp. Med.
2000. Vol. 191. P 961-975.
28. Leon S., Lambert P. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. Vol. 92. P 1654-1658.
29. Levine A., Momand J., Finley C. // Nature. 1991. Vol. 352. P. 453-456.
30. Mazurenko N., Attaleb M., Gritzko T. // Oncol. Rep. 1999. Vol. 6. P. 321-328.
31. MillokandovM., KholodilovN. Atkin N. // Cancer Res. 1996. Vol. 56. P. 197-205.
32. NewfieldL., Dradlow H., Serkovic D., Auborn K. // Estrogen and humanpapillomavirus. 1998. P. 322-326.
33. Rader J., Kamarasova T., Huettner P. // Oncogene. 1996. Vol. 13. P. 2737-2741.
34. RomanczukH., HowleyP. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. P 3159-3163.
35. Sotlar K., Selinka H., Menton M. et al. // Gynecol. Oncol. 1998. Vol. 69, № 2. P. 114-121.
36. TjiongM., Out T., Ter Schegget J. et al. // Int. Gynecol. Cancer.
2001. Vol. 11. P. 9-17.
37. zur Hausen H., de Villers E.-M. // Апп. Rev. Microbiol. 1994. Vol. 48. P. 427-447.
38. zur Hauzen H. // Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer. 1996. Vol. 1288. F. 55-78.
39. zur Hauzen H. // Nar. Rev. Cancer. 2002. Vol. 2. P. 342-350.
40. Woodman C., Collins S., Young L. // Nat. Rev. Cancer. 2007. Vol. 7. P. 11-22.
Поступила 11.06.08
