CC BY
214
опухоли женской репродуктивном системы
Обзорныестатьи tumors of female reproductive system Том 12 / Vol. 12
Рак Педжета молочной железы (обзор литературы)
Е.А. Никитина, М.И. Нечушкин, А.В. Триголосов, Я.В. Вишневская
ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» Минздрава России; Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 23
Контакты: Екатерина Андреевна Никитина katuwa689@yandex.ru
Рак Педжета (РП) — редко встречающееся заболевание молочной железы, характеризующееся такими клиническими симптомами, как эритема, мацерация и экзематозные изменения сосково-ареолярного комплекса. Несмотря на значительный прирост числа вновь выявленных случаев рака молочной железы, статистика по РП остается стабильной — 0,5—5,0 % от общего числа заболевших в мире. Болеют женщины 24—90лет (средний возраст 50—60лет), преимущественно менопаузального возраста (70 %), хотя выявлены случаи РП и у подростков.
В настоящее время актуальность темы РП соска сохраняется, до сих пор ведутся споры о возможных способах его лечения. На данный момент нет выделенных международных рекомендаций по объему хирургического лечения, необходимости облучения и проведения таргетной или химиотерапии при данном заболевании. Редкость РП обусловливает малое количество крупных рандомизированных исследований, посвященных этой тематике, поэтому дальнейшее накопление материала, использование современных методов инструментальной и молекулярной диагностики позволит и дальше оптимизировать алгоритм лечения данной нозологии, что положительно скажется на отдаленных результатах.
В данном обзоре литературы освещены этиология, особенности клинического течения и современные подходы к диагностике и возможному лечению РП соска.
Ключевые слова: рак Педжета соска, рак Педжета молочной железы
DOI: 10.17 650/1994-4098-2016-12-4-37-46
Paget's disease of the breast (a review of literature)
E.A. Nikitina, M.I. Nechushkin, A.V. Trigolosov, Ya.V. Vishnevskaya
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
Paget's disease (PD) of the nipple is a rare form of breast cancer, characterized by erythema, an scaling of the .skin and eczematous changes of the nipple-areolar complex. Despite a significant increase in newly detected cases of breast cancer, PD is accounting for 0.5—5.0 % of all breast tumors in the world. In female patients with PD ages range from 24 to 90 years (average age range 50—60 years), predominantly menopausal age in 70 % of cases. But cases of PD in young person were reported.
Currently, the relevance of the PD of the nipple is preserved. There are different methods of treatment, but we haven't specific international recommendations for treatment PD in surgery, irradiation and chemotherapy or target therapy. There are small numbers of randomized studies of PD. The use of modern methods of instrumental and molecular diagnostics can help designed algorithm the treatment of PD.
In this literature review the etiology, clinical features and current approaches to diagnosis and possible treatment of PD of the nipple. Key words: Paget's disease of the nipple, Paget's disease of the breast
Введение
Рак Педжета (РП) — редко встречающееся заболевание молочной железы (МЖ). Впервые РП был охарактеризован в 1856 г. S. Velpeau, который описал характерные для этого заболевания эритему, мацерацию, экзематозные изменения соска [1]. Прошло 18 лет, прежде чем J. Paget доказал на 15 пациентках связь вышеописанных изменений с внутрипротоковой карциномой МЖ [2]. Классический термин «болезнь (рак) Педжета соска МЖ» ввел в 1876 г. G. Erichsen. До этого определения данного состояния были разнообразны и клиническая картина интерпретировалась по разному: «рак апокриновых потовых желез»
(A. Krogius, 1904; H. Weiner, 1937), «первичный эпи-дермальный рак» (М.А. Членов, 1903; R. Willis, 1960), «метастаз рака МЖ в эпидермис соска» (M. Costello, 1945), «рак МЖ» (R. Muir, 1939; C. Haagensen, 1956; Г.Н. Хаханашвили, 1967; А.П. Баженова, 1975) [3, 4].
Впервые в России о данном заболевании сообщил А.И. Поспелов в 1894 г. [5]. Со временем научный интерес к РП лишь возрастал, и клиническая картина была дополнена следующими патогномоничны-ми симптомами: втяжение соска на ранних стадиях (L. Wickcham, 1890; М.А. Членов, 1903); выделения из соска различного характера, а именно кровянистые (A. Velpeau, 1841; M. Eisen, R. Taft, 1951; U. Veronesi,
CT
о
о £ £ re
о S
s
iz
C. Sirtori, 1955), серозные (L. Pautrier, 1928; U. Veronesi, 1955; И.В. Шмелев, 1957), гнойные (C. Sirtori, U. Veronesi, 1955) [6].
В настоящее время актуальность темы РП соска сохраняется, до сих пор ведутся споры о возможных способах его лечения.
Эпидемиология рака Педжета
Несмотря на значительный прирост числа вновь выявленных случаев рака МЖ, статистика по РП остается стабильной — 0,5—5,0 % от общего числа заболевших в мире [7—9]. Болеют женщины 24—90 лет (средний возраст 50—60 лет) [10, 11], преимущественно менопаузального возраста (70 %), хотя выявлены случаи РП и у подростков [12].
Патогенез
Существуют 2 патогенетические теории возникновения РП. R. Muir в 1935 г. выдвинул следующее предположение о внутриэпителиальном распространении опухолевых клеток по выводным протокам в эпидермис, что послужило основой для теории эпидермотро-пизма [13]: озлокачествленные клетки инфильтрируют и пролиферируют в эпидермис, вызывая утолщение сосково-ареолярного комплекса (САК); далее клетки Педжета распространяются по млечным выводным протокам в ткань МЖ (рис. 1). На сегодняшний день большинство исследователей придерживаются именно этого механизма [14, 15].
Другая теория — трансформационная. В ней предполагается малигнизация или дегенерация уже существующих клеток, а клетки Педжета определяются как злокачественные кератиноциты, возникающие in situ [7—9, 17].
Клетки Педжета обладают микроскопическими особенностями железистых клеток. В клетках Педжета
Рис. 1. Схематический патогенез рака Педжета молочной железы. Озлокачествленные клетки проникают через млечные выводные про® токи в ткань молочной железы (А), далее ретроградным током раковые " клетки оседают в эпителии соска (В). Увеличенный рисунок показы-5 вает утолщение эпителия соска и выводных протоков [16]
и внутрипротокового рака in situ чаще отмечается гиперэкспрессия HER-2/neu. Данный факт позволяет судить о том, что клетки Педжета могут быть предшественниками железистых стволовых клеток или эпи-дермальных Токер-клеток (Toker cells — железистые клетки эпителия соска) [18]. Токер-клетки находят в эпидермисе здорового соска в 10 % случаев.
Клетки Педжета — это озлокачествленные эпителиальные клетки, которые являются производными протоковой карциономы in situ. Токер-клетки — это доброкачественные клетки, которые могут пролифе-рировать в условиях чистого клеточного папулеза (clear cell papulosis) [19].
S.F. Kuan и соавт. выявили гиперэкспрессию апо-муцинов MUC1, MUC2, MUC5AC в клетках Педжета [20]. Такое строение доказывает взаимосвязь РП МЖ и внутрипротокового рака в ткани МЖ, которые имеют схожий фенотип с Токер-клетками.
По данным же других авторов, например L. Morandi и соавт. [21], хромосомные изменения в клетках Педжета, такие как потеря гетерозигот-ности и замещение D-петли в митохондриальной ДНК, отличаются от изменений в раковых клетках МЖ. Они предположили, что клетки Педжета отличаются по своему генетическому строению от внутри-протоковой карциномы, но эта концепция не нашла сторонников в связи с тем, что основана всего на нескольких наблюдениях.
Так как в большинстве случаев РП соска сочетается с инвазивным раком, все больше авторов склоняются к сродству РП соска и подлежащего внутрипротоко-вого рака. Так, например, в строении клеток Педжета, как и в строении рака МЖ находят низкомолекулярные цитокератины или молекулы клеточной адгезии. Они положительны по опухолевым маркерам рако-во-эмбриональному антигену, СА 15-3, онкобелкам (ТР53, С-реактивному белку), цитокератину 7 и др. [22-24].
Механизм, посредством которого крупные опухолевые клетки железистого происхождения (т. е. клетки Педжета) внедряются и распространяются на вышележащие слои эпидермиса соска и ареолы, индуцирует фактор дифференцировки (херегулин-а), который действует через рецептор HER-2/neu [25].
Нормальные эпидермальные кератиноциты производят и активируют херегулин-а. Этот фактор играет значительную роль в патогенезе РП. Клетки Педже-та экспрессируют херегулин, который имеет сродство к рецепторам HER-2/neu и корецепторам HER-3 и HER-4. Эти рецепторные комплексы оказывают прямое воздействие на клетки Педжета и связывают херегулин-а, что приводит к хемотаксису клеток вну-трипротоковой аденокарциномы МЖ. Этот процесс, в свою очередь, вызывает внедрение и инфильтрацию клеток САК [16].
опухоли женской репродуктивной системы^ 1*12016 tumors of female reproductive system Том 12 / Vol. 12
Рис. 2. Клинические проявления рака Педжета соска: а — изъязвление, мацерация; б — кровянистые выделения; в — корочки, втянутость соска, покраснение, изъязвление
Молекулярные исследования показали, что аномальный плакоглобин (один из адгезивных белков клетки) может быть вовлечен в патогенез РП МЖ и наружных половых органов, а снижение экспрессии Е-кадгерина (другой белок межклеточной адгезии) может играть определенную роль в патогенезе РП другой локализации (вульва, руки, пальцы, спина, колени и т. д.) [26].
Клинические проявления
С морфологической точки зрения РП соска является внутрипротоковой эпидермотропной опухолью МЖ, возникающий в устье выводных млечных протоков соска. Это единственная форма рака МЖ, которая имеет визуальные клинические проявления в ранней форме, в том числе на стадии рака in situ, такие как изъязвление, корочки и мацерация соска и САК (рис. 2а) [10]. Другие часто встречающиеся симптомы данного заболевания - втянутость, гиперпигментация и кровянистые выделения из соска (рис. 2б, в). В 15-25 % случаев пациенты предъявляют жалобы на боль, жжение и зуд в области соска [27]. РП обычно носит односторонний характер, но были отмечены и случаи поражения обеих МЖ [28, 29].
Известно, что в большинстве (67-100 %) наблюдений РП соска сочетается с внутрипротоковой карциномой МЖ [9, 30, 31], но представлены и случаи его сочетания с дольковой карциномой [32]. Изолированное поражение соска встречается реже (7-8 %) [33-35].
В отечественной и зарубежной литературе при описании РП МЖ выделяют 3 основных формы: 1) с преимущественным поражением соска и ареолы без опухолевого узла; 2) узловая и 3) опухолевая форма болезни, когда клинических симптомов поражения соска нет, а пальпаторно в глубине МЖ определяется опухолевый узел, в таком случае диагноз может быть поставлен лишь морфологически [36, 37]. В случае узловой формы клетки РП могут иметь
мультицентрический характер роста и могут быть найдены в любом квадранте МЖ в 32—42 % случаев [38, 39]. Поражение лимфатических узлов (ЛУ) при РП соска в сочетании с инвазивным компонентом встречается в 4 % наблюдений, в сочетании с узловым образованием в МЖ - в 50 % [35].
Нередко диагноз РП соска ставят не сразу. Это связано с тем, что клиническая картина схожа с другими заболеваниями, такими как атопический или контактный дерматит соска (встречается у беременных и кормящих женщин), псориаз (отмечаются также другие локализации данной патологии), эрозивный аденома-тоз соска, гиперкератоз соска и САК, болезнь Боуэна, гистиоцитоз Лангерганса и т. д. [40-42]. Эти состояния могут быть подтверждены гистологическими и имму-ногистохимическими исследованиями [28, 43].
Диагностика
Диагноз РП обычно основывается на клинических данных, тем не менее нельзя исключать из алгоритма обследования и маммографию с ультразвуковым исследованием для определения стадии заболевания и наличия подлежащего опухолевого узла в МЖ [31]. в Маммографическая оценка должна включать медио- о латеральную и краниокаудальную проекции. На сним- ~ ках обращают внимание на утолщение, втяжение Е или уплощение соска и ареолы, которые лучше всего Е отображаются при цифровой маммографии [8]. Так, <в например, на рис. 3 представлены маммографические Ж снимки в краниокаудальной и медиолатеральной проекциях, показывающие изменения в области соска, такие как сглаживание (при сжатии МЖ) и множествен- к ные микрокальцинаты, располагающиеся как в центре соска, так и по периферии вокруг него. о
Нередко выявляются микрокальцинаты, которые 4 могут быть локализованы в области САК (см. рис. 3) или в ткани МЖ. Также следует обращать внимание г на наличие других очагов на снимках, поскольку в 41 <в и 34 % случаев соответственно инвазивный протоковый Ж
Том 12 / Vol. 12
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Обзорн ыестатьи
Г
ч
Рис. 3. Маммография + ультразвуковое исследование молочных желез при раке Педжета соска: а, б -звуковое исследование молочных желез (кластеры микрокальцинатов в области соска) [44]
изменения в области соска; в — ультра-
о
о £ £
<о
о S S
IZ
компонент РП носит мультицентрический характер роста [41]. В то же время не исключено отсутствие каких-либо изменений на маммографических снимках (22—71 % больных) [8, 41, 31], и маммография может серьезно недооценивать степень болезни [45, 46].
Ультразвуковое исследование не является высокоточным методом для постановки диагноза РП. Тем не менее оно позволяет выявить расширенные протоки, микрокальцинаты, уплощение или утолщение САК [31, 45, 46]. Кроме того, с помощью ультразвукового исследования можно более точно выполнить соге-биопсию САК.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) МЖ может использоваться как дополнительный метод диагностики РП соска в случае, когда маммография с ультразвуковым исследованием дают отрицательные результаты, или для подтверждения внутрипротоково-го компонента. Чем выше чувствительность магнитно-резонансного сигнала в области соска, тем выше вероятность распространения рака по протокам МЖ [8, 45, 46]. Характерными признаками являются асимметричная форма, утолщение, уплощение или втяжение соска, а также асимметричный и повышенный магнитно-резонансный сигнал в этой области (рис. 4) [31,
45, 46]. Кроме того, МРТ дает больше информации для отбора пациентов на органосохраняющее лечение [8, 46, 47]. Так, например, в исследовании M. Morrogh и соавт. (2007) были отобраны 34 пациента для предоперационной диагностики РП соска, всем больным была выполнена маммография, у 12 из 34 она была дополнена МРТ. По данным маммографии у 23 пациентов не было данных за злокачественный процесс, у 11 был выявлен рак (2 случая — инвазивная дольковая карцинома, 2 — с микроинвазией, 7 — протоковая карцинома in situ) и у 21 не удалось идентифицировать рак (положительная прогностическая значимость — 100 %; отрицательная прогностическая значимость — 9 %; чувствительность — 34 %; специфичность — 100 %). В 82 % (9 из 11) случаев удалось маммографически уточнить стадию заболевания. По данным МРТ рак выявлен у 7 из 12 пациентов (1 случай — инвазивный рак, 6 — протоковая карцинома in situ), у 5 идентифицировать рак не удалось (положительная прогностическая значимость — 100 %; отрицательная прогностическая значимость — 54 %; чувствительность — 54 %; специфичность — 100 %). По данным маммографии 4 больных были Rg-негативны, но при МРТ был выявлен РП МЖ. По данным МРТ точная стадия
а
Том 12 / Vol. 12
Рис. 4. Маммография (а, б): отсутствие изменений в области соска. Магнитно-резонансная томография молочньа желез (в): изменения в области левого соска [44]
б
а
в
заболевания была установлена у 6 пациентов из 7, при этом 3 из них была показана мастэктомия, у остальных была подтверждена целесообразность органосохраняющего лечения [46].
На рис. 4 представлены снимки пациентки 69 лет, которая предъявляла жалобы на шелушение, зуд и покраснения в области соска. По данным маммографии в краниальной и медиолатеральной проекциях изменений в области соска не обнаружено (см. рис. 4а, б). По данным МРТ выявлены асимметричные изменения в области левого соска с распространением на кожу медиальнее (см. рис. 4в). МРТ также позволяет судить о наличии поражения лимфатического коллектора подмышечной области.
Лечение рака Педжета
Множественные проспективные рандомизированные исследования при РП МЖ продемонстрировали целесообразность выполнения органосохраняющего лечения при ранних формах рака МЖ [48-50]. Долгое время стандартом лечения РП соска считалась мастэктомия [51, 52] с подмышечной лимфодиссек-цией или без нее. Связано это с наличием «скрытых» комплексов рака в удаленной железе, не выявленных на дооперационных обследованиях [29, 53].
Существует несколько способов выполнения органосохраняющего лечения: иссечение только САК в комбинации с центральной сегментэктоми-ей или без нее, с подмышечной лимфодиссекцией или без нее. Такие виды операции обычно выполняют с использованием достаточно больших поперечного и эллиптического разрезов кожи, включающих САК полностью или его часть. Разрез продляют вглубь ткани железы, отступая на 1-2 см от опухолевой ткани. Всем пациентам с инвазивным раком объем оперативного вмешательства расширяют до подмышечной лимфодиссекции I или II порядка.
Хирургическое лечение. Долгое время органосо-храняющие операции выполняли пациентам с поражением только соска, без пальпируемого опухолевого узла. A.R. Dixon и соавт. в 1991 г. представили данные о 10 больных с отсутствием опухолевого узла или каких-либо изменений на маммограмме, которым было выполнено только удаление САК. Несмотря на то, что у всех пациенток при гистологическом исследовании в удаленных тканях МЖ не было выявлено узловых образований, у 4 (40 %) был зарегистрирован местный рецидив в течение 8—19 мес после хирургического вмешательства, у 2 — отдаленные метастазы; 1 больная умерла от прогрессирования заболевания [50].
Еще одним немаловажным условием успешного выполнения органосохраняющей операции является объем удаляемой ткани [38, 54]. В исследование, проведенное в Токио в 2010 г., были включены 59 пациенток с гистологически подтвержденным РП соска, пролеченные в объеме мастэктомии в период с 1963 по 2009 г. В 93 % наблюдений РП соска сочетался с внутрипротоковым компонентом и /или карцино- w мой МЖ. Клинически у 27 (46 %) пациенток не бы- о ло данных за наличие злокачественного образования ~ в ткани МЖ, тем не менее после операции протоковый g компонент был подтвержден у 23 (85 %) из 27 больных. g Размер опухоли был 5 см и меньше (73 %), стадии Т1 то и Tis (77 %). В 66 % случаев медиана выживаемости со- S ставила больше 5 лет, в 32 % — больше 10 лет. Из них общая выживаемость составила 87,6 и 84,8 % соответственно. У 44 из 59 пациенток была отслежена безре- к цидивная выживаемость, у 15 был выявлен рецидив заболевания (из них 8 умерли от прогрессирования за- о болевания, 6 — от других причин, 1 пациентка выжила, 4 несмотря на рецидив). Данное исследование не опро- g вергает возможность выполнения органосохраняющего g лечения, но при адекватном объеме удаляемой ткани: т при радиусе удаленной ткани 2 см успех составил бы S
Том 12 / Vol. 12
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Обзорн ыестатьи
52 %, 3 см — 74 %, 4 см — 85 %. Таким образом, можно предположить, что объем удаляемой ткани играет важную роль при данном виде лечения [55].
Комплексное лечение. Со временем все больше публикаций посвящалось комплексному лечению РП. Многие авторы стали задумываться о дополнении хирургического лечения лучевой терапией (ЛТ). Например, в исследовании A. Fourquet и соавт. (1987) в институте Сипес с 1960 по 1984 г. было пролечено 58 пациенток, у 20 из них выявлено изолированное поражение соска. Больным была проведена ЛТ как самостоятельный метод (17 наблюдений) или в комплексе с хирургическим лечением (1 — операция в объеме иссечения только соска, 2 — с иссечением САК). Все пациентки получили облучение на ткань МЖ в стандартном режиме. Облучали МЖ, аксиллярные, внутри-грудные и надключичные ЛУ в течение 5—6 нед с использованием Со-60. В течение 1 нед было подведено 9 Гр за 4 фракции. Для равномерного распределения разовой нагрузки по поверхности САК у 5 пациенток использовали болюс. У 18 из 20 больных в дополнение был подведен буст на САК: Со-60 (n = 5), 200 кВ Rg-облучения (n = 2) и энергия электронов (n = 11) с использованием болюса через прямое поле. На аксиллярные ЛУ подводили дозу 55 Гр, на внутригрудные и надключичные — 40—45 Гр. Медиана выживаемости составила 7,5 года. Ни одна пациентка не умерла от основного заболевания. Общая 7-летняя выживаемость достигла 93 %. У 3 пациенток был выявлен продолженный рост опухоли через 21, 27 и 49 мес. Всем выполнили радикальную мастэктомию — ни у одной больной не были поражены регионарные ЛУ. Неизвестно, связано ли это с наличием злокачественного компонента в краях резекции или наличием дополнительных очагов в оставшейся ткани МЖ. Общая безрецидивная выживаемость составила 81 %. У 2 пациенток был выявлен рак противоположной МЖ спустя 3 года и 10 лет после лечения РП соска [56].
В исследовании J.K. Marshall и соавт. (2003) всем о пациенткам выполняли комбинированное химиолу-~ чевое лечение. В исследование вошли 38 больных, g 36 из которых имели выживаемость свыше 12 мес, g они и послужили объектом изучения. В 94 % случа-iz ев было проведено хирургическое лечение в объеме S полного или частичного иссечения САК, дополненное ЛТ на всю оставшуюся МЖ в средней дозировке 50 Гр (45—54 Гр). В дополнение к указанному лечению 97 % w пациенток был подведен буст на ложе удаленной опу-,_ холи (удаленного соска) в средней дозировке 61,5 Гр о (50,4—70,0 Гр). При медиане выживаемости 113 мес
4 у 11 % (n = 4) был выявлен местный рецидив спустя g 21—69 мес. У других пациенток безрецидивная 5-, s 10- и 15-летняя выживаемость составила 97 % (95 % iz доверительный интервал (ДИ) 90—100 %), общая вы-
5 живаемость была отмечена в 93 % случаев (95 % ДИ
84—100 %) при 5-летней выживаемости и в 90 % (95 % ДИ 78—100 %) при 10- и 15-летней. Таким образом, данное исследование доказывает необходимость проведения ЛТ при наличии внутрипротокового компонента [57].
В 2001 г. было проведено исследование с включением 61 пациентки, среди которых у 97 % опухолевый узел пальпаторно не определялся, но при гистологическом изучении у 93 % был выявлен инвазивный компонент и лишь 7 % имели изолированное поражение соска. Лечение включало лампэктомию с резекцией САК и последующим облучением ткани МЖ (50 Гр за 25 фракций). Медиана наблюдения составила 6,4 года. За это время у 4 больных был выявлен рецидив (3 пациентки с выявленным инвазивным компонентом и 1 — с изолированным РП). Одна пациентка умерла от прогрессирования заболевания. Местные рецидивы за 5 лет были зарегистрированы в 5,2 % случаев [58].
В 2002 г. в Будапеште было проведено исследование, в которое вошли 62 женщины, страдающие РП in situ, 33 из них была выполнена только центральная сегментэктомия без адъювантной ЛТ. Оценивали 6-летнюю выживаемость, частоту локального рециди-вирования и общую выживаемость. Рецидивы были выявлены в 33,3 % случаев [49]. Это свидетельствует о том, что выполнения только органосохраняющей операции без дальнейшего лечения недостаточно для больных РП.
Таким образом, доказано, что при РП проведение ЛТ необходимо в случае, если тактикой выбора является органосохраняющее лечения.
Другим прогностически важным фактором является состояние регионарных ЛУ. Поражение аксилляр-ных ЛУ значительно ухудшает прогноз. Центральная резекция должна быть обязательно дополнена либо биопсией сигнального ЛУ при клинически негативных случаях, либо полноценной аксиллярной лимфаденэк-томией, если ЛУ клинически позитивные [34, 58, 59].
В Швейцарии в 2008 г. было проведено проспективное исследование, в которое вошли 223 пациентки с гистологически подтвержденным РП, получившие лечение в 13 клиниках в период с 1976 по 2001 г. Хирургическое лечение получили 212 больных (мастэкто-мия — 169, органосохраняющее — 43), консервативную терапию без операции — 11 (в связи с сопутствующими заболеваниями и возрастом старше 83 лет), среди них 9 имели положительные по рецепторам эстрогенов опухоли и принимали тамоксифен, 2 пациенткам выполнена полихимиотерапия по схеме СМЕ Была прослежена 10-летняя выживаемость: в группе с органосохраняющим лечением она составила 87 %, при мастэктомии — 82 %, в группе с консервативным лечением — 37 %. Рецидив был выявлен в 8—9 % случаев в группе мастэктомии и у 16 % пациенток после органосохраняющего лечения. Риск прогрессирования
Том 12 / Vol. 12
и смерти был выше у больных с наличием инвазивного компонента в МЖ по сравнению с пациентками, у которых был рак in situ и пальпируемый узел [53].
В другом исследовании, проведенном в Милане в 2008 г., были пролечены 114 пациенток, разделенные на 2 группы: мастэктомия (n = 71) и центральная резекция (n = 43) с лимфодиссекцией или без и/или с биопсией сторожевого ЛУ. У пациенток с заболеванием in situ (n = 7) и отсутствием инвазивного компонента (n = 11) при биопсии сторожевого ЛУ метастазов не найдено. Лимфодиссекция была выполнена при положительной биопсии сторожевого ЛУ либо при клинически определяемых метастазах в ЛУ. У 35 из 85 больных, которым выполняли подмышечную лимфодиссекцию, диагностированы метастазы в ЛУ. При выборе дальнейшего лечения учитывали гистологический тип опухоли, лимфоваскулярную инвазию, поражение регионарных ЛУ, гормональный статус (рецепторы эстрогенов и прогестерона), Ki-67 и экспрессию HER-2 / neu. Большинство пациенток были негативны по рецепторам эстрогенов (58,7 %) и прогестерона (68,3 %), гиперэкспрессив-ны по HER-2/пеи-статусу (3+) (87,7 %) и имели низкую степень дифференцировки (65,4 %), Ki-67 > 20 % (74,3 %). В адъювантном режиме больным проводили химиотерапию (n = 30); эндокринотерапию (n = 14) и комплексное химиогормональное лечение (n = 26). После органосохраняющего лечения у 18 пациенток был выявлен инвазивный компонент и к лечению добавлена ЛТ: 72 % проведена ЛТ, дополненная бустом на ложе удаленной опухоли, 22 % — в стандартном режиме, 1 пациентка отказалась от ЛТ. При отсутствии инвазивного компонента 2 больным выполнена интра-операционная ЛТ электронами ELIOT, 14 — ЛТ в стандартном режиме, у 2 — дополненная бустом и 7 отказались от проведения ЛТ. В группе мастэктомии ЛТ проводилась 4 пациенткам (низкая степень дифферен-цировки, лимфоваскулярная инвазия и т. д.). Медиана выживаемости составила 73 мес. У 5 пациенток зафиксировано прогрессирование заболевания в виде локальных и отдаленных рецидивов. У 2 из них зарегистрирована степень дифференцировки G3 и выявлены метастазы в ЛУ [60]. Таким образом, прогноз зависел от характеристик опухоли, наличия инвазивного компонента и метастазов в ЛУ, но не от объема хирургического лечения.
В исследование, проводившееся в НИИ онкологии им Н.Н. Петрова в период с 2010 по 2015 г., вошли 45 пациенток с диагностированным РП. Наиболее часто выполнялась операция — удаление МЖ (в различных модификациях), если присутствовали инвазивный компонент и опухолевый узел в МЖ, и органосохра-няющее лечение (центральная резекция) в тех случаях, когда процесс не имел инвазии и был ограничен только САК. Всем пациенткам была выполнена ак-силлярная лимфодиссекция. Наличие инвазивного
компонента отмечено в 63 % случаев. В данном исследовании в большинстве случаев удавалось определить HER-2/пеи-статус и у 62,5 % больных была выявлена его амплификация 3+. Рецептор-позитивные и рецептор-негативные опухоли распределились примерно поровну: 49,5 и 50,5 % соответственно, что согласуется с данными литературы [61] и подчеркивает необходимость проведения адъювантного лекарственного лечения.
В Бостоне в 2012 г. опубликованы результаты лечения 51 больной РП соска с 1998 по 2010 г. Во всех случаях хирургическое лечение было дополнено хи-миолучевой и гормональной терапией. При медиане выживаемости 29 мес у 36 пациенток клинически не выявлялся опухолевый узел в МЖ. В этой группе с практически одинаковой частотой выполнены ор-ганосохраняющие операции (n = 19) и мастэктомии (n = 17). В другую группу вошли 15 пациенток с пальпируемым опухолевым узлом, которым была проведена мастэктомия. Лимфодиссекция выполнена в 33 случаях, биопсия сигнального ЛУ — в 26, из них в 6 объем вмешательства был увеличен до радикальной лимфодиссекции. При гистологическом исследовании у 20 больных выявлен изолированный РП соска, а у 31 — в сочетании с внутрипротоковой карциномой. Что немаловажно, в 12 случаях отмечен мультицен-трический характер роста опухоли. У 18 пациенток была зарегистрирована гиперэкспрессия HER-2/neu, у 11 — положительный эстроген-рецепторный статус, у 8 — положительный прогестерон-рецепторный статус. В 7 случаях выявлены метастатически измененные ЛУ. Адъювантная ЛТ выполнена 17 пациенткам после органосохраняющего лечения и 4 после мастэк-томии. Эндокринотерапию получили 24 % больных. Химиотерапию проводили в 29 % случаев, в том числе трастузумабом — 8 пациенткам. Ни у одной больной не выявлено местных рецидивов. У 1 пациентки после органосохраняющего лечения и у 1 после мастэктомии были обнаружены отдаленные метастазы [34]. Предло- w жен алгоритм лечения таких больных (рис. 5). о
Похожую группу риска выделили S.M. Wong и со- ~ авт. (2015). Они представили ретроспективный ана- g лиз 2631 пациентки из базы данных SEER за период g с 2000 по 2011 г. У 185 (7,0 %) поражение соска было т изолированным, у 953 (36,2 %) сочеталось с прото- S ковой карциномой in situ, у 1493 (56,7 %) — с инва-зивной протоковой карциномой. Мастэктомия была выполнена в 47,0; 69,0 и 88,9 % случаев соответствен- к но. Отмечено, что в группе поражения соска в сочетании с инвазивным раком доля органосохраняющих о вмешательств увеличилась с 8,5 % в 2000 г. до 15,7 % 4 в 2011 г. (р = 0,01), т. е. в 2 раза. Также выросло число g больных, которым выполнялось вмешательство на ак- s силлярных ЛУ. Более пожилой возраст (старше 80 лет), т центральная локализация, низкая или промежуточная S
Том 12 / Vol. 12
опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system
Обзорныестатьи
Клинические изменения соска. Гистологически подтвержденный рак Педжета соска
Изменения на маммограмме/узел в молочной железе
Нет изменений на маммограмме
Лечение зависит от стадии/гистологического типа опухолевого узла
МРТ молочных желез
О
Есть изменения по данным МРТ
Нет изменений по данным МРТ
Хирургическое лечение с лимфодиссекцией
О
О
Лечение зависит от стадии заболевания и предпочтений пациента
Лампэктомия с иссечением сосково-ареолярного комплекса
Адъювантная системная терапия±лучевая терапия (в зависимости
от стадии заболевания)
Хирургическое лечение с лимфодиссекцией
Лимфодиссекция только в случае инвазии
Адъювантная системная терапия ± лучевая терапия (в зависимости от стадии заболевания)
Адъювантная системная терапия ± лучевая терапия (в зависимости от стадии заболевания)
о
о £ £
Рис. 5. Алгоритм лечения рака Педжета соска [34]. МРТ — магнитно-резонансная томография
степень злокачественности, размер опухоли менее 2 см после 2006 г. больше ассоциировались с назначением пациентам органосохраняющих операций [35]. В предыдущих исследованиях отдельную группу составил клинически не выявленный РП соска (15—46 %), диагноз в данном случае был установлен микроскопически после выполненной мастэктомии по поводу других локализаций [34, 37, 38, 62].
К сожалению, в данном исследовании не проводилось адъювантное гормональное и химиотерапев-тическое лечение, исходя из характеристик опухоли, таких как степень злокачественности, рецепторный статус, HER-2 /neu-статус, что при раке МЖ значительно улучшает прогноз.
В рекомендациях Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) 2015 г. [63] и European
Society for Medical Oncology (ESMO) 2015 г. [64] нет выделенных положений по лечению изолированного РП соска. Рекомендуется проводить лечение согласно стадии заболевания и морфологическому типу опухоли, а мастэктомию считать стандартом хирургического лечения. В рекомендациях National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 г. (v. 2) предлагается выполнять биопсию сигнального ЛУ. При изолированном РП соска допускается использование следующих методов лечения: центральная лампэктомия с последующим облучением всей МЖ; центральная лампэктомия с/без биопсии сторожевого ЛУ и без ЛТ; мастэктомия с/без биопсии сторожевого ЛУ и без последующего облучения. В случае наличия опухолевого узла лечение проводится согласно клинико-морфоло-гическим характеристикам и наличию или отсутствию инвазивного компонента [65]. При выполнении маст-эктомии биопсия сигнального ЛУ должна являться обязательным компонентом вмешательства.
Заключение
Таким образом, для достижения наилучших результатов лечения РП соска необходима своевременная диагностика и определение распространенности опухолевого процесса исходя из клинико-инструментальных данных. На прогноз влияют следующие факторы:
1) стадия заболевания;
2) пальпируемая опухоль в МЖ;
3) наличие инвазивного компонента;
4) метастатически измененные ЛУ;
5) мультицентрический характер роста опухоли.
В целом, исходя из данных литературы, органо-
сохраняющее лечение РП соска в сочетании с химио-лучевой терапией является оптимальным методом, не уступающим по радикализму мастэктомии, но существенно улучшающим качество жизни больных.
Редкость заболевания обусловливает малое количество крупных рандомизированных исследований, поэтому дальнейшее накопление материала, использование современных методов инструментальной и молекулярной диагностики позволит и дальше оптимизировать алгоритм лечения РП, что положительно скажется на отдаленных результатах.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
о
s s
IZ
1. Velpeau S. A treatise on diseases of the breast and mammary region. London: Sydenham Society, 1856. P. 3.
2. Valdes E.K., Feldman S.M. Paget's disease of the breast. Breast J 2006;12(1):83. PMID: 16409595.
3. Погодина Е.М. Рак Педжета молочной железы: клиника, диагностика, лечение
Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина 1995;6(2):32-7. [Pogodina E.M. Paget's disease of the breast: clinical aspects, diagnostics and treatment. Vestnik RONC im. N.N. Blo-khina = Bulletin of the N.N. Blokhin RCRC 1995;6(2):32-7. (In Russ.)]. 4. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы.
М., 1985. [Bazhenova A.P., Ostrovtsev L.D., Khakhanashvili G.N. Breast cancer. Moscow, 1985. (In Russ.)].
5. Поспелов А.И. О болезни Педжета. Протоколы Московского венерологического и дерматологического общества 1894;(4):89. [Pospelov A.I. About Paget's disease. Protokoly Moskovskogo venerologicheskogo i dermato-
Том 12 / Vol. 12
logicheskogo obshchestva = Reports of the Moscow Venerological and Dermatologie^ Society 1894;(4):89. (In Russ.)].
6. Трапезников Н.Н., Летягин В.П., Алиев Д.А. Лечение опухолей молочной железы. М., 1989. [Trapeznikov N.N., Letyagin V.P., Aliev D.A. Treatment
of breast tumors. Moscow, 1989. (In Russ.)].
7. Karakas C. Paget's disease of the breast. J Carcinog 2011;10:31.
DOI: 10.4103/1477-3163.90676. PMID: 22279416.
8. Lim H.S., Jeong S.J., Lee J.S. et al. Paget disease of the breast: mammographic, US, and MR imaging findings with pathologic correlation. Radiographics 2011;31(7):1973-87. DOI: 10.1148/rg.317115070.
PMID: 22084182.
9. Sek P., Zawrocki A., Biernat W., Piekar-ski J.H. HER2 molecular subtype is a dominant subtype of mammary Paget's cells.
An immunohistochemical study. Histo-pathology 2010;57(4):564-71. DOI: 10.1111/j.1365-2559.2010.03665.x. PMID: 20955381.
10. Lohsiriwat V., Martella S., Rietjens M.
et al. Paget's disease as a local recurrence after nipple-sparing mastectomy: clinical presentation, treatment, outcome, and risk factor analysis. Ann Surg Oncol 2012;19(6):1850-5. DOI: 10.1245/s10434-012-2226-5. PMID: 22322949.
11. Meibodi N.T., Ghoyunlu V.M., Javidi Z., Nahidi Y. Clinicopathologic evaluation
of mammary Paget's disease. Indian J Dermatol 2008;53(1):21-3. DOI: 10.4103/0019-5154.39736. PMID: 19967013.
12. Martin V.G., Pellettiere E.V., Gress D., Miller A.W. Paget's disease in an adolescent arising in a supernumerary nipple. J Cutan Pathol 1994;21(3):283-6. PMID: 7962832.
13. Muir R. Pathogenesis of Paget's disease of the nipple and associated lesions.
Br J Surg 1935;22:728-37.
14. Inglis K. Paget's disease of the nipple: with special reference to changes in the ducts. Am J Pathol 1946;22(1):1-33.
PMID: 19970857.
15. Yim J.H., Wick M.R., Philpott G.W. et al. Underlying pathology in mammary Paget's disease. Ann Surg Oncol 1997;4(4):287-92. PMID: 9181226.
16. Elston C.A., Elston D.M. Mammary Paget disease. Medscape reference. Drugs, diseases and Procedures. 2015.
17. Погодина Е.М., Высоцкая И.В., Сосновских И.А., Зикиряходжаев А.Д. Рак Педжета молочной железы. Маммология 2006;(1):65-70. [Pogodina E.M., Vysotskaya I.V., Sosnovskikh I.A., Zikirya-khodzhayev A.D. Paget's carcinoma of the breast. Mammologiya = Mammology 2006;(1):65-70. (In Russ.)].
18. Marucci G., Betts C.M., Golouh R. et al. Toker cells are probably precursors of Paget cell
carcinoma: a morphological and ultrastructural description. Virchows Arch 2002;441(2):117-23. DOI: 10.1007/s00428-001-0581-x. PMID: 12189500.
19. Toker C. Clear cells of the nipple epidermis. Cancer 1970;25(3):601-10.
PMID: 4313654.
20. Kuan S.F., Montag A.G., Hart J. et al. Differential expression of mucin genes in mammary and extramammary Paget's disease. Am J Surg Pathol 2001;25(12):1469-77. PMID: 11717535.
21. Morandi L., Pession A., Marucci G.L.
et al. Intraepidermal cells of Paget's carcinoma of the breast can be genetically different from those of the underlying carcinoma. Hum Pathol 2003;34(12):1321-30. PMID: 14691919.
22. Marczyk E., Kruczak A., Ambicka A. et al. The routine immunohistochemical evaluation in Paget disease of the nipple. Pol J Pathol 2011;62(4):229-35. PMID: 22246908.
23. Liegl B., Horn L.C., Moinfar F. Androgen receptors are frequently expressed in mammary and extramammary Paget's disease. Mod Pathol 2005;18(10):1283-8.
DOI: 10.1038/modpathol.3800437. PMID: 15920545.
24. Ellis P.E., Fong L.F., Rolfe K.J. et al. The role of p53 and Ki67 in Paget's disease of the vulva and the breast. Gynecol Oncol 2002;86(2):150-6. PMID: 12144821.
25. Schelfhout V.R., Coene E.D., Delaey B.
et al. Pathogenesis of Paget's disease: epidermal heregulin-alpha, motility factor, and the HER receptor family. J Natl Cancer Inst 2000;92(8):622-8. PMID: 10772679.
26. Ellis P.E., Cano S.D., Fear M. et al. Reduced E-cadherin expression correlates with disease progression in Paget's disease of the vulva but not Paget's disease of the breast. Mod Pathol 2008;21(10):1192-9. DOI: 10.1038/modpathol.2008.50. PMID: 18469796.
27. Kanitakis J. Mammary and extramammary Paget's disease. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;21(5):581-90. PMID: 17447970.
28. Kanwar A.J., De D., Vaiphei K. et al. Extensive mammary Paget's disease. Clin Exp Dermatol 2007;32(3):326-7.
DOI: 10.1111/j.1365-2230.2006.02326.x. PMID: 17397359.
29. Ucar A.E., Korukluoglu B., Ergul E. et al. Bilateral Paget disease of the male nipple: first report. Breast 2008;17(3):317-8.
DOI: 10.1016/j.breast.2007.11.007. PMID: 18171616.
30. Fu W., Mittel V.K., Young S.C. Paget disease of the breast: analysis of 41 patients. Am J Clin Oncol 2001;24(4):397-400. PMID: 11474272.
31. Newell M.S., Birdwell R.L., D'Orsi C.J. et al. ACR Appropriateness Criteria® on non-palpable mammographic findings (excluding calcifications). J Am Coll Radiol 2010;7(12):920-30.
DOI: 10.1016/j.jacr.2010.07.006. PMID: 21129682.
32. Sahoo S., Green I., Rose P.P. Bilateral Paget disease of the nipple associated with lobular carcinoma in situ. Arch Pathol Lab Med 2002;126(1):90-2.
DOI: 10.1043/0003-9985(2002)126<0090:BP-DOTN>2.0.CO;2. PMID: 11800657.
33. Chen C.Y., Sun L.M., Anderson B.O. Paget disease of the breast: changing patterns of incidence, clinical presentation, and treatment in the U.S. Cancer 2006;107(7):1448-58. DOI: 10.1002/cncr.22137. PMID: 16933329.
34. Dominici L.S., Lester S., Liao G.S. et al. Current surgical approach to Paget's disease. Am J Surg 2012;204(1):18-22.
DOI: 10.1016/j.amjsurg.2011.07.010. PMID: 22036205.
35. Wong S.M., Freedman R.A., Stamell E. et al. Modern trends in the surgical management of Paget's disease. Ann Surg Oncol 2015;22(10):3308-16.
DOI: 10.1245/s10434-015-4664-3. PMID: 26202552.
36. Kao G.F., Graham J.H., Helwig E.B. Paget's disease of the ectopic breast with an underlying intraductal carcinoma: report of a case. J Cutan Pathol 1986;13(1):59-66. PMID: 3009569.
37. Sakorafas G.H., Blanchard K., Sarr M.G., Farley D.R. Paget's disease of the breast. Cancer Treat Rev 2001;27(1):9-18.
PMID: 11237774.
38. Kollmorgen D.R., Varanasi J.S., Edge S.B., Carson W.E. 3rd. Paget's disease of the breast:
a 33-year experience. J Am Coll Surg 1998;187(2):171-7. PMID: 9704964.
39. Kothari A.S., Beechey-Newman N., Hamed H. et al. Paget disease of the nipple: a multifocal manifestation of higher-risk disease. Cancer 2002;95(1):1-7.
DOI: 10.1002/cncr.10638. PMID: 12115309.
40. Barnes P.J., Dumont R.J., Higgins H.G. Acinar pattern of mammary Paget's disease: a case report. Breast J 2007;13(5):520-6. DOI: 10.1111/j.1524-4741.2007.00477.x. PMID: 17760678.
41. Mobini N. Acantholytic anaplastic Paget's disease. J Cutan Pathol 2009;36(3):374-80. DOI: 10.1111/j.1600-0560.2008.01053.x. PMID: 19220635.
42. Mrhalova M., Kodet R. Paget's disease of the nipple: a copy number of the genes ERBB2 and CCND1 versus expression
of the proteins ERBB-2 and cyclin D1. Neoplasma 2009;50(6):396-402. PMID: 14689059.
43. Oiso N., Kawara S., Inui H., Kawada A. Pigmented spots as a sign of mammary Paget's disease. Clin Exp Dermatol 2009;34(1):36-8. DOI: 10.1111/j.1365-2230.2008.02876.x. PMID: 18627392.
44. Sandoval-Leon A.C., Drews-Elger K., Gomez-Fernandez C.R. et al. Paget's disease of the nipple. Breast Cancer Res Treat 2013;141(1):1—12.
CT
о
о E E re
о S S
iz
Том 12 I Vol. 12
опухоли женской репродуктивной системы
tumors of female reproductive system Обзорн ыестатьи
DOI: 10.1007/s10549-013-2661-4. PMID: 23929251.
45. Nicholson B.T., Harvey J.A., Cohen M.A. Nipple-areolar complex: normal anatomy and benign and malignant processes. Radiographics 2009;29(2):509-23.
DOI: 10.1148/rg.292085128. PMID: 19325062.
46. Morrogh M., Morris E.A., Liberman L. et al. MRI identifies otherwise occult disease in select patients with Paget disease of the nipple. J Am Coll Surg 2008;206(2):316-21. DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2007.07.046. PMID: 18222386.
47. Kim H.S., Seok J.H., Cha E.S. et al. Significance of nipple enhancement of Paget's disease in contrast enhanced breast MRI. Arch Gynecol Obstet 2010;282(2):157-62. DOI: 10.1007/s00404-009-1244-4. PMID: 19838723.
48. Veronesi U., Cascinelli N., Mariani L. et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002;347(16):1227-32.
DOI: 10.1056/NEJMoa020989. PMID: 12393819.
49. Polgar C., Orosz Z., Kovacs T., Fodor J. Breast-conserving therapy for Paget disease of the nipple: a prospective European Organization for Research and Treatment of Cancer study of 61 patients. Cancer 2002;94(6): 1904-5. PMID: 11920556.
50. Dixon A.R., Galea M.H., Ellis I.O. et al. Paget's disease of the nipple. Br J Surg 1991;78(6):722-3. PMID: 1648987.
51. Ashikari R., Park K., Huvos A.G., Urban J.A. Paget's disease of the breast. Cancer 1970;26(3):680-5. PMID: 4318756.
52. Chaudary M.A., Millis R.R., Lane E.B., Miller N.A. Paget's disease of the nipple:
a ten-year review including clinical, pathological, and immunohistochemical findings. Breast
Cancer Res Treat 198б;8(2):139-4б. PMID: 24341б4.
53. Dalberg K., Hellborg H., Warnberg F. Paget's disease of the nipple in a population based cohort. Breast Cancer Res Treat 2008;111(2):313-9.
DOI: 10.1007/s10549-007-9783-5. PMID: 17952590.
54. Singh A., Sutton R.J., Baker C.B., Sacks N.P. Is mastectomy overtreatment for Paget's disease of the nipple? Breast 1999;8(4):191-4.
DOI: 10.1054/brst.1999.0025. PMID: 14731439.
55. Onoe S., Kinoshita T., Tamura N. et al. Feasibility of breast conserving surgery
for Paget's disease. Breast 2011;20(б):515-8. DOI: 10.1016/j.breast.2011.05.010. PMID: 21б89938.
56. Fourquet A., Campana F., Vielh P. et al. Paget's disease of the nipple without detectable breast tumor: conservative management with radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1987;13(10):14б3-5. PMID: 3040б45.
57. Marshall J.K., Griffith K.A., Haffty B.G. et al. Conservative management of Paget disease of the breast with radiotherapy: 10- and 15-year results. Cancer 2003;97(9):2142-9. DOI: 10.1002/cncr.11337. PMID: 127124б5.
58. Trebska-McGowan K., Terracina K.P., Takabe K. Update on the surgical management of Paget's disease. Gland Surg 2013;2(3):137-42. DOI: 10.3978/^П.2227-684Х.2013.08.03. PMID: 2438бб31.
59. Siponen E., Hukkinen K., Heikkila P. et al. Surgical treatment in Paget's disease
of the breast. Am J Surg 2010;200(2):241-б. DOI: 10.101б/j.amjsurg.2009.07.044. PMID: 20б78б19.
60. Caliskan M., Gatti G., Sosnovskikh I. et al. Paget's disease of the breast: the experience
of the European Institute of Oncology
and review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2008;112(3):513-21. DOI: 10.1007/s10549-007-9880-5. PMID: 18240020.
61. Иванов В.Г., Жильцова Е.К., Иванова О.А. и др. О влиянии характера хирургического лечения на частоту встречаемости рака Педжета соска. Злокачественные опухоли 2015;(4-2):157-8. [Ivanov V.G., Zhil'tsova E.K., Ivanova O.A.
et al. Effect of surgical treatment type on the frequency of Paget's disease of the nipple. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2015;(4-2):157-8. (In Russ.)].
62. Ling H., Hu X., Xu X.L. et al. Patients with nipple-areola Paget's disease and underlying invasive breast carcinoma have very poor survival: a matched cohort study. PLoS One 2013;8(4):e61455.
DOI: 10.1371/journal.pone.0061455. PMID: 23620755.
63. Стенина М.Б., Владимирова Л.Ю., Гладков О.А. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака молочной железы. Злокачественные опухоли 2015;(4 спецвыпуск):99-115. [Stenina M.B., Vladimirova L.Yu.,
Gladkov O.A. et al. Practical recommendations for breast cancer pharmacotherapy. Zlokachestvennye opukholi = Malignant Tumors 2015;(4 Spec Issue):99-115. (In Russ.)].
64. Senkus E., Kyriakides S., Ohno S. et al. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015;26(Suppl 5):v8-30. DOI: 10.1093/annonc/mdv298.
PMID: 26314782.
65. NCCN Guidelines Version 2.2015. Breast cancer updates. Special situations: Paget's disease. 2015. URL: http://www.nccn.org/profes-sionals/physician_gls/pdf/breast.pdf (last access date 25.12.2016).
CT
о
о E E re
о S S re
