CC BY
105
ИД ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Рак органов головы и шеи и предрасполагающие к нему факторы
Пархоменко Л.Б.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Parkhomenko L.B.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Head and neck cancer and preventing factors
Резюме. Злокачественные новообразования головы и шеи составляют около 4,3% всех случаев рака у взрослого населения в мире и 4,7% в Республике Беларусь. Они занимают определенную нишу в онкологической практике, что связано с чрезвычайно агрессивными биологическими свойствами этих опухолей, уникальными клиническими и прогностическими особенностями и трудностями в установлении правильного диагноза. Их объединяет близкое анатомическое расположение, общие факторы риска, схожая клиническая картина, принципы лечения и прогноз. Ключевые слова: рак головы и шеи, факторы риска, предопухолевые заболевания, заболеваемость и смертность.
Медицинские новости. — 2018. — №9. — С. 3—9. Summary. Malignant neoplasms of the head and neck account for about 4.3% of all cancers in the adult population in the world and 4.7% in the Belarus. This is important in cancer practice, due to the extremely aggressive biological tumors properties, unique clinical and prognostic features and difficulties in establishing the correct diagnosis. They share a close anatomical location, common risk factors, a similar clinical symptoms, treatment principles and prognosis.
Keywords: head and neck cancer, risk factors, precancerous diseases, morbidity and mortality Meditsinskie novosti. - 2018. - N9. - P. 3-9.
Заболеваемость раком органов
головы и шеи
Самые высокие показатели заболеваемости раком органов головы и шеи в мире наблюдаются в Меланезии, Южной Азии, некоторых областях Франции и большей части Восточной Европы, в том числе в некоторых бывших советских республиках. Несмотря на то, что в настоящее время существует тенденция к снижению темпов заболеваемости, традиционно связанной с алкоголем и табаком, в большинстве развитых стран эти цифры остаются высокими и представляют собой значительное бремя как в личном, так и в общественном плане. В некоторых областях мира прослеживаются тенденции к увеличению заболеваемости раком орофарингеальной зоны, особенно рака ротоглотки у молодых людей, что связано с папилломавирусной инфекцией.
Существуют географические различия в частоте встречаемости рака орофарингеальной зоны в разных странах. По данным издания 2014 года «Рак на пяти континентах», ежегодная заболеваемость за период 2003-2007 годы составила 300 373 случая рака полости рта (МКБ-10: С01-С08) и 142 378 случаев рака глотки, исключая носоглотку (С09-С10, С12-С14). Две трети этих случаев приходятся на развивающиеся страны [9].
Наибольшая распространенность рака полости рта, по данным GLOBOCAN 2012, обнаружена в Меланезии - 22,9 на 100 000 мужчин и 16,0 на 100 000 женщин
[16]. Высокая заболеваемость отмечается в Индии, на Мальдивских островах, в Шри-Ланке, Бангладеш, Пакистане и других регионах Южной, Восточной и Центральной Азии.
Кроме азиатского региона высокие показатели заболеваемости раком орофарингеальной зоны встречаются и в Восточной Европе, особенно во Франции, Венгрии, Германии, Испании, Швейцарии, Словакии и Словении. Причем между разными областями одной страны (так же, как и между странами в одном и том же географическом регионе) имеются значительные различия в показателях заболеваемости. Это связано с различиями в употреблении канцерогенных факторов. Например, высокая заболеваемость в Папуа - Новой Гвинее или Меланезии связана с жеванием орехов ареки и курением. Самая высокая заболеваемость и смертность, связанная с курением, наблюдается в Китае. За ним идут такие страны, как Йемен, Индонезия, Монголия и Армения, с уровнем распространенности курения: 77%, 69%, 68% и 67% соответственно. Только в Индии исследование GATS (Global Adult Tobacco Survey), проведенное в 2009-2010 годах, показало, что 35% взрослых в Индии употребляли табак в той или иной форме (48% мужчин и 20% женщин). Таким образом, в Индии насчитывается около 275 миллионов пользователей табака (курение или использование бездымного табака). В Восточной Европе, включая Беларусь,
развитие рака орофарингеальной зоны связывают с чрезмерным употреблением алкоголя и курения, в малоразвитых странах - с недостаточным питанием, а в высокоразвитых странах - с вирусом папилломы человека.
В Республике Беларусь в 2016 году заболеваемость раком полости рта и глотки составила 16,9 случая на 100 000 населения (грубый интенсивный показатель) [2]. При этом, несмотря на визуальную локализацию этого рака, в 73% была диагностирована распространенная (III-IV) стадия заболевания. Чаще этим заболеванием страдают мужчины. В структуре онкологической патологии мужского населения на рак полости рта и глотки приходится 5,5%, по данным Белорусского канцер-регистра 2017 года. Если в 2011 году эта патология занимала 8-е место по уровню заболеваемости среди мужского населения, то к 2016 году произошел ее переход на 6-е ранговое место [1]. По величине прироста заболеваемости за 2011-2016 годы рак полости рта и глотки вышел на первое место с приростом 34,3%.
По оценкам SEER [23], в 2017 году в США зарегистрировано 49 670 новых случаев рака полости рта и глотки (11,2 на 100 000 населения), что составило 2,9% от новых случаев всех злокачественных заболеваний.
Вариации по этническому признаку в США в значительной степени обусловлены социальными и культурными различиями, влиянием диетических, и,
Новые случаи рака полости рта и глотки на 100 000 человек по расовой, этнической принадлежности и полу
Расы и этническая принадлежность Мужчины / Женщины
Все расы 16,9 /6,2
Белое население 17,6 /6,4
Темнокожее население 14,2 / 5,1
Азия, острова Тихого океана 11,1 / 5,0
Американские индейцы, коренные жители Аляски 13,0 / 5,5
Латиноамериканцы 9,8 / 4,0
Не латиноамериканцы 18,1 / 6,6
возможно, генетических факторов, а также различиями в доступе к здравоохранению.
Переселение иммигрантов со своими культурными традициями, представляющими собой факторы риска, из регионов с высоким уровнем заболеваемости в другие районы мира приводит к сравнительно высокой заболеваемости раком в их общинах по сравнению с коренными жителями той страны, куда они переселились.
Так, самые высокие показатели заболеваемости раком полости рта в США обнаружены среди не испаноязычных (не латиноамериканских) мужчин и женщин (таблица).
Азиатские и латиноамериканские популяции, а также американские индейцы и жители Аляски имеют более низкие показатели заболеваемости по сравнению с белыми этническими группами. Заболеваемость раком полости рта и глотки у чернокожих мужчин в США настолько высока, что стоит на шестом месте по распространенности в этой группе. Однако по государственным регистрам темнокожее население имеет более низкую заболеваемость и общую выживаемость, чем белое, в основном из-за их сравнительно низкого доступа к медицинскому обслуживанию.
Рак полости рта и глотки в 2-4 раза чаще возникает у мужчин, чем у женщин. Однако заболеваемость этой патологией у женщин растет в некоторых частях мира, и в последние десятилетия соотношение мужчины/женщины уменьшилось. Например, исследование, проведенное в Аргентине [7], показало, что соотношение мужчин и женщин составило 1,24:1 за 1992-2000 годы по сравнению с соотношением 7,1:1 в более ранний период 1950-1970 годы. В Великобритании с 1990 по 1999 год уровень заболеваемости раком полости рта повысился у мужчин на 18%, у женщин - на 30% и продолжает повышаться в настоящее время [10].
Это связано с использованием листьев бетеля, ореха ареки, табака или других канцерогенных агентов. Было высказано мнение, что помимо традиционных факторов риска дефицит эстрогена также может влиять на развитие рака полости рта у женщин. Отмечено, что более молодой возраст при менопаузе и гистерэктомия могут влиять на более высокие показатели рака полости рта у молодых женщин.
Вероятность развития рака полости рта и глотки увеличивается с возрастом, особенно после 35 лет. На возраст моложе 40 лет приходилось 4-6% случаев этого рака [17].
В последнее время во многих странах мира растет заболеваемость раком полости рта среди молодых людей [5, 21, 25].
По данным SEER, чаще болеют люди в возрасте55-64лет; средний возраст при установлении диагноза составляет 63 гсда (рис. 1).
В азиатских и восточно-европейских популяциях средний возраст при установлении диагноза находится на пятом - начале шестого десятилетия, а у североамериканского населения на седьмом - восьмом десятилетии.
В Республике Беларусь, по данным канцер-регистра, в 2016 году рак органов орофарингеальной зоны чаще встречался в возрасте 55-70 лет.
Установленным и общепризнанным остается и тот факт, что во всем мире показатели выживаемости пациентов с раком полости рта и глотки улучшились незначительно. На основании данных SEER [18], за период 2007-2013 годы в США 5-летняя выживаемость пациентов с раком полости рта и глотки всех стадий составила 64,5%.
Показатели выживаемости в зависимости от распространенности опухолевого процесса представлены на рисунке 2.
За последние 10 лет количество новых случаев рака полости рта и глотки в США ежегодно снижается в среднем на 0,6% в год. С 1975 по 2001 год встречаемость рака гортаноглотки снизилась на 35%, что связано в первую очередь с уменьшением курения среди населения. Однако показатели смертности остаются стабильными в течение 2005-2014 годов. По оценкам SEER, в 2017 году в США смертность от этой патологии составила 2,5 на 100 000 населения (1,6% от смертей всех локализаций злокачественных новообразований).
В Республике Беларусь за последние 10 лет количество ежегодно регистриру-
Рисунок 1
| Доля новых случаев рака полости рта и глотки по возрастным группам (SEER 18, 20102014 годы, все расы, оба пола)
Рисунок 2
Выживаемость пациентов с раком полости рта и глотки в зависимости от стадии (SEER 18, 2010-2014 годы, все расы, оба пола)
Локализованный рак (30%) Регионарные МТС (47%) Отдаленные МТС (19%) Стадия не установлена (4%)
емых случаев рака рото- и гортаноглотки увеличилось в 1,4 раза. Стандартизованные показатели смертности в 2016 году составили 17,6 на 100 000 населения, причем в структуре смертности от злокачественных новообразований трудоспособного населения рак полости рта и глотки стоит на 3-м месте после рака легкого и желудка и выходит на второе место среди мужчин трудоспособного возраста, по данным Белорусского канцер-регистра (2017).
Низкими остаются показатели выживаемости пациентов в нашей стране. Даже при I-II стадиях пятилетняя скорректированная выживаемость насчитывала 49,8%. А при III и IV стадиях опухолевого процесса она составила 30,5% и 15,2% соответственно [2].
Факторы риска развития рака полости рта и глотки
Рак полости рта и глотки тесно связан с канцерогенными факторами окружающей среды, образом жизни, а также с факторами внутренней среды человека. Его можно рассматривать как системный дисбаланс организма, имеющего не только «опухолевое поле» в определенном месте со своими моле-кулярно-генетическими изменениями, но и местное повреждение иммунной системы, а также снижение иммунной защиты организма и функции важных органов, особенно печени.
Курение и жевание табака, наса (смесь табака, золы, извести, растительных масел)
Табак является ведущей причиной преждевременной смерти во всем мире. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2000 году от болезней, связанных с табаком, умерло 4,9 миллиона человек, а к 2020 году ожидается, что этот показатель возрастет до 10 миллионов смертей в год [26].
Табак является основным фактором риска развития рака полости рта и глотки и других злокачественных новообразований верхнего аэродигестивного тракта вне зависимости от того, употребляют его в виде курения или жевания. Табачный дым содержит более 70 канцерогенных продуктов горения, в частности полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоедине-ния, никотин, смолы и даже некоторые радиоактивные вещества (свинец, радий, мышьяк, полоний). Риск заболеть раком верхнего аэродигестивного тракта
в 10 раз выше у курильщиков, чем у некурящих людей, а с увеличением интенсивности и стажа курения, с началом курения в более молодом возрасте этот риск увеличивается еще больше.
Несмотря на то, что наиболее распространенными табачными изделиями для курения являются обычные сигареты, приобретают популярность другие виды табачных изделий, такие как биди, кретеки и кальян, - зачастую благодаря ошибочному представлению, что они менее опасны для здоровья. Однако биди - маленькие, сделанные вручную сигаретки, которые обычно курят в Индии и других странах Юго-Восточной Азии, - содержат в три раза больше окиси углерода и никотина и в пять раз больше смолы, чем обычные сигареты. Поэтому курение табака в любой форме служит причиной до 90% всех случаев рака легких и орофарингеальной зоны и является значительным фактором риска в отношении инсультов и сердечных приступов со смертельным исходом [28].
При жевании табака или закладывании за губу и щеку происходит постоянный непосредственный контакт его канцерогенных веществ (по меньшей мере, 28 канцерогенов) со слизистой оболочкой, что приводит со временем к развитию новообразований.
Международный консорциум по эпидемиологии рака головы и шеи пришел к выводу, что прекращение курения в течение 1-4 лет снижает риск развития рака головы и шеи (0Р=0,7) по сравнению с продолжающими курить, но только через 20 лет. Крайне важно прекратить курение после лечения рака головы и шеи, поскольку продолжающееся курение увеличивает риск возникновения второго рака, связанного с табаком, по крайней мере, в четыре раза.
Алкоголь
Чрезмерное употребление алкоголя является доказанным фактором риска развития рака головы и шеи. Этот риск ниже риска, связанного с употреблением табака, но повышается с увеличением количества выпиваемого алкоголя.
Всемирная организация здравоохранения обеспокоена воздействием алкоголя на здоровье населения Европы и недавно опубликовала доклад о злоупотреблении алкоголем в этих странах и мерах по минимизации риска. По данным ВОЗ, алкоголь является причиной около
4% смертей от рака: преимущественно рака молочной железы у женщин и рака верхнего аэродигестивного тракта и пищевода у мужчин. Увеличение частоты развития рака полости рта у молодых людей в Великобритании было связано, по крайней мере, частично, с увеличением употребления алкоголя.
В организме этанол окисляется ал-когольдегидрогеназой до канцерогена ацетальдегида. Этанол содержит ароматические канцерогенные соединения. ^нитрозодиметиламин присутствует в некоторых видах пива и виски. Полициклические ароматические углеводороды встречаются во многих брендах виски.
Этиловый спирт может способствовать онкогенезу, повреждая фосфоли-пиды клеточных мембран и повышая их проницаемость для проникновения канцерогенов табака через слизистую оболочку полости рта, подавляет механизмы восстановления нарушений ДНК, является гепатотоксичным, снижает эффективность ферментных систем для детоксикации канцерогенов.
При употреблении табака и алкоголя риск развития рака полости рта и глотки больше, чем просто от сложения эффектов от этих двух рисков. Доказано, что люди, которые курят и пьют в значительной степени, имеют риск заболеть этим раком в 35 раз больше, чем некурящие и непьющие.
Прекращение употребления алкоголя приводит к снижению риска рака головы и шеи только через 20 лет.
Жевание бетеля и орехов ареки
Бетельная жевательная смесь обычно содержит листья бетеля, орех ареки и известь, а также может содержать табак и другие вещества или специи в соответствии с местными предпочтениями.
Листья бетеля содержат высокую концентрацию фенольных соединений, являющихся слабыми канцерогенами. Наиболее опасным является орех ареки, содержащий по меньшей мере шесть родственных алкалоидов, из которых четыре (агеооПпе, агесясИпе, дмаспе и дцасоНпё) при жевании (особенно в кислой среде и при плохой гигиене полости рта) переходят в производные нитрозаминов, обладающие сильным канцерогенным действием. Установленными канцерогенами являются также афлатоксины, содержащиеся в 40% орехов ареки.
По данным ^С, жевание ореха ареки способствует развитию не только
рака полости рта и ротоглотки, но также рака пищевода, печени и желчных путей, легких и тела матки. Кроме того, это вызывает выраженные системные побочные эффекты. К ним относятся психологические и поведенческие нарушения, нейротоксичность, сердечные аритмии и повышенный риск инфаркта миокарда, гиперлипидемии, метаболического синдрома, гипотиреоза и бесплодия.
Традиционно орех ареки употребляет коренное население Индии, Шри-Ланки, Бангладеш, Мьянмы, Тайваня и жители многочисленных островов в южной части Тихого океана. Он также популярен в некоторых частях Таиланда, Индонезии, Малайзии, Камбоджи, Вьетнама, Филиппин, Лаоса и Китая. Орех ареки используется в качестве жевательного вещества примерно 600 миллионами человек во всем мире, что по международным оценкам составляет 10-20% населения земного шара [18].
Вирусная инфекция
В настоящее время имеются существенные доказательства того, что папилломавирусная инфекция вызывает рак ротоглотки у молодых людей. За счет этого уменьшается доля случаев развития этого рака, связанная с употреблением табака. Сообщается о значительном увеличении заболеваемости раком языка и миндалины среди 20-40-летних жителей США в период с 1973 по 2001 год, а также у молодых мужчин в Шотландии с 1980-х по 1990-е годы [4, 11, 14]. В Германии, Чехословакии и Венгрии наблюдается почти десятикратный рост смертности от рака полости рта у мужчин в возрасте 35-44 лет в течение одного поколения. Этот рост заболеваемости у молодых продолжает увеличиваться, что связывают с инфицированием вирусом папилломы человека (ВПЧ), происходящим в основном из-за изменений формы половых отношений. Однако ВПЧ-ассоциированный рак ротоглотки хорошо реагирует на лучевую терапию. Эти пациенты имеют лучшие показатели выживаемости при использовании лучевой или химиолучевой терапии и лучший прогноз.
Основным биологическим канцерогеном для этой локализации рака является ВПЧ 16-го типа, хотя и ВПЧ 18-го типа был обнаружен в некоторых опухолях ротоглотки. Наличие ВПЧ-16 приводит к 15-кратному увеличению риска по сравнению с лицами без этого вируса. Существуют исследования, которые
предполагают, что некоторые типы вируса герпеса, например, ВГЧ-1 (вирус простого герпеса) или ВГЧ-8 (саркома Капоши) могут выступать как агенты «hit and run», вызывая перерождение нормальных клеток в опухолевые.
Вакцинация против ВПЧ 16-го и 18-го типов предотвращает более 90% случаев ВПЧ-ассоциированного рака ротоглотки в течение четырех последующих лет. Механические повреждения Плохо подогнанный или некачественно изготовленный протез, плохое состояние зубов (кариес, зубной камень), аномалии прикуса или неправильное положение отдельных зубов, приводящие к постоянной травме слизистой оболочки, также являются независимыми факторами риска. Существует связь между плохим периодонтальным статусом и раком полости рта с коэффициентами шансов 3,53 [29].
Гашеная известь (гидроксид кальция), присутствующая в жевательных смесях, также вызывает механические повреждения вплоть до эрозий слизистой оболочки полости рта.
Постоянное употребление горячей пищи или напитков приводит к хроническим термическим ожогам, на фоне которых развивается рак.
Профессиональные вредности и химические раздражители
К таким раздражителям относят контакт с продуктами перегонки нефти, солями тяжелых металлов, формальдегидом, никелем, асбестом и другими химическими веществами, с которыми человек сталкивается в процессе производства. С другими химическими канцерогенами человек контактирует в быту. Это могут быть пряности и специи, кислоты и щелочи, высококонцентрированные растворы спирта, а также компоненты табачного дыма и химические соединения жевательного табака. Диета и плохое питание Плохое питание является значительным фактором риска для всех локализаций рака головы и шеи, а по силе канцерогенной опасности уступает только табаку. Исследование в Швейцарии показало, что богатая разнообразными овощами и фруктами диета снижает риск рака гортани и гортаноглотки [13]. Классическая средиземноморская диета обладает сильным защитным действием, приводя к увеличению продолжительности
жизни и снижению сердечно-сосудистых, онкологических и других заболеваний [12]. В то же время низкий уровень потребления фруктов и овощей и высокий уровень потребления мяса вместе с высоким содержанием табака и алкоголя приводят к более чем 20-кратному риску развития рака полости рта и глотки [8].
Витамин А и связанные с ним каро-тиноиды (в частности, p-каротин), витамины С, Е и группы В, фолиевая кислота, флавоноиды и селен препятствуют развитию большинства эпителиальных раков, и большая часть этого эффекта связана с их антиоксидантной активностью.
В популяционном исследовании «случай-контроль» в Японии уровни ликопина и p-каротина в сыворотке были значительно ниже у пациентов с лейкоплакией [19]. Кроме того, в крупном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании в Керале (Индия) у одной трети испытуемых наблюдали регрессию лейкоплакии полости рта после 12-месячного приема р-каротина [20].
В настоящее время проявляется интерес к защитным эффектам чая, особенно зеленого, который содержит высокий уровень полифенолов [24]. Это мощные антиоксиданты, способные противодействовать возникновению и развитию рака.
Микроорганизмы
Более века тому назад микроорганизмы были признаны как этиологический фактор развития лейкоплакии и рака полости рта. Если раньше сифилитические и туберкулезные поражения слизистой оболочки как предопухолевые заболевания встречались чаще, то теперь наличие дрожжеподобных грибов рода Candida чаще связано с более высоким риском злокачественной трансформации [15]. Для описания таких повреждений используются термины «кандидозная лейкоплакия» и «гиперпластический кандидоз».
Относительно недавно начали изучать роль бактерий в этиологии рака верхнего аэродигестивного тракта. Было доказано, что бактериальная флора у людей с плохой гигиеной полости рта приводит к эндогенному образованию нитритов из нитратов [3]. Как и в случае превращения этанола в ацетальде-гид бактериальными ферментами, микроорганизмы могут способствовать канцерогенезу или прогрессированию новообразования путем индукции про-
Рисунок 3
Болезнь Боуэна (гистологически карцинома in situ). А - на слизистой оболочке щеки четко отграниченный очаг в виде воспаленного ярко-красного гладкого пятна со слегка запавшим центральным очагом с мелкими бугорочками, напоминающим лейкоплакию. Б - на слизистой оболочке щеки красноватое пятно с четкими краями, с бархатистой поверхностью из-за сосочковых разрастаний, с участками ороговения и эрозии, с элементами воспаления
воспалительных цитокинов и других воспалительных медиаторов.
Развитие первично-множественных злокачественных опухолей (ПМЗО)
Вторые первичные опухоли в области верхнего аэродигестивного тракта и легких у пациентов раком органов головы и шеи встречаются примерно в 25% случаев. В первую очередь это связано с имеющимися факторами риска: длительным действием канцерогенов, снижением иммунной защиты организма и негативным влиянием неправильного образа жизни, а также влиянием проведенного специального лечения первой опухоли в этой области, так как лучевая терапия может вызвать развитие радиоиндуцируемого рака в поле облучения.
Курение и употребление алкоголя после лечения тесно связаны с развитием вторых первичных опухолей. Риск второго первичного новообразования у пациентов, пролеченных по поводу плоскоклеточного рака головы и шеи, связанного с ВПЧ, значительно меньше, чем при раке, связанном с табаком и алкоголем.
Развитие первично-множественных опухолей этой зоны можно объяснить мультифокальным канцерогенезом в «опухолевом поле». Концепция «опухолевого поля», описанная D.P. Slaughter в 1953 году, утверждает, что опухоли развиваются в нескольких очагах одной области, хронически подверженной действию канцерогенов. Это подтверждается молекулярными исследованиями, которые обнаруживают генетические изменения в гистологически нормальной ткани у лиц с высоким риском развития рака [6]. Предопухолевые заболевания полости рта и глотки Термин «предраковые заболевания» впервые был применен в 1896 году
М.В. Дюбрейлем на международном конгрессе врачей-дерматологов в Лондоне. Причинами развития предраковых состояний являются все те же самые канцерогенные факторы, описанные выше. В 1776 году все предраковые заболевания решено подразделять на облигатный и факультативный предрак.
Облигатный предрак обусловлен, как правило, врожденными или генетическими факторами и практически всегда перерождается в злокачественную опухоль. К нему относятся болезнь Боуэна и эритроплакия Кейра.
Болезнь Боуэна (плоскоклеточный рак in situ, внутриэпидермальный рак) проявляется чаще на слизистой оболочке мягкого неба, языка, язычка и небных дужек в виде эритем, папул и эрозий у пожилых людей, при длительном воздействии химических веществ или хронической механической травме, а также при наличии ВПЧ, особенно 16-го типа (могут встречаться 18, 34 и 35 тип). Вначале очаги поражения проявляются небольшим красноватым пятном или незначительно инфильтрированной бляшкой округлой, овальной или неправильной формы с резко ограниченными и неровными краями. Пятнисто-узелковые поражения имеют выраженную пигментацию, влажную гладкую или бархатистую поверхность с мелкими сосочковыми разрастаниями или папилломатозный вид (рис. 3).
Как правило, постепенно несколько небольших по размеру поражений сливаются в один очаг. Это может сопровождаться зудом, незначительным шелушением, а иногда и кровоточивостью. При длительном течении выявляется легкая атрофия слизистой оболочки, и тогда очаг кажется слегка западающим, втянутым. Иногда поверхность очага местами эрозируется.
Эритроплакия (болезнь Кейра, внутри-эпителиальный рак) - пятно или бляшка мягкой консистенции с бархатистым оттенком ярко-красного или насыщенного вишневого цвета с четкими границами, диаметр до 2 см, сопровождается жжением и сухостью слизистой оболочки в участке поражения (рис. 4).
При малигнизации эритроплакии появляются глубокие язвы, пальпируемые инфильтраты у основания изъязвлений, увеличенные безболезненные уплотненные регионарные лимфатические узлы. Эритроплакия обычно локализуется на нижнечелюстной переходной складке преддверия рта, в ротоглотке, на языке и на дне полости рта.
Считается, что эритроплакия полости рта является одной из форм болезни Боуэна и гистологически характеризуется как дис-плазия эпителия с высокой склонностью к злокачественной трансформации.
Факультативный предрак трансформируется в рак с вероятностью от 15% до 30%. К нему относятся лейкоплакия, папиллома и папилломатоз, эрозивно-язвенные и гиперкератотические формы красной волчанки и красного плоского лишая, постлучевой стоматит.
Лейкоплакия (белая бляшка) - это хроническое воспаление слизистой оболочки, сопровождающееся значительным ороговением. Проявляется в виде уплотнения белого пятна (бляшки) с белым налетом, иногда с ощущением жжения, зуда или чувства стянутости (рис. 5).
Наиболее опасны для перерождения в рак веррукозная и эрозивно-язвенная формы лейкоплакии. Веррукозная лейкоплакия клинически проявляется в виде бородавчатой и бляшковидной формы: - бородавчатая форма: плотные, бугристые или бородавчатые образования серовато-белого цвета, сильно
Эритроплакия языка
в виде яркого красного пятна с четкими границами (гистологически карцинома
in situ)
Рисунок 5
_I Лейкоплакия языка в виде
белой бляшки с небольшой красноватой экзофитной опухолью, отмеченной стрелкой (гистологически ранний инвазивный плоскоклеточный рак на фоне дисплазии)
выделяющиеся и возвышающиеся над слизистой оболочкой на 2-3 мм;
- бляшковидная форма: гладкие, резко очерченные, белого или желтоватого цвета бляшки, умеренно возвышающиеся над слизистой оболочкой.
Эрозивная форма образуется при осложнении веррукозной и плоской лейкоплакии. Пациенты часто жалуются на болезненные ощущения во рту, особенно при приеме пищи или при любом внешнем воздействии каких-либо раздражителей. При осмотре выявляются язвы, трещины и эрозии на месте предшествующих форм лейкоплакии.
Термин «лейкоплакия», как и «эритро-плакия», не отражает гистологических особенностей поражения, болезнь может проявляться от простого гиперкератоза, дисплазии и рака in situ до инвазивного рака.
Еще одной разновидностью лейкоплакии является лейкоплакия курильщиков Таппейнера, проявляющаяся очагами гиперкератоза в области твердого и мягкого неба, реже на краях десен. Слизистая оболочка этих зон приобретает характерный бурый или серый оттенок, становится складчатой. В этих зонах происходит закупорка протоков слюнных желез, вследствие чего в эпителии образуются узелковые образования красного цвета. На участках лейкоплакии такие узелки выглядят как красные точки. Эта форма заболевания отличается легкой обратимостью патологического процесса при отказе от курения.
Папиллома и папилломатоз
Папиллома - это доброкачественная эпителиальная опухоль, состоящая из сосочковых разрастаний соединительной ткани, снаружи покрытых многослойным плоским эпителием. Проявляется в виде разрастания размерами от 1 до 20 мм на
ножке или на широком основании в виде полушаровидного узелка. Поверхность опухоли шероховатая (мелкозернистая, бородавчатая, складчатая) или гладкая, имеет белесоватую окраску или цвет слизистой оболочки. При озлокачествлении папиллома уплотняется, усиливаются процессы ороговения, расширяются и уплотняются ножка и основание, появляется болезненность. Излюбленная локализация - слизистая оболочка твердого и мягкого неба.
Папилломатоз - множественные папилломы слизистой оболочки в виде плотных разрастаний типа цветной капусты с белесоватой мелкобугристой поверхностью.
Эрозивно-язвенные и гиперкератоти-ческие формы красного плоского лишая
Красный плоский лишай развивается на слизистых оболочках щек (по линии смыкания зубов и в области последних моляров), языка, неба, десен. Клинически выявляются мелкие, величиной с булавочную головку, округлой или полигональной формы серовато-белые узелки (папулы), которые, сливаясь, образуют нежный сетчатый рисунок (вид кружева или листьев папоротника). Гиперкератотическая форма характеризуется слиянием папул в крупные бляшки, усилением картины гиперкератоза. Бляшки имеют четкие границы, покрыты роговыми массами и значительно возвышаются над непораженной слизистой оболочкой.
Иногда высыпания располагаются на гиперемированной, отечной, кровоточащей слизистой оболочке щек, ретромолярного пространства, языка. При эрозивно-язвенной форме на фоне типичных для красного плоского лишая элементов появляются эрозии, реже язвы неправильной формы и полигональных очертаний. Эрозии покрыты фибринозным налетом с подлежащими грануляциями, очень болезненны, легко кровоточат. В окружении долго существующих эрозий и язв определяется четкая демаркационная линия с выраженными признаками кератинизации.
Высыпания красного плоского лишая на слизистой оболочке рта обычно не сопровождаются какими-либо ощущениями. Лишь при выраженных экссудативных явлениях возникают жжение и боль. Гистологически гиперкератотическая форма красного плоского лишая выражается гиперкератозом. При эрозивно-язвенной
форме определяется картина неспецифического воспалительного процесса.
Эрозивно-язвенные и гиперкератоти-ческие формы красной волчанки
Наиболее часто поражения хронической дискоидной красной волчанкой локализуются на слизистой оболочке щек, реже на языке, небе, деснах. Клинически проявляются в виде выступающих очагов застойной гиперемии с гиперкератозом с атрофированной центральной частью. Бляшки иногда имеют вкрапления точечных белых пятен. Периферическая часть имеет неровные края и состоит из чередующихся красных и белых ке-ратотических линий до 1 см, отходящих в радиальном направлении.
При воспалении и травматизации возникает эрозивно-язвенная форма с образованием в центре болезненной эрозии или язвы.
Больные предъявляют жалобы на жжение и боль, особенно при приеме пищи. Гистологически в эпителии определяется паракератоз и гиперкератоз, акантоз, нечеткость базальной мембраны. В строме имеется лимфоидно-плаз-моклеточный инфильтрат, разрушение коллагеновых и эластических волокон.
Постлучевой стоматит
Постлучевой стоматит относится к поздним лучевым осложнениям. Клинические проявления: слизистая оболочка сухая, атрофичная, с участками гиперкератоза, иногда с бородавчатыми разрастаниями, легко травмируется. При этом на ней появляются кровоточащие эрозии и язвы с выраженным болевым синдромом. Образовавшиеся язвы имеют подрытые края с грязно-серого цвета дном без инфильтрации основания, при пальпации резко болезненны.
Больные жалуются на сухость во рту, затрудненный прием сухой пищи, снижение или извращение вкусовой чувствительности, трудности артикуляции. Гистологически определяется акантоз и атрофия эпителия. Подлежащая строма отечна, инфильтрирована клеточными элементами. Имеется облитерация сосудов.
В 2005 году в Лондоне международной рабочей группой, созванной ВОЗ центром по раку полости рта и предраку, был рекомендован термин «потенциально злокачественные заболевания полости рта» (Oral Potentially Malignant Disorders или OPMD).
В группу 0Р1МЮ были определены такие состояния, как лейкоплакия, эри-троплакия, красный плоский лишай и дискоидная красная волчанка, описанные выше, а также подслизи-стый фиброз, актинический кератоз, врожденный дискератоз и буллезный эпидермолиз.
Подслизистый фиброз полости рта (ПФПР) - хроническое заболевание ротовой полости, характеризующееся воспалением и прогрессирующим фиброзом подслизистых тканей. Наиболее часто поражается слизистая оболочка щек, но также может вовлекаться любая часть ротовой полости и даже глотка. Чаще всего является следствием жевания ореха ареки и листьев бетеля (Индия, Юго-Восточная Азия). Ощущение жжения обычно возникает во время пережевывания острой пищи. Клинически слизистая оболочка выглядит бледной с молочным оттенком в результате местного нарушения васкуляризации из-за развивающегося фиброза. Иногда на этом фоне появляются небольшие везикулы, которые, лопаясь, вызывают эрозию. На более поздних стадиях возникает сухость во рту, трудности при жевании, артикуляции, глотании и соблюдении гигиены полости рта, неспособность открыть рот. Развитие фиброза приводит к утолщению и ригидности пораженных тканей. Щеки и губы становятся толстыми и неподвижными, что проявляется невозможностью сосать, свистеть, дуть, жевать. Фиброз языка и дна ротовой полости затрудняет движение языка. В результате блокировки евстахиевых труб может наблюдаться потеря слуха, а при поражении глотки и пищевода - дисфагия.
Актинический кератоз (солнечный, старческий кератоз) - чаще встречается у лиц пожилого возраста. В патогенезе существенную роль играет аллергическая реакция на ультрафиолетовое излучение. Патологическое ороговение слизистой оболочки полости рта появляется чаще всего на губах, языке как при непосредственном воздействии неблагоприятных факторов на слизистую оболочку (солнечная радиация, ожоги, действие химических веществ, механическая травма), так и при системных заболеваниях желудочно-кишечного тракта, инфекциях. Пораженные участки
слизистой оболочки серовато-белого цвета, несколько возвышаются. При соскабливании эпителий не отслаивается от нижележащей слизистой оболочки, которая становится сухой, шершавой, безболезненной. Гистологическая картина иногда сходна с таковой при болезни Боуэна.
Врожденный дискератоз (синдром Цинссера - Коула - Энгмана) - наследственное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой. Кроме яркой клинической картины со стороны разных органов и тканей в полости рта это заболевание проявляется лейкоплакией. Она выражается появлением беловатых или опалесцирующих пленок, охватывающих слизистую оболочку рта диффузно или отдельными участками (язык, щеки, небо). Непораженная лейкоплакией слизистая оболочка атрофична, лаково-красного цвета, пронизана телеангиэктазиями и трещинами, покрыта налетами в виде корок. Иногда наблюдаются ограниченные гиперкератотические образования и пузыри.
Буллезный эпидермолиз (меха-нобуллезная болезнь, пузырчатка наследственная Брока) - группа редких генетически и клинически гетерогенных заболеваний, характеризующаяся образованием пузырей и эрозий на коже и слизистых оболочках, легкой ранимостью кожи и слизистых оболочек, их чувствительностью к незначительной механической травме. Гистологически пузыри возникают в результате дезинтеграции базальных и супрабазальных клеток, в которых формируются крупные вакуоли, сливающиеся во внутриэпителиальный пузырь.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Стандартизованные показатели онкоэпидемио-логической ситуации 2016 г. (Азербайджан, Армения, Беларусь, Казахстан, Кыргызстан, Молдова, Россия, Узбекистан) // Евразийский онкологический журнал. - 2018. - Т.6, №2. - С.18-27.
2. Статистика онкологических заболеваний: белорусский канцер-регистр / А.Е. Океанов, П.И. Моисеев, Л.Ф. Левин, А.А. Евмененко; Под ред. О.Г. Суконко. - Минск, 2017. - 286 с.
3. Altieri A., et al. // Oral Oncol. - 2004. - Vol.40, N9. - Р.904-909.
4. Andrews E., Seaman WT, Webster-Cyriaque J. // Oral Oncol. - 2009. - Vol.45, N6. - Р.486-491.
5. Annertz K., et al. // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol.101, N1. - Р.95-99.
6. Braakhuis B.J., et al. // Cancer Res. - 2003. -Vol.63, N8. - Р.1727-1730.
7. Brandizzi D., et al. // Acta Odontol. Latinoam. -2005. - Vol.18, N1. - Р.31-35.
8. Bravi F, et al. // Br. J. Cancer. - 2013. - Vol.109, N11. - Р.2904-2910.
9. Cancer Incidence in Five Continents, Vol.X / Edited by D. Forman... [et al.] // IARC Scientiic Publication N164. Lyon: International Agency for Research on Cancer. - 2014. - 1365 р.
10. Conway D.I., et al. // Oral Oncol. - 2006. - Vol.42, N6. - Р.586-592.
11. D'Souza G., et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol.356, N19. - Р.1944-1956.
12. Filomeno M., et al. // Br. J. Cancer. - 2014. -Vol.111, N5. - Р.981-986.
13. Garavello W., et al. // Oral Oncol. - 2009. - Vol.45, N1. - Р.85-89.
14. Hansson B.G., Rosenquist K., Antonsson A. // Acta Otolaryngol. - 2005. - Vol.125. - Р.1337-1344.
15. Holmstrup P., et al. // Oral Oncol. - 2006. -Vol.42, N5. - Р.461-474.
16. IARC.fr [Electronic resourse]: GLOBOCAN 2012, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase N11. Lyon. - 2013. - Available from: http://globocan.iarc.fr. - Date of access: 19.06.2018.
17. Lewellyn C.D., et al. // Oral Oncol. - 2001. -Vol.37, N5. - Р.401-418.
18. Monographs on the evaluation of carcinogenic risk to humans: betel-quid and areca-nut chewing and some areca-nut related nitrosamines. - Vol.85. Lyon: IARC; 2004. - 334 р.
19. Nagao T, et al. // Oral Oncol. - 2000. - Vol 36, N5. - Р.466-470.
20. Sankaranarayanan R., et al. // Oral Oncol. -1997. - Vol.33, N4. - Р.231-236.
21. Schantz S.P., Yu G.P. // Arch Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2002. - Vol.128, N3. - Р.268-274.
22. SEER.cancer.gov [Electronic resourse]: SEER Cancer Stat Facts: Oral Cavity and Pharynx Cancer, National Cancer Institute. Bethesda, MD. - Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ oralcav, based on November 2017. - Date of access: 19.06.2018.
23. SEER.cancer.gov [Electronic resourse]: SEER Cancer Statistics Review, 1975-2015, National Cancer Institute. Bethesda, MD. - Available from: https:// seer.cancer.gov/csr/1975_2015, based on November 2017. - Date of access: 19.06.2018.
24. Wang W., et al. // Oral Oncol. - 2014. - Vol.50, N4. - Р.276-281.
25. Warnakulasuriya S., Mak V., Moller H. // Oral Oncol. - 2007. - Vol.43, N10. - Р.982-986.
26. WHO.int [Electronic resourse]: The world health report 2002: Reducing Risks, Promoting Healthy Life. - Available from: http://www.who.int/ whr/2002/en/whr02_en.pdf?ua=1. - Date of access: 20.06.2018.
27. WHO.int [Electronic resourse]: WHO global report on trends in tobacco smoking 2000-2025, 2015. - Available from: apps.who.int/iris/bitstre am/10665/156262/1/9789241564922_eng. - Date of access: 20.06.2018.
28. WHO.int [Electronic resourse]: Доклад ВОЗ о глобальной табачной эпидемии, 2008 г. - Женева, Всемирная организация здравоохранения, 2008. - Available from: http://www.who.int/ tobacco/mpower/mpower_RU.FINAL%20COVER%20 AND%20TEXTpdf. - Date of access: 19.06.2018.
29. Yao Q.W., et al. // Tumour. Biol. - 2014. - Vol.35, N7. - Р.7073-7077.
Поступила 22.05.2018 г.
