РАК ОБОДОЧНОЙ КИШКИ, РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОЙ КИШКИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.1802 7/2 2 24-505 7-2023-13-3s2-1-42 5-482

Цитирование: Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Карачун А.М., Козлов Н.А., Мамедли З.З. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки, ректо-сигмоидного соединения и прямой кишки. Практические рекомендации RUSSCO, часть 1. Злокачественные опухоли, 2023 (том 13), #3s2, стр. 425-482.

РАК ОБОДОЧНОЙ КИШКИ, РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ И ПРЯМОЙ КИШКИ

Коллектив авторов: Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Карачун А.М., Козлов Н.А., Мамедли З.З., Рыков И.В., Трякин А.А., Цуканов А.С., Черных М.В.

Ключевые слова: рак ободочной кишки, рак ректосигмоидного соединения, рак прямой кишки, химиотерапия, таргетная терапия, метастазэктомия

1. КЛАССИФИКАЦИЯ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТАДИИ

1.1. Международная гистологическая классификация (ВОЗ, 2019)

Эпителиальные опухоли

I. Доброкачественные опухоли

a. 8211/0 Тубулярная аденома

b. 8261/0 Ворсинчатая аденома

c. 8263/0 Тубулярно-ворсинчатая аденома

d. 8220/0 Аденоматозный полип

e. 8213/0 Зубчатаядисплазия

II. Интраэпителиальная неоплазия (дисплазия) тельными заболеваниями кишечника

a. 8148/2 Железистая интраэпителиальная

b. 8148/0 Железистая интраэпителиальная

,связанная с хроническими воспали-

неоплазия высокой степени неоплазия низкой степени

III. Рак

a. 8140/3 Аденокарцинома БДУ1

b. 8213/3 Зубчатая аденокарцинома2

c. 8262/3 Аденомоподобная аденокарцинома3 ^ 8265/3 Микропапиллярная аденокарцинома

e. 8480/3 Муцинозная (слизистая) аденокарцинома4

f. 8490/3 Рак с диффузным типом роста5 §. 8490/3 Перстневидно-клеточный рак6

И. 8560/3 Железисто-плоскоклеточный рак

I. 8510/ 3 Медуллярный рак7

]. 8220/3 Недифференцированный рак БДУ8

к. 8033/3 Рак с саркоматоидным компонентом9

I. 8240 /3 Нейроэндокринная опухоль БДУ

т. 8240 /3 Нейроэндокринная опухоль в1

п. 8249/3 Нейроэндокринная опухоль в2

о. 8249/3 Нейроэндокринная опухоль в3

р. 8246/3 Нейроэндокринный рак БДУ10

q. 8041/3 Мелкоклеточный рак

1 Аденокарцинома кишечного типа, без дополнительного уточнения. По степени дифференциров-ки (и соответствующей степени злокачественности) опухоли делятся на высокодифференцирован-ные/GI (96-100% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами), умеренно-дифференцированные/GZ (50-95% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами), низкодифференцированные/GS (0-49% эпителиальных элементов инвазивной опухоли представлено железистыми структурами).

2 При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI.

3 Нозологическая единица впервые введена комитетом IARC/WHO в МКБ-О в 2019 г.

4 Диагноз устанавливается, если > 50% объема опухоли представлено внеклеточной слизью, допустимо наличие перстневидно-клеточных элементов (< 50% всех клеток инвазивной опухоли). Оценка степени дифференцировки аналогична таковой при типичной аденокарциноме. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI.

5 Опухоль всегда соответствует G3.

6 Диагноз устанавливается, если > 50% клеток опухоли представлено перстневидно-клеточными элементами. Опухоль всегда соответствует G3. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI.

7 Опухоль всегда соответствует G3. При правосторонней локализации опухоль часто ассоциирована с MSI.

8 Является диагнозом исключения: устанавливается только по результатам дополнительных исследований (иммуногистохимического, электронной микроскопии). Соответствует G4.

9 Нозологическая единица впервые введена комитетом IARC/WHO в МКБ-О в 2019 г. Является диагнозом исключения, соответствует G3-G4.

10 Диагноз устанавливается только по результатам по результатам дополнительных исследований (иммуногистохимического, электронной микроскопии). Всегда соответствует G3.

r. 8013/ 3 Крупноклеточный нейроэндокринный рак

s. 8154/3 Смешанное нейроэндокринно-ненейроэндокринное новообразование1

Согласно Классификации ВОЗ (2019) гистологическая градация аденокарциномы/рака (исключая нейроэндокринные новообразования) толстой кишки:

• становится 2-ступенчатой вместо ранее используемой 4-ступенчатой: низкая степень злокачественности (включает карциномы G1-G2), высокая степень злокачественности (включает карциномы G3-G4);

• основана на подсчете доли железистых структур в инвазивной опухоли (с игнорированием мелких кластеров и отдельных клеток инвазивного фронта);

• в случае неоднородного строения опухоли оценка осуществляется по наименее дифференцированному компоненту (с игнорированием мелких кластеров и отдельных клеток инвазивного фронта);

• в целях преемственности рекомендуется временно указывать оба показателя, например, аденокарцинома низкой степени злокачественности (G2).

1.2. Стадирование

1.2.1. Стадирование рака толстой кишки по системе TNM-8 (2017)

Символ Т имеет следующие градации:

ТХ — недостаточно данных для оценки первичной опухоли. Tis — преинвазивный рак (интраэпителиальная инвазия или инвазия собственной пластинки слизистой оболочки). Т1 — опухоль распространяется в подслизистый слой стенки кишки Т2 — опухоль распространяется на мышечный слой.

Т3 — врастание в субсерозу или неперитонизированную околокишечную клет-чатк у.

В отношении опухолей, расположенных в верхнеампулярном отделе прямой кишки и ректосигмоидном отделе ободочной кишки (покрытых брюшиной), символ Т3 обозначает распространение до субсерозы (опухоли не прорастают в серозную оболочку). Т4 — опухоль прорастает в окружающие органы и ткани или или прорастание

висцеральной брюшины. Т4а — прорастание в висцеральную брюшину. T4b — прорастание в другие органы и структуры.

Символ N указывает на наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах.

7 Диагноз устанавливается только по результатам дополнительных исследований: смешанное нейроэндокринно-ненейроэндокринное новообразование является диморфным раком, сочетающим компоненты аденокарциномы и нейроэндокринного рака/опухоли (доля любого компонента должна составлять не менее 30%).

NX — недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 — поражения регионарных лимфатических узлов нет.

N1 — метастазы в 1-3 (включительно) регионарных лимфатических узлах.

N1a — метастазы в 1 регионарном лимфатическом узле.

N1b — метастазы в 2-3 лимфатических узлах.

N1c — диссеминаты в брыжейке без поражения регионарных лимфатических узлов.

N2 — метастазы более чем в 3 регионарных лимфатических узлах. N2a — поражено 4-6 лимфатических узлов. N2b — поражено 7 и более лимфатических узлов.

Символ М характеризует наличие или отсутствие отдаленных метастазов. М0 — отдаленных метастазов нет. М1 — наличие отдаленных метастазов. М1а — наличие отдаленных метастазов в 1 органе. М1Ь — наличие отдаленных метастазов более чем в 1 органе. M1c — метастазы по брюшине. Группировка по стадиям представлена в табл. 1.

Таблица 1. Стадии рака толстой кишки.

Стадия Т N M

0 is 0 0

I 1, 2 0 0

II 3, 4 0 0

IIA 3 0 0

IIB 4a 0 0

IIC 4b 0 0

III Любая 1, 2 0

IIIA 1, 2 1 0

1 2a 0

IIIB 3, 4a 1 0

2, 3 2a 0

IIIC 4b 1, 2a, 2b 0

4a 2a 0

3, 4a 2b 0

IV Любая Любая 1

IVa Любая Любая 1a

IVb Любая Любая 1b

IVc Любая Любая 1с

Определение регионарных лимфатических узлов в зависимости от локализации опухоли представлено в табл. 2.

Таблица 2. Регионарные лимфатические узлы в зависимости от локализации первичной опухоли в ободочной кишке.

Локализация опухоли Регионарные лимфатические узлы

Аппендикулярный отросток Вдоль a.ileocolica

Слепая кишка Вдоль a.ileocolica, a.colica dextra

Восходящая ободочная кишка Вдоль a.ileocolica, a.colica dextra, a.colica media

Печеночный изгиб ободочной кишки Вдоль a.colica dextra, a.colica media

Поперечная ободочная кишка Вдоль a.colica dextra, a.colica media, a.colica sinistra, a.mesenterica inferior

Селезеночный изгиб ободочной кишки Вдоль a.colica media, a.colica sinistra, a.mesenterica inferior

Нисходящая ободочная кишка Вдоль a.colica sinistra, a.mesenterica inferior

Сигмовидная кишка Вдоль aa.sigmoideae, a.colica sinistra, a.rectalis superior, a.mesenterica inferior

1.2.2. Стадирование по Kikuchi раннего рака толстой кишки

При планировании местного иссечения рака толстой кишки Т1 предлагается детальное стадирование заболевания на основании данных МРТ и УЗ-колоноскопии по нижеследующим критериям.

T1sm1 — глубина инвазии подслизистого слоя до 1 / 3. T1sm2 — умеренная глубина инвазии подслизистого слоя — до 2/3. T1sm3 — полная инвазия опухолью всего подслизистого слоя. Окончательное стадирование проводится по результатам гистологического исследования после удаления опухоли.

1.2.3. Стадирование по Haggitt малигнизированных полипов ободочной кишки

Для определения тактики лечения малигнизированных полипов ободочной кишки предлагается стадирование по результатам морфологического исследования. Уровень 0 — отсутствие инвазивной карциномы. Уровень I — инвазия в «головку» полипа. Уровень II — инвазия в «шейку» полипа. Уровень III — инвазия в «ножку» полипа. Уровень IV — инвазия в «основание» полипа. Уровни I-III соответствуют T1sm1, а уровень IV может соответствовать T1sm1-T1sm3.

1.2.4. МРТ-подклассификация Т3 рака прямой кишки

Для персонализации показаний к предоперационному лечению Т3 рака прямой кишки используется основанная на данных МРТ дополнительная классификация [7]: Т3а — инвазия в мезоректальную клетчатку менее 1 мм. Т3Ь — инвазия в мезоректальную клетчатку 1-5 мм. Т3с — инвазия в мезоректальную клетчатку 5-15 мм. Т3d — инвазия в мезоректальную клетчатку более 15 мм.

Диагноз рака ободочной кишки, ректосигмоидного соединения, прямой кишки основывается на данных осмотра, результатах инструментальных методов обследования и патоморфологическом заключении.

2.1. Жалобы и анамнез

Необходимо проводить сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения. У 3-5 % больных раком толстой кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённые — синдром Линча, семейный аденоматоз толстой кишки и Mut/H-ассоциированный полипоз. В связи с этим у всех больных колоректальным раком рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на соответствие критериям Amsterdam II, Bethesda и критериев НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих (приложение А). Соответствие критериям Amsterdam — показание для направления на консультацию генетика и генетическое тестирование. Соответствие рекомендациям Bethesda — показание для тестирования на микросателлитную нестабильность (MSI). При выявлении микросателлитной нестабильности (MSI) — показано направление к генетику и генетическое тестирование. Однако в РФ до 25-30% пациентов с генетически подтвержденным синдромом Линча не соответствует критериям Амстердам, поскольку у них отсутствует отягощенный семейный анамнез. В этой связи для отбора российских пациентов с подозрением на синдром Линча были разработаны оригинальные критерии (приложение А), которые учитывают их популяционные особенности. Соответствие рекомендациям — показание для тестирования на микросателлитную нестабильность (MSI) в биопсийном (операционном) материале методом ПЦР (MSI) или выявления дефицита белков системы репарации неспаренных оснований методом ИГХ (иммуногистохимии). При исследовании биопсийного материала на наличие MSI методом ПЦР необходимо оценить содержание опухолевых клеток в образце (их должно быть не менее 50 %). При выявлении микросателлитной нестабильности (MSI) — показано направление к генетику, генетическое тестирование.

2. ДИАГНОСТИКА

2.2. Физикальное обследование

Рекомендуется тщательный физикальный осмотр, включающий пальцевое ректальное исследование, а также оценку нутритивного статуса.

2.3. Лабораторная диагностика

Рекомендуется выполнять: развернутые клинический и биохимический анализы

крови, онкомаркеры РЭА, исследование свёртывающей системы крови, анализ мочи.

2.4. Инструментальная диагностика

• Тотальная колоноскопия с биопсией — наиболее информативный метод исследования при раке толстой кишки, позволяющий непосредственно визуализировать опухоль, определить её размеры, локализацию и макроскопический тип, оценить угрозу осложнений (кровотечение, перфорация), а также получить материал для морфологического исследования. Для получения достаточного количества материала требуется выполнить несколько (3-5) биопсий стандартными эндоскопическими щипцами. План лечения не следует составлять до получения данных биопсии. При под-слизистом инфильтративном росте опухоли возможен ложноотрицательный результат, что требует повторной глубокой биопсии. Чувствительность и специфичность метода возрастает при использовании современных технологий эндоскопической визуализации (увеличительной эндоскопии, узкоспектральной эндоскопии, хромо-эндоскопии, флуоресцентной диагностики). Если тотальная колоноскопия не была выполнена на дооперационном этапе, ее необходимо провести в течение 3-6 мес. после резекции ободочной кишки. При выявлении полипов толстой кишки предпочтительно выполнять их удаление до плановой резекции ободочной кишки. При невозможности санации полипов до резекции кишки — должны быть задокументированы рекомендации по их удалению в течение 6 месяцев после операции.

• Ирригоскопия или КТ-брюшной полости с детальной оценкой состояния толстой кишки — при невозможности выполнения тотальной колоноскопии. В 4-5 % случаев встречаются синхронные образования, которые могут быть пропущены при пальпа-торной ревизии на операции. Поэтому полное обследование толстой кишки рекомендуется выполнять всем пациентам до хирургического лечения, при технической невозможности — не позднее 3 мес. после хирургического лечения.

• КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием либо УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства. КТ органов брюшной полости является стандартом уточняющей диагностики при раке толстой кишки в большинстве развитых стран. Выполнение только УЗИ брюшной полости допустимо только при технической невозможности проведения КТ.

• КТ органов грудной клетки. КТ органов грудной клетки является стандартом уточняющей диагностики при раке толстой кишки в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легких, лимфоузлах средостения.

• ЭКГ.

• УЗ-колоноскопия при планировании местного иссечения Т1вт1 и ворсинчатых опухолей ободочной кишки.

• МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием выполняется при планировании резекции печени в случаях, когда КТ не позволяет в полной мере высказаться о распространенности процесса в печени. Для оценки резектабельности метастазов колоректального рака в печени предпочтительна МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. У пациентов с противопоказаниями к использованию внутривенного контрастирования возможно выполнение МРТ в режиме 0Ш1. МРТ позволяет у 10-20 % пациентов выявить не определяемые по данным УЗИ метастазы и сократить количество эксплоративных операций и операций в объеме к2. Пациентам с противопоказаниями к проведению МРТ рекомендуется выполнение КТ с внутривенным контрастированием или ПЭТ-КТ. МРТ обладает наиболее высокой чувствительностью по сравнению с другими диагностическими методами, в особенности, в отношении метастазов размером < 1 см. Не допускается планирование резекции метастазов на основании только данных УЗИ печени или КТ без внутривенного контрастирования.

• При опухолях ректосигмоидного перехода необходимо выполнение МРТ или КТ с внутривенным контрастированием малого таза. Выполнение МРТ малого таза предпочтительнее, так как позволяет осуществить более детальную предоперационную оценку местного распространения опухолевого процесса.

• При раке прямой кишки — МРТ малого таза перед планированием химиолучевой терапии и перед хирургическим лечением позволяет определить локализацию, протяженность, глубину инвазии опухоли, оценить состояние регионарных лимфатических узлов. Современные режимы МРТ с использованием диффузно-взвешенных изображений могут повысить информативность проводимого исследования. Внутривенное контрастирование не повышает информативность оценки распространённости опухоли. Окончательное принятие решение о тактике лечения больных раком прямой кишки возможно только по результатам МРТ-исследования. В протоколе заключения МРТ малого таза при раке прямой кишки у всех пациентов с целью оптимального составления плана лечения рекомендуется указывать следующую информацию:

— вертикальный размер опухоли;

— расстояние от нижнего края опухоли до анодермальной линии и до пуборекталь-ной петли (зубчатой линии);

— измеренное вдоль кишечной стенки, наличие опухолевой инвазии за пределы кишечной стенки, глубину инвазии в стенку прямой кишки /за её пределы;

— минимальное расстояние от края опухоли до мезоректальной фасции;

— наличие инвазии брюшины;

— количество и размеры лимфатических узлов параректальной клетчатки с МР-при-знаками злокачественного поражения;

— наличие венозной инвазии;

— количество и размеры экстрафасциальных лимфатических узлов с МР-призна-ками злокачественного поражения;

— для рака нижнеампулярного отдела прямой кишки — наличие инвазии внутреннего сфинктера/межсфинктерного пространства/наружного сфинктера/мышц, поднимающих задний проход.

— для пациентов, получавших предоперационное лечение — наличие и доля фиброза в структуре опухоли в соответствии с классификацией MR-TRG.

• Остеосцинтиграфия — при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.

• Биопсия под контролем УЗИ/ КТ — при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения.

• ПЭТ-КТ — при подозрении на метастазы по данным КТ или МРТ в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения. В то же время мета-анализ рандомизированных исследований по определению необходимости выполнения ПЭТ-КТ для исключения экстрапеченочных метастазов при решении вопроса о необходимости метастазэктомии печени показал, что данный метод обследования меняет тактику лечения лишь у 8% пациентов и не влияет на общую выживаемость.

• Лапароскопия при резектабельных стадиях болезни — при подозрении на диссеми-нацию опухоли по брюшине.

• МРТ головного мозга с в/в контрастированием — при подозрении на метастатическое поражение головного мозга.

• Подготовка к хирургическому лечению с целью оценки функционального статуса по показаниям включает дополнительное обследование: ЭхоКГ, холтеровское монито-рирование сердечной деятельности, исследование ФВД, УЗДГ сосудов шеи и нижних конечностей, консультации кардиолога, эндокринолога, невропатолога и т. п.

• При локализации опухоли по данным колоноскопии в ректосигмоидном отделе толстой кишки или дистальной трети сигмовидной кишки рекомендовано выполнение ригидной ретоскопии с целью исключения расположения опухоли в прямой кишке. При колоноскопии точность определения расстояния от анокутанной линии до нижнего полюса опухоли является низкой. При локализации опухоли в пределах 15 см от анокутанной линии рекомендуется устанавливать диагноз «рак прямой кишки» вне зависимости от данных колоноскопии и использовать клинические рекомендации по лечению рака прямой кишки.

2.5. Иная диагностика

2.5.1. Рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на наличие микросателлитной нестабильности/дефицита белков системы репарации неспаренных оснований при II стадии болезни, а также при местнораспространенном раке прямой кишки до начала лечения.

2.5.2. Если диагностированы отдаленные метастазы, необходимо выполнять анализ биоптата опухоли на наличие соматической мутации генов семейства RAS (экзонов 2-4 гена KRAS и экзонов 2-3 гена NRAS), с указанием мутации (приложение Б), гена BRAF, с указанием мутации (приложение В), на микросателлитную нестабильность/дефицит белков системы

репарации неспаренных оснований, экспрессии или амплификации Her2, что может повлиять на выбор таргетного агента в лечении метастатического процесса.

2.5.3. Если мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF определялись методом ПЦР и их не было обнаружено, то возможно рассмотреть проведение дальнейшего генетического поиска методом секвенирования (например, секвенированием следующего поколения), что может дополнительно выявить альтерации у 14-17% пациентов.

2.5.4. При метастатическом раке толстой кишки с микросателлитно нестабильным фенотипом возможно определение транслокаций генов NTRK, ROS1, ALK, RET в связи с относительно высоким шансом их наличия.

2.5.5. В отсутствии микросателлитной нестабильности при метастатическом раке возможно рассмотреть определение соматических мутаций в генах POLD1 и POLE, при этом в заключении необходимо указывать только клинически значимые.

2.5.6. Пациентам, которым планируется проведение химиотерапии с включением фтор-пиримидинов, возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена DPYD, ассоциированных с токсичностью данного класса препаратов. Однако редкость гомозиготных вариантов данных полиморфизмов не позволяет назначать данный анализ в рутинной практике всем пациентам. Пациентам, которым планируется проведение химиотерапии с включением иринотекана, возможно рассмотреть определение полиморфизмов гена UGT1A1, ассоциированных с токсичностью данного класса препаратов.

2.5.7. Генетическое тестирование для исключения наследственных ассоциированных с развитием опухолей синдромов рекомендуется в следующих случаях:

• Подозрение на синдром Линча. Выполняется тестирование на наличие мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2:

- при соответствии пациента критериям Amsterdam II (см. приложение Г);

- при соответствии критериям НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих;

- при наличии у пациента родственника 1-й или 2-й линии с установленным диагнозом синдрома Линча;

- при развитии у пациентки рака эндометрия в возрасте до 50 лет;

- при наличии в опухоли MSI.

• Подозрение на синдром Линча у пациентов, не соответствующих критериям Amsterdam II. При соответствии критериям Bethesda (см. приложение Г) выполняется тестирование опухоли на MSI, при выявлении MSI — тестирование на терминальные мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.

• Подозрение на семейный аденоматоз. Выполняется тестирование на наличие мутации гена АРС:

- при наличии у пациента более 100 полипов кишечника;

- при наличии у пациента родственника 1-й линии с установленным диагнозом семейного аденоматоза толстой кишки (при наличии родственника с выявленной наследственной мутацией гена APC).

• Подозрение на наличие аттенуированной формы семейного аденоматоза (от 20 до 100 полипов). Проводят тестирование на наличие мутации АРС. MutYH-ассоциированный полипоз — тестирование на мутацию гена MutYH — пациенты, у которых выявлено более 20 полипов толстой кишки, но с отрицательным анализом на мутацию АРС:

- пациенты, у которых в семье прослеживается рецессивное наследование семейного аденоматоза;

- пациенты, у которых полипы выявляются в более позднем возрасте (34-44 лет).

К редким наследственным формам относятся: NTHLI-ассоциированный полипоз,

POLD1 и POLf-ассоциированные полипозы, синдром Пейтца-Егерса, ювенильный полипоз, а также PTfN-гамартомные опухолевые синдромы.

За исключением MutYH-ассоциированного полипоза, NTHLI-ассоциированного полипоза и синдрома Блума, все наследственные синдромы, связанные с развитием колоректального рака, носят аутосомнодоминантный характер. При наличии яркого семейного анамнеза злокачественных заболеваний пациентам с исключенным семейным аденоматозным полипозом и синдромом Линча показана консультация генетика для диагностики более редких заболеваний: синдромов Пейтца-Егерса, Ли - Фраумени, Блума, Коудена, ювенильного полипоза, олигодонтии и колоректального рак, NTHL1 -ассоциированного полипоза, POLD1 и POLf-ассоциированных полипозов, PTfN-гамартомных опухолевых синдромов [https:/ /www.insight-group.org/syndromes/]. 2.5.8. Рекомендуется проводить гистологическое исследование хирургически удаленного

опухолевого препарата, при этом в морфологическом заключении рекомендуется отразить следующие параметры:

• расстояние до проксимального и дистального краев резекции;

• размеры опухоли;

• наличие или отсутствие перфорации опухоли;

• наличие иных новообразований;

• гистологический тип опухоли (согласно Классификации ВОЗ редакции 2019 года);

• степень злокачественности опухоли (низкая, высокая);

• рТ;

• рЫ (с указанием общего числа исследованных и пораженных лимфатических узлов);

• наличие в периколярной жировой ткани изолированных опухолевых депозитов без предсуществующих структур лимфатического узла (иначе следует относить к метастазу), сосудистых структур (иначе следует относить к сосудистой инвазии) или нервов (иначе следует относить к периневральной инвазии);

• наличие поражения проксимального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

• наличие поражения дистального края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

• наличие поражения циркулярного края резекции (отрицательный результат также должен быть констатирован);

• для рака прямой кишки — макроскопически оценить объем выполненной хирургом диссекции регионарной клетчатки в пределах мезоректальной фасции (согласно методике P. Quirke): TME-G1/G2/G3;

• при микроскопическом исследовании указать расстояние в миллиметрах от ближайшего фокуса опухоли (первичный очаг или депозит или метастаз) до маркированного красителем циркулярного края резекции (согласно методике P. Quirke);

• наличие интрамуральной и экспрамуральной сосудистой инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

• наличие периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);

• гистологическая градация инвазивного фронта опухоли (tumor-budding) по 3-сту-пенчатой схеме, в соответствии с градацией International Tumor Budding Consensus Conference (2016);

• гистологические признаки, значимо ассоциированные с MSI (зубчатая, перстне-видноклеточная, муцинозная и медуллярная аденокарцинома, интра- и пери-туморальная лимфоидная инфильтрация, правосторонняя локализация опухоли);

• степень регрессии опухоли (TRG1-TRG5) по шкале Mandard (при наличии предшествующего комбинированного лечения).

3. ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое вмешательство является основным методом радикального лечения больных раком толстой кишки, за исключением плоскоклеточного рака прямой кишки. Лечение плоскоклеточного рака прямой кишки проводится в соответствии с принципами, описанными в клинических рекомендациях по лечению плоскоклеточного рака анального канала. Данный вариант рака прямой кишки — редкое заболевание. Несмотря на локализацию вне анального канала, эта опухоль имеет высокую чувствительность к химиолучевой терапии, и локализованные формы заболевания могут быть излечены без применения хирургического этапа лечения.

Алгоритмы выбора тактики лечения в различных клинических ситуациях представлены в схемах 1-8.

3.1. Особенности лечения рака прямой кишки I-III стадий

3.1.1. У всех пациентов с полипами толстой кишки без признаков малигнизации при технической возможности должно быть выполнено их эндоскопическое удаление. Перед удалением полипов размерами 1 см и более должна быть выполнена биопсия и исключена малигнизация. Биопсия должна браться как с поверхности, так и из зоны ножки полипа. Даже в полипах размерами менее 5 мм у 1,5% — 7,7% пациентов могут присутствовать фокусы злокачественного роста. Более высока вероятность малигнизации для проксимально расположенных полипов, а также у пациентов с множественными полипами толстой кишки. Единичные дистально расположенные полипы размерами менее 5 мм

имеют минимальный риск злокачественной трансформации. Риск озлокачествления пропорционален размеру полипа и составляет 3-15,9 % для полипов размерами 5-20 мм и 7-19,3% — для полипов размерами более 20 мм. После полипэктомии всем пациентам должно быть рекомендовано наблюдение. Периодичность наблюдения зависит от числа и размера полипов, наличия установленных наследственных синдромов. При одновременном наличии рака толстой кишки и полипов ободочной кишки удаление полипов предпочтительно выполнять до хирургии толстой кишки (учитывая вероятность неявки пациента для выполнения полипэктомии после операции). При невозможности санации полипов до резекции кишки — должны быть задокументированы рекомендации по их удалению в течение 6 месяцев после операции. Крупные (более 1 см) полипы прямой кишки предпочтительно удалять методом трансанальной эндоскопической операции (ТЭО).

3.1.2. Рекомендуется рассматривать предоперационное лечение всем больным со следующими стадиями рака прямой кишки:

• сТлюбое N1-2M0 рак нижне- и среднеампулярного отделов прямой кишки;

• CT2-4N0M0 рак нижнеампулярного отдела прямой кишки;

• cT3c-4N0M0 рак среднеампулярного отдела прямой кишки;

• cT3c-T4b-N0-2M0, сТлюбоеЖ-2М0 рак верхнеампулярного отдела прямой кишки (рис. 1).

Для пациентов с другими стадиями рака прямой кишки — см. разделы рекомендаций по хирургическому лечению рака прямой кишки и лечению метастатического рака прямой кишки. В условиях специализированных клиник с высоким потоком пациентов (не менее 20 резекций прямой кишки на хирурга в год) по решению мультидисциплинар-ной команды возможно проведение хирургического лечения без предоперационной лучевой/химиолучевой терапии всем больным раком верхнеампулярного отдела прямой кишки и больным раком среднеампулярного отдела прямой кишки сТ1-3ЬЫ0-1М0. При условии функциональной переносимости как курс ЛТ 5 х 5 Гр, так и ХЛТ рекоме-дуется сочетать с проведением тотальной неоадъювантной терапии (TNT). Под TNT подразумевается проведение не менее 3 месяцев ХТ, что равносильно 6 курсам по схеме FOLFOX или 4 курсам XELOX до или после ЛТ. Предпочтительно проведение консолидирующей ХТ. При этом проведение консолидирующей ХТ не должно служить причиной отсрочки хирургического этапа лечения более 18 недель после завершения ЛТ или ХЛТ. Проведение ЛТ 5 х 5 Гр рекомендуется сочетать только с проведением консолидирующей ХТ, т. к. другие варианты TNT в сочетании с данным режимом ЛТ в проспективных исследованиях не изучены. Хирургическое вмешательство после любого варианта проведение ЛТ и ХЛТ, вне тотальной неоадъювантной терапии, должно быть выполнено не ранее 7 недель и не позднее 18 недель после завершения облучения.

Проведение ЛТ или ХЛТ при верхнеампулярном РПК исходно не рекомендуется. Предпочтение следует отдавать НАХТ в течение 12 недель или операции. ХЛТ следует проводить только пациентам, у которых отмечен рост первичной опухоли на фоне НАХТ (любое увеличение опухоли по данным МРТ малого таза или отсуствие уменьшение более, чем на 20% опухоли после 12 недель химиотерапии). Продолжи-

МО

М1 с резектабельными и условно/резектабельными мтс

<5 см

5-10 см

>10 см

При сТ2-4Ь

и/или cN+:

♦ ХЛТ с проведением TNT (предпочтительно)

или

♦ ЛТ5х5 Гр с проведением TNT

или

♦ ХЛТ

При сТЗс~Т4 и/или cN+:

♦ ЛТ5х5 Гр

с проведением TNT (предпочтительно) или

♦ ХЛТ или

♦ HAXTXELOX/ FOLFOX

в течение 12 недель при cT1-T3bN1M0, cT3a-T3bN0M0 операция при отсутствии роста опухоли поданным МРТ. При отсутствии эффекта на фоне НАХТ —ХЛТ

♦ ХЛТ с проведением TNT (предпочтительно)

или

♦ ЛТ 5x5 Гр с проведением TNT

или

♦ ХЛТ

<5 см

При сТЗс-Т4 и/или сМ+:

♦ НАХТХЕ 1_ОХ/ Ю1ЮХ в течение^ недель (предпочтительно), операция при отсутствии роста опухоли поданным МРТ. При отсутствии эффекта на фоне НАХТ—ХЛТ

♦ операция на 1 этапе

5-10 см

При сТ2-4Ь и/или сМ+:

♦ 5x5 Гр с последующей ХТ

♦ ХЛТ толь ко при резектабельных мтс и сТ4Ь или попытке органо-сохраняющего лечения или при мтс только

в тазовых узлах в зоне облучения после окончания запланированного числа курсов ХТ

>10 см

При сМ+ и/или сТЗс-Т4а:

♦ ЛТ 5 х 5 Гр

с последующей ХТ

♦ ХЛТ только при сТ4Ь и резектабельных мтс или при мтс только

в тазовых узлах в зоне облучения после окончания запланированного числа курсов ХТ

Не рассматривать

лт/хлт

ХЛТ-ЛТРД 2 Гр до СОД 50-54 Гр на фоне химиотерапии фторпиримидинами TNT- тотальная неоадъювантная терапия (см. текст)

Рисунок 1. Алгоритм выбора предоперационного лечения при местнораспространенном раке прямой кишки.

тельность НАХТ при верхнеампулярном РПК не должна превышать 3 месяца. Предоперационная ЛТ или ХЛТ может быть рассмотрена у пациентов с верхнеампулярным РПК при CRM + за счёт первичной опухоли.

При среднеампулярном РПК без поражения циркулярной границы резекции (CRM-) сТ3с-Т4а и /или сЫ + предпочтение следует отдавать проведению курса ЛТ 5 х 5 Гр с консолидирующей ХТ и операцией не позже 18 недель с момента завершения ЛТ или проведениею индукционной химиотерапии в течение 12 недель с последующей оценкой эффекта лечения определения необходимости проведения ХЛТ. Последний подход может быть предпочтителен для молодых пациентов, для которых актуально сохранение репродуктивной функции.

При нижнеампулярном РПК сТ2-4Ь и/или сЫ + и среднеампулярном РПК CRM + предпочтение следует отдавать проведению ХЛТ с TNT. Срок выполнения хирургического вмешательства также не должен превышать 18 недель с момента завершения ХЛТ. При верхнеампулярном РПК с резектабельными/условно-резектабельными метастазами не рекомендуется рассматривать проведение ЛТ или ХЛТ на дооперационном этапе. Решение о предоперационном лечении в первую очередь зависит от размера, локализации и количества метастатических очагов.

При среднеампулярном сЫ + и/или сТ3с-Т4а и нижнеампулярном сТ2-4Ь и/или сЫ + РПК с резектабельными/условно-резектабельными мтс предпочтение следует отдавать проведению ЛТ 5 х 5 Гр с консолидирующей ХТ. Проведение ХЛТ может быть рассмотрено только у пациентов, у которых метастазы локализованы только в тазовых лимфатических узлах и могут войти в зону облучения, у пациентов с сТ4Ь и резек-табельными очагами в печени, у пациентов с нижнеампулярным РПК и резектабель-ными метастазами в печени, когда проведение ХЛТ может значительно повлиять на вероятность сфинктеро- или органосохраняющего лечения, после проведения системного противоопухолевого лечения.

Тем не менее во всех клинических ситуациях решение о проведении лучевой терапии больным метастатическим раком прямой кишки принимается индивидуально, с учётом прогноза заболевания, наличия симптомов со стороны первичной опухоли. Рекомендуется использование следующих режимов лучевой и химиолучевой терапии при раке прямой кишки:

1) курс дистанционной конформной лучевой терапии. РОД на первичную опухоль и зону регионарного метастазирования РОД 5 Гр, 5 фракций до СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней или

2) курс дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами. Лучевая терапия РОД 1,8-2 Гр, СОД 44 Гр на зоны регионарного метастазирования. СОД 50-54 Гр на первичную опухоль. Лечение ежедневно, 5 раз в неделю, фотонами 6-18 МэВ.

Объём облучения на зону регионарного метастазирования должен включать пре-сакральные, параректальные, обтураторные, внутренние подвздошные, нижние брыжеечные лимфоузлы. Начинается дистанционная лучевая терапия с объемного 3й-планирования и выполняется по технологии конформной лучевой терапии.

Предлучевая топометрическая подготовка включает в себя выполнение КТ и МРТ исследований, на основании чего формируется план облучения. Точность воспроизведения условий лучевой терапии контролируется с помощью системы портальной визуализации. Возможно проведение лучевой терапии на протонных ускорителях энергией 70-250 МэВ с использованием протонных комплексов. Возможные варианты химиотерапии в режимах химиолучевой терапии представлены в табл. 3.

Таблица 3. Режимы фторпиримидинов, применяемые в одновременной химиолучевой

терапии рака прямой кишки.

Схема химиотерапии Препарат Доза Путь введения Дни приема Длительность цикла, дни Количество циклов

1 Непрерывная инфузия 5-фторурацила 225 мг/м2 в/в непрерывно 5 (в дни лучевой терапии) или 7 дней в неделю в зависимости от переносимости на протяжении всей лучевой терапии на протяжении всей лучевой терапии

2 Капецитабин 825 мг/м2 2 раза в сутки внутрь

3 Болюсная инфузия 5-фторурацила 400 мг/м2 Внутривенно Дни1-4,недели 1, 5 1-4 день 2 цикла

Болюсная инфузия Лейковорина 20 мг/м2 Внутривенно Дни 1-4, недели 1, 5 1-4 день

Проведение послеоперационной ХЛТ не рекомендовано. У пациентов с высоким риском локального рецидива предпочтение следует отдавать раннему началу адъювантной химиотерапии и активному мониторингу с регулярным проведением МРТ малого таза.

3.1.3. При локализованном раке прямой кишки (Т1вт3-2-3ЬМ0-1М0 раке нижне- и сред-неампулярного отделов прямой кишки) в условиях специализированных клиник с высоким потоком пациентов (не менее 20 резекций прямой кишки на хирурга в год) при достижении полного клинического ответа при проведении предоперационной терапии с включением лучевого компонента, возможно использование тактики наблюдения.

3.1.4. Больным локализованным раком прямой кишки, которым показано выполнение операций в объёме низкой передней резекции прямой кишки или брюшно-промежностной экстирпации прямой кишки, потенциально связанных со значительным снижением качества жизни, в условиях специализированных клиник с высоким потоком пациентов (не менее 20 резекций прямой кишки на хирурга в год) возможно проведение радикального курса химиолучевой терапии (СОД не менее 50 Гр) с последующей возможной химиотерапией по схеме ХЕ1.ОХ или РО1_РОХ в течение 16-18 недель и и возможностью наблюдения в случае полного клинического ответа. У значительного числа больных возможно достичь

стойкого полного клинического ответа на лечения. Условиями для проведения данной тактики лечения являются:

• полное информированное согласие пациента с указанием возможных осложнений химиолучевой терапии и альтернативных вариантов лечения;

• возможность явки пациента на контрольные обследования не реже 4 раз в год в течение не менее чем 3 лет после завершения химиолучевой терапии. Письменное согласие пациента на проведение контрольных обследований с необходимой регулярностью.

Данная стратегия применима только в условиях НМИЦ, крупных федеральных центров или центров с большим опытом лечения рака прямой кишки, т. к. связана с рядом дополнительных рисков для пациентов, требует наличия мультидисциплинарной команды специалистов, включающей хирурга-онколога, врача-эндоскописта, специалиста в области МРТ диагностики опухолей малого таза, лучевого терапевта, химиотерапевта, имеющих опыт ведения пациентов с тактикой наблюдения. Во время каждого контрольного обследования пациенту должны быть выполнены: пальцевое исследование прямой кишки, МРТ малого таза, видеоректоскопия. При исходной возможности выполнения операции в объёме передней резекции прямой кишки с парциальной мезоректумэктомией, связанной с меньшим риском снижения качества жизни, использование тактики наблюдения не оправдано и может рассматриваться только у пациентов с объективными противопоказаниями или крайне высоким риском проведения радикального хирургического лечения.

3.1.5. При местнораспространенном раке прямой кишки (T3-4N0-2M0) с микросателлитной нестабильностью с целью достижения полного клинического эффекта рекомендуется рассматривать проведение 12-27 недель терапии анти-РО-антителами в монотерапии или комбинации ипилимумаба с ниволумабом в качестве альтернативы другим видам предоперационного лечения.

При достижении полного клинического ответа возможно рассмотрение вопроса об отказе от хирургического лечения с возможным продолжением иммунотерапии до 12 месяцев или наблюдением.

3.1.6. При исходно нерезектабельном раке прямой кишки (T4bN0-2M0) рекомендуется проведение мелкофракционной дистанционной конформной лучевой терапии в комбинации с химиотерапией фторпиримидинами и последующей повторной оценкой резектабельности в условиях специализированных учреждений. Вколоченные неподвижные опухоли, врастающие в окружающие органы и ткани, когда исходная возможность выполнения резекции в объёме R0 сомнительна, рекомендуется эскалация доз лучевой терапии до СОД не менее 54 Гр на первичную опухоль. При технической доступности использования линейных ускорителей в режиме многопольного облучения с защитой окружающих тканей IMRT, VMAT СОД может быть увеличена до 58 Гр. При отсутствии осложнений 3-4 степени рекомендуется проведение химиотерапии по схеме XELOX, FOLOX или FOLFOXIRI во время интервала до хирургического лечения. Через 10-12 недель после окончания курса ХЛТ повторно выполняется МРТ малого таза, оценивается операбельность опухоли. Если резектабельность

опухоли не достигнута, допустимо продолжение химиотерапии с последующей МРТ малого таза для оценки эффекта. В случае осложненного течения со стороны первичной опухоли (кровотечение, непроходимость, наличие связанных с опухолью свищей), перед ХЛТ необходимо рассмотреть вопрос о колостомии/стентировании прямой кишки, как альтернативы паллиативной резекции прямой кишки. Дальнейшие варианты лечения включают попытку радикального хирургического лечения, паллиативное хирургическое лечение, паллиативную лекарственную терапию. У пациентов старческого возраста с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями допустимо проведение дистанционной конформной лучевой терапии РОД 5 Гр, СОД 25 Гр в течение 5 последовательных дней с пролонгированным интервалом (6-14 недель) до оценки эффекта и решения вопроса о проведении хирургического вмешательства. С целью увеличения шанса резектабельности после химиолучевой терапии возможно проведение системной химиотерапии.

3.1.7. При рецидиве рака прямой кишки рекомендовано проведение предоперационной дистанционной конформной лучевой терапии РОД 2 Гр, СОД 44 Гр на зону регионарного метастазирования, СОД 54-58 Гр на зону рецидива на фоне фторпиримидинов (в случае, если лучевая терапия не проводилась ранее), затем рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная химиотерапия. Операцию выполняют через 10-12 недель после ЛТ. В случае невозможности проведения лучевой терапии и выполнения хирургического вмешательства проводят паллиативную химиотерапию. Даже если пациенту ранее проводилась лучевая терапия, необходимо рассмотреть вопрос о возможности дополнительного облучения или локального стереотаксического лучевого воздействия при технической возможности. Конкретная схема и дозы повторных курсов лучевой терапии определяются индивидуально, т. к. возможность проведения повторного лечения зависит от большого количества факторов, включая использованное во время первого курса лучевой терапии оборудования, особенности выбранного во время первичного лечения объёма облучения и сроков после завершения последнего курса лучевой терапии. Не всем пациентам возможно проведение повторных курсов лучевой терапии. Проведение повторных курсов лучевой терапии с СОД менее 30 Гр нецелесообразно.

3.1.8. Особенности лечения больных раком ободочной кишки и ректосигмоидного перехода

При раннем раке ободочной кишки 0-I стадии (Tis-T1sm1N0M0) рекомендуется рассмотреть возможность органосохраняющих и функционально-щадящих способов лечения (эндоскопическая резекция слизистой с диссекцией в подслизистом слое) с высокой эффективностью.

При определении тактики лечения следует учитывать факторы прогноза. Предпочтение следует отдавать методике эндоскопической подслизистой диссекции. Факторы негативного прогноза:

• стадия > G3,

• поражение краев резекции,

• лимфатическая, сосудистая или периневральная инвазия,

• IV уровень инвазии (вовлечение подслизистой оболочки толстой кишки) > pT1sm1.

Эндоскопическая резекция слизистой оболочки допускается при инвазивных формах

рака ободочной кишки (уровни I-III по классификации Haggitt) при отсутствии факторов негативного прогноза. Выявление по данным биопсии низкой степени дифференцировки опухоли и/или определение при эндоскопическом исследовании уровня IV по классификации Haggitt и/или глубины инвазии pT1sm1 (при эндоУЗИ) является абсолютным противопоказанием к выполнению эндоскопической резекции слизистой оболочки (требуется удаление сегмента кишки). Наличие инвазивного рака в полипах на широком основании (> T1sm1) приравнивается к уровню IV по классификации Haggitt и требует резекции соответствующего участка ободочной кишки. Остальные факторы негативного прогноза (поражение краев резекции, лимфатическая, сосудистая, периневральная инвазия) определяются после эндоскопической резекции. При их выявлении осуществляют дополнительную резекцию соответствующего сегмента кишки. Адъювантная терапия не проводится.

При резектабельном локализованном и местнораспространенном раке ободочной кишки I-III стадий (Т1-4аМ0-2М0) при отсутствии абсолютных противопоказаний рекомендуется на первом этапе проведение хирургического лечения, объём операции определяется локализацией и местным распространением опухоли. У пациентов с сТ4 или сЫ + при отсутствии высокого уровня MSI возможной альтернативой является проведение на первом этапе 6-12 недель неоадъювантной химиотерапии на основе оксалиплатина и фторипиримидинов, что позволяет повысить частоту R0 резекций и уменьшить частоту послеоперационных осложнений.

При резектабельном локализованном и местнораспространенном раке ободочной кишки II-III стадий (T2N1-2M0, T3-4N0-2M0) адъювантную химиотерапию рекомендуется проводить при выявлении поражения регионарных лимфатических узлов, прорастании опухолью серозной оболочки (pT4a), врастании в соседние органы (pT4b) и наличии факторов риска.

При нерезектабельном раке ободочной кишки (T4bN0-2M0) рекомендуется проведение индукционной химиотерапии на основе оксалиплатина и фторипиримидинов (6-12 недель) с последующим направлением пациентов в крупные хирургические центры для повторной оценки возможности удаления опухоли. У пациентов с MSI рекомендуется проведение предоперационной иммунотерапии (пембролизумаб, комбинация ниволумаба с ипилимумабом) на протяжении до 4-6 мес. при отсутствии прогрессирования и до 12 мес. при сохраняющейся нерезектабельности. При невозможности хирургического лечения в объёме R0-1 операции возможны только при высоком риске развития кишечной непроходимости и ограничиваются формированием обходных анастомозов/колостомы/илео-стомы. В дальнейшем пациентам показана противоопухолевая лекарственная терапия по принципам лечения метастатического колоректального рака.

При функционально неоперабельном раке толстой кишки (на фоне тяжелой сопутствующей патологии) рекомендуется проведение паллиативного противоопухолевого лекарственного лечения либо симптоматической терапии (см. раздел 3.3). Возможно стентирование опухоли или формирование разгрузочной кишечной стомы, если риск,

связанный с проведением операции, превышает риск, связанный с прогрессированием онкологического заболевания. Решение о наличии противопоказаний к хирургическому лечению может приниматься только на консилиуме с участием хирурга, терапевта, анестезиолога, реаниматолога.

При местном рецидиве рака ободочной кишки рекомендовано рассмотреть возможность повторного хирургического лечения, при невозможности проведения повторного хирургического лечения рекомендована системная ХТ (см. раздел 3.3). В сложных клинических случаях выбор лечебной тактики определяют на мультидисциплинарном консилиуме с участием хирурга-колопроктолога, гепатохирурга, лучевого терапевта и химиотерапевта на основании результатов дооперационного обследования с определением клинической стадии заболевания.

3.2. Общие принципы лечения генерализованного рака толстой кишки

При генерализованном раке толстой кишки с резектабельными/ потенциально резектабельными синхронными метастазами в печени или лёгких (М1а)

рекомендуется при исходной возможности выполнения к0-резекции, а также при переходе метастатического поражения этих органов в резектабельное состояние в процессе химиотерапии проводить хирургические вмешательства в объёме резекции органов с метастазами в объеме к0. Это определяет необходимость обсуждения плана лечения всех больных с изолированным метастатическим поражением печени /лёгких на доле-чебном этапе совместно с торакальными хирургами/хирургами-гепатологами/ хирургами-онкологами, специализирующимися на хирургии печени. Тактика лечения зависит от исходной резектабельности метастатических очагов. Наилучших результатов возможно добиться при достижении к0 края резекции (> 1 мм). Операцию в объеме к0 необходимо выполнять, как только метастазы станут резектабельными. Пролонгация химиотерапии может приводить к повышению частоты токсических поражений печени, а также к «исчезновению» части метастазов, которое затрудняет их идентификацию хирургом во время резекции. При наличии симптомной первичной опухоли (при угрозе кишечной непроходимости или кровотечения) на 1-м этапе проводится хирургическое удаление первичной опухоли с лимфодиссекцией. Радиочастотная аблация метастазов в печени или стереотаксическое лучевое воздействие может стать как дополнением к резекции печени для достижения радикальности вмешательства, так и самостоятельным методом при невозможности хирургического лечения. Внутриартериальная химиотерапия остается экспериментальным методом и не рекомендована к рутинному применению в 1-й линии терапии.

При исходно резектабельных метастатических очагах рекомендуется хирургическое удаление метастазов, при этом, в случае функциональной переносимости, предпочтение отдаётся одномоментным хирургическим вмешательствам.

При исходно резектабельных метастатических очагах после успешного проведения резекции в объеме к0 или М рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии (6 мес. лечения по схеме РО1_РОХ, ХЕ1.ОХ, применение фторпиримидинов в монорежиме).

Альтернативой немедленному хирургическому лечению является проведение пери-операционной системной химиотерапии (FOLFOX, XELOX). Данный вариант стратегии выбирается при высоком риске прогрессирования заболевания (например, высоком риске по классификации Fong или любой другой). После 4-6 циклов выполняется одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли, а после операции продолжается проводимая ранее химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Добавление моноклональных антител к химиотерапии при резектабельных метастазах в печени не показано, так как это может ухудшить отдаленные результаты.

При потенциально резектабельных метастатических очагах рекомендуется проведение максимально эффективной ХТ (FOLFOX, XELOX или FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI), целью которой является достижение объективного эффекта и перевод нерезектабельных метастазов в резектабельные. Оптимальной опцией для повышения резектабельности является применение «тройной» комбинации FOLFOXIRI, особенно при правосторонней локализации первичной опухоли. После 4-6 циклов выполняется повторная оценка резектабельности, при отсутствии прогрессирования — одновременное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли. Далее проводится адъювантная химиотерапия по программе FOLFOX или XELOX до достижения суммарной продолжительности 6 мес. (с учетом предоперационной химиотерапии). В случае прогрессирования метастатических очагов или невозможности их удаления лечение проводят в соответствии с принципами, которые указаны в пункте, описывающем лечение больных с нерезектабельными метастазами.

При потенциально резектабельных метастатических очагах в случае отсутствия мутации RAS и BRAF, отсуствии гиперэкспрессии или амплификации Her/2, при MSS рекомендуется добавление к режимам химиотерапии FOLFIRI, или FOLFOX, или FOLFOXIRI анти-fGfR-MKA (цетуксимаба или панитумумаба) независимо от локализации первичной опухоли при наличии в клинике этих лекарственных препаратов. Комбинация FOLFOXIRI с анти-ЕС^Я-антителами характеризуется большей токсичностью и, хотя не во всех исследованиях приводит к повышению частоты объективных ответов, может быть рассмотрена у отдельных пациентов в общем хорошем состоянии, левосторонней локализации первичной опухоли и с потенциально-операбельными метастазами.

При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации RAS рекомендовано добавление бевацизумаба к любому из указанных выше режимов химиотерапии независимо от локализации первичной опухоли, предпочтение отдается режиму FOLFOXIRI.

При потенциально резектабельных метастатических очагах при наличии мутации BRAF рекомендован режим химиотерапии FOLFOXIRI c применением МКА (бевацизумаба).

При потенциально резектабельных метастазах с микросателлитной нестабильностью возможно назначение в первой линии комбинации ниволумаба и ипилимумаба или при отсутствии мутаций в генах RAS — пембролизумаба в монорежиме до прогрессирования или перевода опухоли в резектабельное состояние. Также допустима комбинация режимов FOLFOX или XELOX с ниволумабом или пембролизумабом. Оптимальная продолжительность иммунотерапии после выполнения RO-резекции точно не определена,

но при удовлетворительной переносимости рекомендуется на протяжении не менее 1 года с учетом предоперационного этапа.

В случае назначения таргетных препаратов после перехода метастазов в резектабельное состояние и выполнения RÖ-резекции метастатических очагов проводится химиотерапия до достижения суммарной продолжительности 6 мес. Анти-EGFR антитела, бевацизумаб и иринотекан следует в послеоперационном периоде отменить. При резекции в объеме R1-R2 возможно продолжение терапии предоперационной комбинацией химиопрепа-ратов и МКА до достижения суммарной продолжительности 6 мес.

При генерализованном раке толстой кишки с нерезектабельными синхронными метастазами рекомендуется применение комбинаций химиопрепаратов (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI, XELIRI, FOLFOXIRI). Возможно добавление таргетных препаратов: цетуксимаба или панитумумаба при отсутствии мутации RAS и BRAF, отсутствие гиперэкспрессии HER-2/neu и микросателлитно стабильный фенотип) и локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки (границей которых считают селезеночный изгиб ободочной кишки), бевацизумаба — вне зависимости от статуса RAS и BRAF и локализации первичной опухоли в правом отделе.

Анти-EGFR антитела не должны применяться в комбинации с капецитабином (монотерапия капецитабином, режимы XELOX и XELIRI) или струйными режимами фторпири-мидинов (режим Мейо, FLOX, IFL).

При левосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с анти-EGFR-антителами отдается режимам FOLFOX или FOLFIRI.

При правосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с бевацизумабом отдается режиму FOLFOXIRI.

Цель лечения — максимально длительный контроль заболевания при сохранении удовлетворительного качества жизни; у ряда пациентов возможно добиться перехода нерезектабельных метастазов в резектабельные. В процессе химиотерапии каждые 1,5-2 мес. проводится повторная оценка резектабельности. Различные методы эмболизации печеночной артерии, внутриартериальная химиотерапия могут применяться у отдельных пациентов с изолированным или преобладающим метастатическим поражением печени при исчерпании возможностей системной терапии. Вопрос об удалении первичной опухоли решается индивидуально с учетом риска развития связанных с нейосложнений. Пациенты, у которых ответ на лечение недостаточен для перехода метастазов в резектабельное состояние, подлежат паллиативному лекарственному лечению.

В случае метахронных резектабельных или потенциально резектабельных метастазов рака толстой кишки в печени или лёгких рекомендуется выполнять операцию с адъювантной химиотерапией в течение 6 мес. (FOLFOX или XELOX) или пери-операционную химиотерапию FOLFOX или XELOX (в течение 3 мес. до операции и 3 мес. после нее), если ранее адъювантная химиотерапия не проводилась или с момента ее окончания прошло более 12 мес. В остальном лечение проводят в соответствии с принципами, описанными выше.

При изолированном поражении метастазами брюшины после достижения ремиссии на фоне системной терапии в течение 4-6 месяцев, рекомендовано рассмотреть возможность удаления метастазов с брюшины.

3.3. Хирургическое лечение

3.3.1. Перед операцией у всех больных необходимо получить информированное согласие на проведение хирургического вмешательства и формирование колостомы (даже если это не предполагается в плане операции).

3.3.2. При технической доступности и наличии квалифицированной бригады хирургов в рефе-ренсных центрах рекомендуется проводить хирургическое лечение рака толстой кишки лапароскопическим доступом. Лапароскопические резекции имеют ряд преимуществ, включая раннюю реабилитацию пациентов, снижение частоты развития и выраженности спаечного процесса, меньшее использование опиоидных анальгетиков, снижение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж и лучший косметический результат операции. По своей онкологической эффективности лапароскопические операции по поводу рака прямой кишки не уступают открытым вмешательствам, однако, требуют соответствующей подготовки хирургической бригады. При раке ободочной кишки диссекция должна осуществляться вдоль эмбриональных (фасциальных) слоев со стремлением к обеспечению целостности фасции мезоколона.

3.3.3. При раке прямой кишки рекомендуется при наличии противопоказаний к формированию первичного анастомоза выполнять обструктивную резекцию с формированием концевой колостомы (операция Гартмана). Рассматриваются следующие стандартные объёмы оперативных вмешательств у больных раком прямой кишки: передняя резекция прямой кишки, низкая передняя резекция прямой кишки, брюшно-анальная резекция прямой кишки, операция Гартмана, брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки. Мобилизация прямой кишки должна выполняться только острым путём (в том числе с использованием электрохирургических и ультразвуковых инструментов высокой энергии) с соблюдением принципов тотальной или частичной мезоректумэктомии (необходим удаление мезоректума не менее 5 см дистальнее опухоли) с сохранением тазовых вегетативных нервов. Формирование колоректального анастомоза предпочтительно делать с использованием циркулярного сшивающего аппарата, для пересечения кишки — использовать линейно-режущие сшивающие аппараты. При распространении опухоли за пределы мезоректальной фасции показано экстрафасциальное удаление прямой кишки. При выполнении мультивисцеральных резекций для рассечения тканей предпочтительно использовать электрохирургические и ультразвуковые инструменты с целью уменьшения кровопотери. Дистальная граница резекции должна составлять не менее 2 см по стенке кишки и не менее 5 см по мезоректальной клетчатке из-за риска ретроградного лимфогенного метастазирования. Нижняя брыжеечная артерия должна быть лигирована непосредственно у места отхождения от аорты либо непосредственно ниже уровня отхождения левой ободочной артерии, перевязка нижней брыжеечной вены — ниже тела поджелудочной железы, что позволяет мобилизовать левые отделы ободочной кишки (при необходимости с полной мобилизацией селезеночного изгиба) для формирования колоректального анастомоза без натяжения. Допустима перевязка нижней брыжеечной вены на том же уровне, что и нижней брыжеечной артерии. При этом следует при технической возможности сохранять преаортальное и нижнее брыжеечное

вегетативные нервные сплетения. Мобилизацию прямой кишки следует производить в межфасциальном пространстве с сохранением (при отсутствии опухолевого поражения) правого и левого подчревных нервов, тазовых сплетений и внутренностных нервов. Рутинное выполнение расширенной аорто-подвздошно-тазовой лимфодиссекции не рекомендуется. При выполнении тотальной мезоректумэктомии (локализация опухоли ниже 10 см от края ануса) и формировании низкого колоректального анастомоза рекомендуется формировать превентивную коло- или илеостому. После тотальной мезоректумэктомии операция может завершаться формированием тазового толстокишечного резервуара или анастомоза «бок-в-конец» для улучшения функциональных результатов лечения.

3.3.4. Выполнение экстралеваторной экстирпации прямой кишки показано пациентам с подтверждённым МРТ врастанием опухоли в мышцы тазового дна.

3.3.5. Рекомендуется у пациентов с кишечной непроходимостью, а также со свищами, вызванными раком прямой кишки, ограничивать хирургическое лечение формированием двуствольной трансверзо- или сигмостомы с целью проведения последующего комбинированного лечения. Рекомендуется формировать трансверзостому если во время основной операции планируется формирование анастомоза. Рекомендуется формировать сигмостому если наиболее вероятный объём операции — брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки.

3.3.6. У пациентов с не купируемым консервативно клинически значимым кровотечением и/или перфорацией с развитием перитонита, вызванными раком прямой кишки, показано на первом этапе выполнение оперативного вмешательства с соблюдением принципов тотальной мезоректумэктомии. При других осложнениях опухолевого процесса предпочтение следует отдавать формированию временной или постоянной кишечной стомы. Выполнение на первом этапе хирургических вмешательств с удалением первичной опухоли возможно только в отдельных случаях по решению онкологического консилиума с участием хирурга-онколога, лучевого терапевта, химиотерапевта и документированным обоснованием невозможности проведения предоперационного лечения. В отдельных случаях, при условии наличия в клинике должного опыта и оборудования, разрешение непроходимости возможно путём стентирования с последующей подготовкой пациента к плановому хирургическому или комбинированному лечению.

3.3.7. При раннем раке прямой кишки 0-I стадии (Tis-T1sm1-sm2N0M0) рекомендуется выполнять хирургическое лечение методом трансанального полнослойного эндоскопического удаления опухоли или эндоскопической подслизистой диссекции. Особенность — благоприятный прогноз (5-летняя выживаемость более 90%) и возможность применения органосохранных и функционально-щадящих способов лечения с высокой эффективностью. При отсутствии в клинике оборудования для выполнения трансанального эндоскопического удаления опухоли или опыта выполнения эндоскопической подслизистой диссекции показано направление пациента в специализированный центр, где возможно проведение необходимого лечения.

Показания к проведению органосохранного лечения:

• размеры опухоли < 3 см,

• поражение не более 30 % окружности кишки,

• подвижность образования,

• умеренно- или высокодифференцированная аденокарцинома,

• перстневидноклеточный рак,

• степень почкования опухоли (tumor budding) 2-3

Трансанальная эндоскопическая резекция (TEO, TEM, TAMIS) должна сопровождаться полнослойным иссечением стенки кишки с прилежащей мезоректальной клетчаткой. При выявлении после морфологического исследования удалённой трансанально опухоли факторов негативного прогноза выполняется стандартная операция с тотальной мезоректумэктомией (ТМЭ). Факторы негативного прогноза:

• стадия > pT1sm3,

• поражение краёв резекции,

• сосудистая или периневральная инвазия,

• низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома.

При раннем раке прямой кишки 0-1 стадии адъювантная терапия не проводится. При выявлении после операции

• поражения опухолью циркулярного края резекции,

• pT„„6<,e N2,

• рТ 3-4^ю6ое для рака нижнеампулярного отдела прямой кишки,

• рТ 3^4N лю6ое для рака среднеампулярного отдела прямой кишки назначается послеоперационная химиолучевая терапия. При условии выполнения операции в референсном центре (только НМИЦ и федеральные учреждения) и подтверждении в морфологическом заключении удовлетворительного / высокого качества мезоректумэктомии возможно отказаться от проведения послеоперационной химиолучевой терапии. В случае отсутствия предоперационного лечения при II-III стадии рака прямой кишки, проведение адъювантной химиотерапии определяется правилами ее назначения, как при раке ободочной кишки.

3.3.8. Эндоскопическое лечение раннего рака ободочной кишки рекомендуется выполнять при:

• тубулярно-ворсинчатых аденомах с тяжёлой степенью дисплазии эпителия;

• аденокарциномах с инвазией в пределах слизистого слоя по данным УЗИ/ МРТ;

• умеренной или высокой степени дифференцировки аденокарцином. Противопоказания:

• низкодифференцированная или слизистая аденокарцинома;

• лимфоваскулярная инвазия;

• стадия > pT1sm1;

• поражение краёв резекции. Возможные варианты:

• эндоскопическая полипэктомия;

• эндоскопическая подслизистая резекция.

Наиболее частые осложнения — болевой синдром, кровотечение, перфорация. Следует учитывать, что при гистологическом исследовании препаратов эндоскопически резецированного раннего рака ободочной кишки будет выявляться часть пациентов, которым потребуется проведение резекции соответствующего участка толстой кишки.

Не рекомендуется рутинная механическая подготовка кишечника, которая, согласно данным соответствующих исследований, не влияет на частоту осложнений, однако она может выполняться, но на усмотрение оперирующего хирурга.

При технической доступности и наличии хирургической бригады соответствующей квалификации рекомендуется проводить хирургическое лечение рака ободочной кишки с использованием лапароскопического доступа. Лапароскопические резекции ободочной кишки имеют ряд преимуществ: ранняя реабилитация пациентов, снижение частоты развития спаечного процесса и его выраженности, меньшее использование опиоидных анальгетиков, сокращение сроков госпитализации, меньший риск развития послеоперационных грыж. Диссекция должна осуществляться вдоль эмбриональных (фасциальных) слоев со стремлением к обеспечению целостности фасции мезоколона.

При локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печёночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки рекомендуется выполнять правостороннюю гемиколэктомию или расширенную правостороннюю гемиколэктомию с обязательным лигированием у основания a.ileocolica, a.cólica dextra, а также a.cólica media у основания либо правой ветви a.colica media.

При локализации опухоли в средней трети поперечной ободочной кишки решение об объёме хирургического вмешательства необходимо принимать индивидуально с учётом возраста, сопутствующих заболеваний, размеров и распространённости опухоли. Допустима резекция поперечной ободочной кишки, расширенная право- или левосторонняя гемиколэктомия (в зависимости от более точной локализации опухоли), однако предпочтительный объем — субтотальная колэктомия.

При локализации опухоли в дистальной трети поперечной ободочной кишки, селезёночном изгибе ободочной кишки, нисходящей ободочной кишке, проксимальной трети сигмовидной кишки рекомендуется выполнять левостороннюю гемиколэктомию или расширенную левостороннюю гемиколэктомию с лигированием a.colica sinistra у места отхождения, а также левой ветви a.colica media либо самой a.colica media у места отхождения.

При локализации опухоли в средней трети сигмовидной кишки рекомендуется выполнять резекцию сигмовидной кишки или операцию типа Гартмана (при наличии противопоказаний к формированию первичного анастомоза) с лигированием нижней брыжеечной артерии.

При локализации опухоли в дистальной трети сигмовидной кишки рекомендуется выполнять резекцию сигмовидной кишки с чрезбрюшной резекцией прямой кишки или операцию типа Гартмана с лигированием нижней брыжеечной артерии у основания либо непосредственно дистальнее уровня отхождения левой ободочной артерии.

Общие принципы хирургии при раке ободочной кишки

При проведении хирургического лечения по поводу рака ободочной кишки рекомендуется соблюдение края резекции > 10 см от опухоли при операциях по поводу рака ободочной кишки, > 5 см — при операциях по поводу рака дистальной трети сигмовидной кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки. Необходимо учитывать тот факт, что объем оперативного вмешательства не должен различаться при экстренном и плановом хирургическом лечении рака ободочной кишки, поэтому объем оперативного вмешательства по экстренным показаниям определяется индивидуально. Если соблюдение онкологических принципов вмешательства невозможно (вследствие отсутствия технической возможности, квалификации, наличия изменений органов брюшной полости на фоне острой хирургической патологии), а также если из-за тяжести состояния пациента высок риск выполнения расширенной операции, рекомендуется проводить симптоматическую операцию (формирование кишечной стомы или обходного анастомоза) с последующим направлением пациента на плановое хирургическое лечение в специализированную клинику. При локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки допустимо формирование первичного анастомоза. При проведении экстренного хирургического лечения по поводу рака левых отделов толстой кишки рекомендуется выполнение операций Микулича, типа Гартмана. Допустимо формирование первичного анастомоза после декомпрессии кишки.

3.4. Химиотерапия

3.4.1. Адъювантная химиотерапия

При раке ободочной кишки, ректосигмоидного перехода, а также при раке прямой кишки без предшествующего неоадъювантного лечения, адъювантная ХТ рекомендуется пациентам с pT4N0 или рТ1-4Ы + , а также может рекомендоваться пациентам с pT3N0M0 с факторами негативного прогноза (низкая степень дифференцировки, высокая степень злокачественности наличие лимфоваскулярной/периневральной инвазии, R + , операция в условиях кишечной непроходимости/ перитонита/перфорации, операция с неадекватным объёмом лимфодиссекции — изучено менее 20 лимфоузлов, tumor-budding (BD3), РЭА > 2,35 нг /мл или наличие циркулирующей опухолевой ДНК после операции).

При II стадии болезни в случае наличии информации о выявлении в послеоперационном периоде циркулирующей опухолевой ДНК (определенной методом, доказавшим в проспективном исследовании свое прогностического значение) рекомендуется рассмотреть назначение адъювантной химиотерапии — 4-8 курсов по схеме XELOX или 12 курсов по схеме FOLFOX.

При pT3N0M0 рака ободочной кишки с единственным фактором негативного прогноза при неизвестном уровне MSI (определение микросателлитных повторов ДНК в биопсий-ном (операционном) материале методом ПЦР или дефицита белков системы репарации неспаренных оснований методов ИГХ) или микросателлитной стабильности (MSS) рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии фторпиримидинами в монорежиме

в течение 6 мес (которые можно применять в различных вариантах: инфузионный (режим de Gramont,) или перорально (капецитабин) (табл. 4) или по схеме XELOX в течение 3 мес.

При MSI в случае pT3N0M0 (при лимфоваскулярной инвазии и/ или G3) рекомендуется наблюдение.

При MSI в случае pT3N0M0 (при изучении менее 12 лимфоузлов (данных по риску прогрессирования при изучении менее 20 лимфоузлов не представлено в литературе), наличии периневральной инвазии, R1 резекции) рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 мес.

При MSS в случае pT3N0M0 и при сочетании с 2 и более неблагоприятными факторами прогноза рекомендуется адъювантная химиотерапия по схеме XELOX в течение 3 мес. или по схеме FOLFOX в течение 6 мес.

При pT4N0M0 и pT1-3N1M0 рака ободочной кишки вне зависимости от уровня MSI рекомендуется проведение адъювантной химиотерапии по схеме XELOX в течение 3 мес. или по схеме FOLFOX в течение 6 мес.

При T4N1M0 или pT1-4N2M0 рекомендуется проведение 6 мес. адъювантной ХТ по схеме XELOX / FOLFOX. Абсолютные различия 5-летней общей выживаемости между 3 и 6 месяцами адъювантной химиотерапии при III стадии болезни не превышают 1 %. Поэтому даже при неблагоприятном прогнозе при неудовлетворительной переносимости терапии возможно ограничиться 4 курсами терапии XELOX или продолжить терапию в виде монотерапии фторпиримидинами суммарно до 6 месяцев, после обсуждения с пациентом.

При раке прямой кишки в случаях предоперационного химиолучевого лечения назначение адъювантной химиотерапии основано на результатах патоморфологического исследования. При ypT3-4N0 или ypn-4N + проводится адъювантная химиотерапия по схеме XELOX или FOLFOX, суммарно до 6 месяцев терапии (включая и длительность предоперационного лечения). При ypT1-2N0 проводится адъювантная химиотерапия фторпиримидинами в монорежиме до 6 месяцев (в случае отсутствия высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли) или 3 месяца комбинацией XELOX. При ypT0N0 адъювантная химиотерапия не проводится или может быть проведена фторпиримидинами в монорежиме.

При проведении неоадъювантной химиотерапии в течение менее 18 недель лечения, проведение дополнительной адъювантной химиотерапии суммарно до 6 месяев лечения определяется в индивидуальном порядке, так как четких данных об эффективности такого подхода нет.

При pT3-4N0 или pT1-3N1-2 в случае, если лучевая терапия не была проведена до операции, адъювантная химиотерапия назначается по рекомендациям лечения рака ободочной кишки.

Оптимальными схемами адъювантного лечения являются режимы FOLFOX или XELOX. Комбинация оксалиплатина со струйным фторурацилом (режим FLOX) обладает схожей эффективностью, но сопряжена с высокой токсичностью (является вариантом выбора при развитии кардиотоксичности при применении капецитабина или длительных инфу-зий фторурацила) (табл. 5).

При развитии в процессе химиотерапии симптомов полинейропатии 2 степени рекомендуется отмена оксалиплатина и продолжение монотерапии фторпиримидинами.

В адъювантной терапии колоректального рака не должны применяться ирино-текан и таргетные препараты, в частности, бевацизумаб и цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб, регорафениб. Также отсуствуют данные об эффективности при адъювантном наначении иммунотерапии.

Оптимальный срок начала адъювантной терапии — в течение 28 дней с момента оперативного лечения в случае отсутствия послеоперационных осложнений. При увеличении данного срока > 2 мес. проведение адъювантной химиотерапии малоэффективно. Если адъювантное лечение не было начато в течение 3-4 месяцев, при отсутствии признаков прогрессирования, пациент остается под динамическим наблюдением.

Таблица 4. Режимы на основе фторпиримидинов, рекомендуемые в адъювантном лечении колоректального рака.

Режим Схема

Модифицированный режим de Gramont • Кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 часов с последующим болюсом 5-фторурацила 400 мг/м2 и с последующей 46-часовой инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2/сут.). • Начало очередного курса — на 15 день

Капецитабин • Капецитабин 2000 мг/м2/сут. внутрь в 1-14-й дни. Начало очередного курса — на 22-й день. При развитии токсичности доза может быть редуцирована.

Таблица 5. Режимы с включением оксалиплатина и фторпиримидинов, рекомендуемые в адъювантном и паллиативном лечении колоректального рака.

FOLFOX • Оксалиплатин 85 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсным введением фторура-цила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией фторурацила 2400 мг/м2 (по 1 200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса на 15-й день

XELOX • Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м2 в сутки в 1-14-й дни. Начало очередного курса на 22-й день

FLOX • Оксалиплатин 85 мг/м2 в течение 2 ч (1, 15 и 29-й дни каждого цикла) + кальция фолинат 20 мг/м2 в/в струйно с последующим болюсным введением фторурацила 500 мг/м2 еженедельно в течение 6 недель с последующим 2-недельным перерывом

FLOX (Nordic) • Оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 в/в в течение 2 ч 1 день + кальция фолинат в дозе 60 мг/м2 в/в струйно с последующим болюсным введением фторурацила в дозе 500 мг/м2 в 1 и 2 дни. Начало очередного курса — на 15 день

3.4.2. Паллиативная химиотерапия

У пациентов со злокачественными опухолями толстой кишки рекомендуется проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствии с общими принципами, изложенными в «Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии» Российского общества клинической онкологии.

У пациентов с нерезектабельными метастазами и бессимптомной первичной опухолью рекомендуется не удалять первичную опухоль. По результатам трех проспективных рандомизированных исследований удаление бессимптомной первичной опухоли при нерезектабельных метастазах не улучшает ни выживаемость без прогрессирования, ни общую выживаемость, однако может ухудшать переносимость химиотерапии.

Рекомендуется у отдельных пациентов с малосимптомным процессом (ECOG 0-1) при невозможности назначения в терапии 1-й линии иринотекана или оксали-платина назначать в качестве 1-й линии монотерапию фторпиримидинами, при необходимости с МКА, по принципам, описанным ниже (табл. 5). При прогрессировании заболевания рекомендуется рассмотреть возможность добавления к режиму оксали-платина, а в 3-й линии — иринотекана в редуцированных дозах (табл. 6). При MSI, возможно назначение в первой линии пембролизумаба в монорежиме или комбинации ипилимумаба с ниволумабом.

Большему числу пациентов рекомендуются и другие возможные варианты 1-й линии химиотерапии — применение двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI, FOLFOXIRI) на протяжении не менее 3-4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами. Терапия оксалиплатином в монорежиме малоэффективна; он должен применяться в комбинации с фторпиримидинами. Замена оксалиплатина на цисплатин или карбоплатин неэффективна. В случае дефектуры препарата Кальция фолинат, возможно уменьшить его дозу в режимах с инфузионным или струйным введением фторурацила (например, FOLFOX, FOLFIRI) до фиксированной дозы 50 мг в 1 день, или же вообще исключить из схем, без значимого влияния на их эффективность и переносимость.

У пациентов с клинически значимыми симптомами заболевания (ECOG 1-2) и обширной диссеминацией рекомендуется использование в 1-й линии двойных комбинаций препаратов (FOLFOX, XELOX или XELIRI, FOLFIRI) на протяжении не менее 3-4 мес. с последующей возможной поддерживающей терапией фторпиримидинами.

Если после 1-й линии терапии опухолевый процесс прогрессирует, 2-я линия терапии может быть назначена пациентам с удовлетворительным общим статусом (ECOG < 2).

При резистентности к режиму FOLFOX (XELOX) в качестве 2-й линии обычно назначают режим FOLFIRI/XELIRI или монотерапию иринотеканом, при резистентности к иринотекану в 1-й линии в режиме FOLFIRI — FOLFOX /XELOX (см. табл. 5, 6).

Если прогрессирование заболевания наблюдается в ходе адъювантной химиотерапии или после нее, оптимальным вариантом 1-й линии терапии будет режим с применением иринотекана (FOLFIRI/XELIRI), который, по результатам поданализов рандомизированных исследований, дает лучшие результаты в сравнении с режимом FOLFOX или FOLFOXIRI.

При прогрессировании на фоне или после терапии первой линии по схеме FOLFOXIRI, оптимальным режимом 2 линии является FOLFIRI. При хорошем соматическом статусе и отсутствии симптомов полинейропатии возможно рассмотреть и повторное назначение режима FOLFOXIRI, однако отсутствуют убедительные данные о преимуществе данного подхода по сравнению с двойными режимами.

Ослабленным пациентам (состояние по шкале ECOG > 2 баллов) рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпиримидинами при возможости в комбинации с МКА или симптоматическая терапия.

В качестве оптимального лечения к вышеперечисленным режимам рекомендуется добавление МКА (бевацизумаба, цетуксимаба или панитумумаба), что увеличивает продолжительность жизни, (при доступности соответствующих препаратов). Бевацизумаб в монотерапии малоэффективен.

Рекомендуется продолжение терапии бевацизумабом с фторпиримидинами до про-грессирования заболевания. В случае прогрессирования возможно продолжение применения бевацизумаба со сменой режима (ESMO-MCBS 1 балл — в соответствии со шкалой клинической пользы ESMO препараты делятся на: высокого уровня эффективности — 4-5 баллов, умеренного уровня 2-3 балла, низкого уровня 0-1 балл). На сегодняшний день неизвестны клинические или молекулярные факторы, предсказывающие эффективность бевацизумаба. Наибольшую активность бевацизумаб демонстрирует в 1-й и 2-й линиях терапии (ESMO-MCBS 3 балла); добавление бевацизумаба к режимам на основе оксалиплатина или иринотекана во 2-й линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни.

Во 2-й линии терапии возможно назначение других антиангиогенных моноклональных антител — афлиберцепта (ESMO-MCBS 1 балл) или рамуцирумаба (ESMO-MCBS 1 балл), которые применяются только в сочетании с режимом FOLFIRI или иринотеканом.

В отличие от бевацизумаба моноклональные анти-£бЯ^-антитела (цетуксимаб и па-нитумумаб) активны как в режиме монотерапии, так и в комбинации с химиотерапией, но лишь у пациентов с отсутствием мутации RAS и BRAF, отсутствием гиперэкспрессии HER-2/neu и микросателлитно стабильным фенотипом и при локализации первичной опухоли в левых отделах толстой кишки.

При левосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с анти-EGFR-антителами в первой линии отдается режимам FOLFOX или FOLFIRI (ESMO-MCBS 4 балла при сравнении с химиотерапией и 3 балла при сравнении с комбинациями с бевацизумабом).

Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином, режимами FLOX, IFL, XELOX, XELIRI. Самостоятельная активность цетуксимаба и панитумумаба позволяет рекомендовать их режиме монотерапии в качестве 3-4-й линии (ESMO-MCBS 4 балла). Совместное применение бевацизумаба и анти-EGFR-антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется.

При правосторонней локализации первичной опухоли предпочтение в комбинации с бевацизумабом в первой линии отдается режиму FOLFOXIRI (ESMO-MCBS 3 балла).

При MSI в первой линии возможно назначить пембролизумаб в монорежиме или комбинацию ипилимумамба с ниволумабом. У пациентов с мутацией в генах RAS пемброли-

зумаб в монорежиме в рамках рандомизиированного исследования показал меньшую эффективность в первой линии в сравнении с пациентами без мутаций; при применении схемы ипилимумамаба с ниволумабом данных тенденций отмечено не было.

Учитывая возможный риск раннего прогрессирования при применении монотерапии анти-Р0-7-антителами при раке толстой кишки, у пациентов с большим объемом опухолевого поражения, возможно рассмотреть назначение комбинации режима FOLFOX/XELOX с пембролизумабом или ниволумабом.

При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-Р07-антителами. Аналогичные подходы, как при MSI, могут быть рассмотрены при выявлении патогенных мутаций в генах POLD1 и POLE при метастатическом раке толстой кишки.

До сих пор не ясна оптимальная продолжительность 1-й и последующих линии химиотерапии. Возможные варианты длительности терапии:

1) непрерывная терапия до прогрессирования заболевания или развития неприемлемых токсических явлений;

2) проведение лечения на протяжении не менее 4-6 мес. с последующим наблюдением;

3) применение двойной комбинации в течение не менее 3-4 мес. с последующей поддержкой фторпиримидинами (стратегия «поддерживающей» терапии имеет преимущества перед полным прекращением лечения) — увеличивает выживаемость до прогрессирования без значимого увеличения продолжительности жизни. В случае применения комбинации химиотерапии с применением бевацизумаба поддерживающая терапия бевацизумабом и фторпиримидинами должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. Поддерживающая монотерапия бевацизумабом малоэффективна.

При использовании комбинации химиотерапии с анти-ЕСЯЯ-антителами также рекомендуется поддерживающая терапия комбинацией инфузий кальция фолината, фторурацила и анти-ЕСЯЯ-антител или монотерапия антителами до прогрессирования заболевания.

В случае достижения контроля болезни после 8 курсов химиотерапии по схеме FOLFIRI с анти-ЕСЯЯ-антителами, возможно и остановка лечения с дальнейшим наблюдением и возобновлением данного режима при прогрессировании.

На выживаемость пациентов влияет и последовательность назначения таргетной терапии. Так, если в первой линии терапии был бевацизумаб, то во второй линии оптимально продолжать антиангиогенную терапию даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAF, что выигрывает в показателях выживаемости в сравнении с пациентами, которым во второй линии назначали цетуксимаб или панитумумаб.

Если в первой линии был цетуксимаб или панитумумаб, во второй линии оптимально назначать схемы с включением бевацизумаба или афлиберцепта или рамуцирумаба. Продолжение цетуксимаба или панитумумаба при прогрессировании на данном классе препаратов не улучшает показатели выживаемости пациентов даже при отсутствии мутаций в генах RAS и BRAE.

У пациентов с прогрессированием заболевания при применении оксалиплатина, иринотекана и фторпиримидинов, бевацизумаба и анти-£С£й-антител (по показаниям) возможно назначение регорафениба (ESMO-MCBS 1 балл) или трифлуридина типира-цила. Последний может назначаться как в виде монотерапии (ESMO-MCBS 1 балл), так и в комбинации с бевацизумабом (ESMO-MCBS 3 балла). В случае низкого функционального статуса пациента начальная доза регорафениба может быть снижена в 1-м курсе. Проведенные исследования показали, что возможно проводить терапию регорафенибом в режиме: 80 мг в сутки р. о. — 1-я неделя, 120 мг в сутки р. о. — 2-я неделя, 160 мг в сутки р. о. — 3-я неделя, затем 1 неделя перерыва. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата.

В 3-й и последующих линиях терапии может быть рекомендовано повторное назначение режимов химиотерапии с или без таргетной терапии, которые были эффективны в ранее проведенных линиях лечения.

Во 2-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии или амплификации гена Her-2/neu в отсутствии мутаций в генах RAS возможно назначение комбинаций трасту-зумаба и лапатиниба или трастузумаба и пертузумаба.

Во 2-й и последующих линиях терапии при гиперэкспрессии Her-2/neu 3 + и при наличии мутации в генах RAS или при отсутствии мутации в генах RAS, но при прогрессировании на комбинациях трастузумаба и лапатиниба или трастузумаба и пертузумаба может быть назначен трастузумаб дерукстекан.

Во 2-й и последующих линиях терапии при наличии в опухоли MSI или патогенных соматических мутациях в генах POLD1 и POLE возможно назначение монотерапии анти-PDI-антителами — ниволумабом или пембролизумабом в монорежиме или комбинацией ниволумаба и ипилимумаба. Последний вариант характеризуется большей частотой достижения объективного ответа. При отсутствии прогрессирования возможно прекратить лечение после 1 года терапии анти-PD7-антителами.

При мутации в гене BRAF 1 и 2 класса (приложение Б) в качестве 1-й линии при удовлетворительном состоянии пациента и при отсутствии противопоказаний рекомендуется назначать режим FOLFOXIRI или FOLFOX или XELOX в комбинации с применением МКА бевацизумаба. При прогрессировании заболевания в ходе 1-й линии терапии при мутации в гене BRAF возможно назначение режима FOLFIRI с использованием афли-берцепта/бевацизумаба/рамуцирумаба или комбинации анти-ЕС^-антител с BRAF- +/-MEK-ингибиторами (табл. 7). Трехкомпонентной комбинации таргетной терапии отдается предпочтение при низком функциональном статусе пациентов, поражением 2 и более органов метастазами, высоком СРБ — то есть большой опухолевой нагрузке. При невозможности назначения анти-EGFR антител возможно рассмотреть применение комбинации вемурафениба и кобиметиниба, что менее предпочтительно.

При сочетании мутации в гене BRAF 1 и 2 класса и MSI предпочтение отдается иммунотерапии: комбинации ипилимумаба с ниволумабом или пембролизумабу или ниволумабу в монорежиме.

В случае невозможности назначения химиотерапии в первой линии терапии при мутации в гене BRAF, 1 и 2 класса, возможно рассмотерть назначение комбинации анти-EGFR-

антител с BRAF- +/- MEK-ингибиторами. В некоторых клинических ситуациях, возможно назначение сочетания химиотерапии и анти-£СЯЙ-антител с BRAF-ингибиторами. При мутации в гене BRAF 3 класса лечение проводится как при диком типе гена. Во 2-й и последующих линиях терапии при мутаци в гене KRAS G12C возможно рас-смотерть назначение комбинации соторасиба с анти-EGFR антителами.

Во 2-й и последующих линиях терапии в случае выявления транслокаций гена RET или ALK или ROS1, возможно, рассмотерть применение соотвествующих ингибиторов (см. рекомендации по лечению немелкоклеточного рака легкого, опухолей гловы и шеи).

Таблица 6. Рекомендуемые режимы лекарственной терапии метастатического колоректального рака.

Модифицированный режим de Gramont • Кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 часов с последующим болюсом 5-фторурацила 400 мг/м2 и с последующей 46-часовой инфузией 5-фтор-урацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2/сут.). Начало очередного курса — на 15-й день

Капецитабин • Капецитабин 1600-2500 мг/м2/сут. внутрь в 1-14-й дни. Начало очередного курса — на 22-й день. Доза может быть снижена до 1250-2000 мг/м2/сут. внутрь в 1-14-й дни для улучшения переносимости лечения и приверженности терапии

FOLFIRI • Иринотекан 180 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсным введением фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией фторурацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса на 15-й день

FOLFOXIRI1 • Иринотекан 165 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии (при комбинации с анти-EGFR доза может быть снижена до 150 мг/м2) в 1-й день, оксалиплатин 85 мг/м2 в виде 2-часовой инфузии в 1-й день, кальция фолинат 200 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующей 46-часовой инфузией фторурацила 3200 мг/м2 инфузии (при комбинации с анти-£С£Я доза может быть снижена до 2400-2800 мг/м2). Начало очередного курса на 15-й день (возможно сочетание с ГКСФ в соответствии с инструкцией по применению)

Модифицированный FOLFOX 6 • Оксалиплатин 85 мг/м22-часовая инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 часов с последующим болюсом 5-фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2/сут.). Начало очередного курса — на 15-й день

XELOX • Оксалиплатин 130 мг/м2 в 1-й день, капецитабин 2000 мг/м2 в сутки 1-14 дни. Начало очередного курса — на 22-й день

FLOX • Оксалиплатин 85 мг/м2 в течение 2 часов в 1-й, 15-й и 29-й дни каждого цикла + кальция фолинат 20 мг/м2 в/в струйно и с последующим болюсом 5-фторурацила 500 мг/м2 еженедельно в течение 6 нед. с последующим 2-недельным перерывом

FLOX (Nordic) • Оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 в/в в течение 2 ч 1 день + кальция фолинат в дозе 60 мг/м2 в/в струйно с последующим болюсным введением фтор-урацила в дозе 500 мг/м2 в 1 и 2 дни. Начало очередного курса — на 15 день

Иринотекан • 250-300 мг/м2 в 1-й день. Начало очередного курса на 22-й день или • 180мг/м2 в 1 день. Начало курса на 15 день.

XELIRI • Иринотекан 180-200 мг/м290-минутная инфузия в 1-й день, капецитабин 1600-1800 мг/м2 в сутки 1-14 дни. Начало очередного курса — на 22-й день

Бевацизумаб • 7,5 мг/кг в виде 90-60-30-минутной инфузии каждые 3 недели или 5 мг/кг каждые 2 недели (в зависимости от применяемого режима химиотерапии может применяться с любым режимом химиотерапии метастатического рака толстой кишки)

Афлиберцепт • 4 мг/кг в виде 1-часовой инфузии каждые 2 недели (вместе с режимом FOLFIRI во 2-й линии терапии или иринотеканом или режимом De Gramont))

Цетуксимаб • 400 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии в 1-й день, далее по 250 мг/м2 еженедельно (может применяться в монорежиме, в комбинации с иринотеканом, с режимами De Gramont, FOLFOX, FOLFIRI и FOLFOXIRI при метастатическом раке толстой кишки). Возможно назначение цетуксимаба в режиме 500 мг/м2 в/в капельно 1 раз в 2 недели

Панитумумаб • 6 мг/кг в виде 1-часовой инфузии каждые 2 недели (может применяться в монорежиме, в комбинации с иринотеканом, с режимами De Gramont, FOLFOX, FOLFIRI и FOLFOXIRI при метастатическом раке толстой кишки)

Рамуцирумаб • 8 мг/кг в виде 1-часовой инфузии каждые 2 недели (вместе с режимом FOLFIRI во 2-й линии терапии или иринотеканом или режимом De Gramont))

Регорафениб • 160 мг 1 раз в день р. о. в 1-21-й дни, 1 неделя перерыва или 80 мг в сутки р. о. — 1-я неделя, 120 мг в сутки р. о. — 2-я неделя, 160 мг в сутки р. о. — 3-я неделя, затем — 1 неделя перерыва. Эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата

Трифлуридин/типи-рацил (TAS-102) 2 • по 35 мг/м2 х 2 раза в день 1-5 и 8-12 дни внутрь. Начало очередного курса на 29 день ± бевацизумаб 5 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели

Пембролизумаб • 200 мг в/в капельно 30 минут каждые 3 недели или 400 мг в/в каждые 6 недель (только при MSI)

Ниволумаб • 240 мг или 3 мг/кг в/в капельно 30 минут каждые 2 недели или 480 мг в/в каждые 4 недели (только при MSI)

Ниволумаб + ипили-мумаб • Ниволумаб 3 мг/кг в/в капельно 30 минут каждые 3 недели и ипилимумаб 1 мг/кг в/в капельно 30 минут 1 раз в 3 недели (4 введения, в дальнейшем продолжается монотерапия ниволумабом в дозе 240 мг или 3 мг/кг в/в капельно 1 раз в 2 недели или 480 мг в/в капельно 1 раз в 4 недели) (во второй и последующих линиях) (только при MSI) или • Ниволумаб 3 мг/кг в/в капельно 30 минут каждые 2 недели и ипилимумаб 1 мг/кг в/в капельно 30 минут 1 раз в 6 недель до прогрессирования или непереносимой токсичности в первой линии

Ларотректиниб • 100 мг 2 раза в день внутрь ежедневно (только при транслокации гена NTRK)

Энтректиниб Энтректиниб 600 мг один раз в день, внутрь ежедневно (только при транслокации гена NTRK)

Трастузумаб + лапа-тиниб • Трастузумаб 4 мг/кг в/в в первый день первого цикла, затем 2 мг/кг в/в — еженедельно и лапатиниб 1000 мг внутрь ежедневно (только при гипер-экспресии или амплификации Her-2/neu)

Трастузумаб + пер-тузумаб • Трастузумаб 8 мг/кг в/в — нагрузочная доза в первый день первого цикла, затем 6 мг/кг в/в — каждые 21 день и пертузумаб — 840 мг в/в нагрузочная доза в первый день первого цикла, затем 420 мг в/в — каждые 21 день (только при гиперэкспресии или амплификации Her-2/neu)

Трастузумаб-дерукстекан • Трастузумаб-дерукстекан 5,4 мг/кг в/в — каждые 21 день (только при гиперэкспресии Her-2/neu)

KRAS (G12C) ингибитор + анти-ECFR антитела • Соторасиб 960 мг внутрь в сутки ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели (только при мутации в гене KRAS G12C)

Селперкатиниб • Селперкатиниб: при весе > 50 кг — 160 мг 2 раза в день внутрь ежедневно; при весе < 50 кг — 120 мг 2 раза в день внутрь ежедневно (только при транслокации гена RET)

1 Режим характеризуется более высокой, чем FOLFIRI, частотой развития диареи.

Таблица 7. Режимы применения препаратов во 2-й и последующих линиях терапии колоректального рака с мутацией в гене ВИАГ.

Режим Схема

FOLFIRI • Иринотекан 180 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии в 1-й день • Кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсным введением фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией фторурацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2 в сутки). Начало очередного курса на 15-й день. Возможно добавление бевацизумаба 5 мг/кг, или афлиберцепта 4 мг/кг, или рамуцирумаба 8 мг/кг в/в капельно в 1-й день каждого курса

Иринотекан + BRAF ингибитор +цетуксимаб • Иринотекан 180 мг/м290-минутная инфузия в 1-й день • Цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1-й день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно с 8-го дня • Вемурафениб 960 мг внутрь 2 раза в день ежедневно

Иринотекан + BRAF ингибитор + МЕК ингибитор + анти-ECFR антитела • Иринотекан 80 мг/м290-минутная инфузия в 1-й день еженедельно • Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно • Траметиниб 2 мг 1 раз в день внутрь ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно

Режим Схема

БкАР ингибитор + МЕК ингибитор + анти-£С£Я антитела • Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно • Траметиниб 2 мг 1 раз в день внутрь ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно или • Энкорафениб 300 мг 1 раз в день внутрь ежедневно • Биниметиниб 45 мг 2 раза в день внутрь ежеденевно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно

BRAF ингибитор + МЕК-ингибитор • Вемурафениб 960 мг внутрь 2 раза в день ежедневно кобиметиниб 60 мг в день 3 недели приема 1 неделя перерыв

BRAF инигибитор + анти-£GFR-антитела • Дабрафениб 150 мг 2 раза в сутки внутрь ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно или • Вемурафениб 960 мг внутрь 2 раза в день ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно или • Энкорафениб 300 мг 1 раз в день внутрь ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно

BRAF инигибитор + анти-£GFR-анти-тела + тР01_Р0Х6 • Оксалиплатин 85 мг/м22-часовая инфузия в 1-й день, кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 часов с последующим болюсом 5-фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией 5-фторурацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2/сут.). • Энкорафениб 300 мг 1 раз в день внутрь ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно Начало очередного курса на 15-й день.

BRAF инигибитор + анти-£GFR-анти-тела + Р01_Р!т • Иринотекан 180 мг/м2 в виде 90-минутной инфузии в 1-й день • Кальция фолинат 400 мг/м2 в/в в течение 2 ч с последующим болюсным введением фторурацила 400 мг/м2 в/в струйно и 46-часовой инфузией фторурацила 2400 мг/м2 (по 1200 мг/м2 в сутки). • Энкорафениб 300 мг 1 раз в день внутрь ежедневно • Панитумумаб 6 мг/кг в/в капельно 1 день 1 раз в 2 недели или цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно 1 день, затем по 250 мг/м2 в/в капельно еженедельно Начало очередного курса на 15-й день.

3.5. Симптоматическая терапия

Пациентам с острым кровотечением рекомендуется выполнить срочное эндоскопическое исследование, системную гемостатическую терапию. В зависимости от результатов исследования производят эндоскопическую остановку кровотечения. При невозможности/неэффективности эндоскопического гемостаза проводится экстренное хирургическое вмешательство.

При опухолевом стенозе рекомендуется установка саморасправляющегося стента в зону опухолевого стеноза или оперативное лечение.

При болевом синдроме рекомендуется проведение дистанционной ЛТ, медикаментозной терапии, локорегионарной анестезии в зависимости от причины болевого синдрома.

При лечении асцита рекомендуется рассмотреть возможность применения диуретиков и лапароцентеза. Целью так называемой «наилучшей поддерживающей терапии» является профилактика и облегчение симптомов заболевания и поддержание качества жизни пациентов и их близких, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии. В случае рака ободочной кишки меры, направленные на облегчение основных симптомов, способствуют увеличению продолжительности жизни.

Задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания с целью раннего начала ХТ или хирургического лечения резектабельных метастатических очагов.

Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и использовать следующие методы наблюдения после завершения лечения по поводу рака толстой кишки: в первые 1-2 года физикальный осмотр и сбор жалоб — каждые 3-6 мес., через 3-5 лет с момента операции — 1 раз в 6-12 мес. Через 5 лет и более с момента операции визиты проводятся ежегодно или при появлении жалоб. Объем обследования:

1. Анамнез и физикальное обследование.

2. Определение уровня онкомаркера РЭА каждые 3 мес. в первые 2 года и далее каждые 6 мес. в последующие 3 года (если РЭА был исходно повышен).

3. Колоноскопия через 1 и 3 года после резекции первичной опухоли, далее каждые 5 лет для выявления метахронной опухоли или удаления обнаруженных полипов толстой кишки. При выявлении полипов колоноскопия выполняется ежегодно (В). В случае если до начала лечения колоноскопия не была выполнена по причине стенозирующей опухоли, ее производят в течение 3-6 мес. после резекции.

4. УЗИ органов брюшной полости и малого таза каждые 3-6 мес. в зависимости от риска прогрессирования.

5. Рентгенография органов грудной клетки каждые 12 мес.

6. КТ органов грудной и брюшной полости с в / в контрастированием однократно через 12-18 мес. после операции (см. приложение Г).

4. НАБЛЮДЕНИЕ

Приложение А. Критерии для генетического обследования пациентов с подозрением на синдром Линча

Критерии отбора, разработанные ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих»

для российских пациентов

1. Пациент с колоректальным раком в возрасте до 43 лет.

2. Наряду с колоректальным раком еще 2 случая и более злокачественных опухолей любой локализации у самого больного или у кровных родственников независимо от возраста.

Критерии Amsterdam I

1. По крайней мере у 3 родственников присутствует гистологически верифицированный колоректальный рак, один из них — родственник 1-й линии.

2. Заболевание прослеживается по крайней мере в 2 поколениях.

3. По крайней мере у 1 из родственников колоректальный рак диагностирован в возрасте до 50 лет.

4. Семейный аденоматозный полипоз исключен.

Критерии Amsterdam II

1. По крайней мере у 3 родственников развился рак, связанный с синдромом Линча (колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, яичников, мочеточника/почечной лоханки, головного мозга, тонкой кишки, гепатобилиарного тракта и кожи (сальных желез)), один из них — родственник 1-й линии.

2. Заболевание прослеживается по крайней мере в 2 поколениях.

3. По крайней мере у 1 из родственников связанный с синдромом Линча рак диагностирован в возрасте до 50 лет.

4. Семейный аденоматозный полипоз исключен в случаях наличия колоректального рака.

5. Опухоли по возможности должны быть верифицированы.

Критерии Bethesda для тестирования на MSI (микросателлитную нестабильность)

1. Колоректальный рак у пациента младше 50 лет.

2. Наличие синхронного, метахронного колоректального рака для другого рака, который может быть связан с синдромом Линча, вне зависимости от возраста.

3. Колоректальный рак с выявленной при гистологическом исследовании микросател-литной нестабильностью (MSI) у пациента в возрасте до 60 лет.

4. Колоректальный рак у одного или более родственника 1-й линии с заболеванием, которое может быть связано с синдромом Линча, по крайней мере 1 из случаев заболевания выявлен в возрасте до 50 лет.

5. Колоректальный рак у 2 или более родственников 1-й или 2-й линии с заболеваниями, которые могут быть связаны с синдромом Линча, вне зависимости от возраста.

Приложение Б. Минимальный список мутаций генов RAS для тестирования при раке толстой кишки

Ген Мутация

KRAS (2 экзон) c. 35G > A (p.Gly12Asp)

c. 35G > T (p.Gly12Val)

c. 35G > C (p.Gly12Ala)

c. 34G > T (p.Gly12Cys)

c. 34G > A (p.Gly12Ser)

c. 34G > C (p.Gly12Arg)

с. 37_38delins2 (p.Gly12Phe)

c. 38G > A (p.Gly13Asp)

c. 38G > C (p.Gly13Ala)

c. 37G > T (p.Gly13Cys)

c. 37G > A (p.Gly13Ser)

c. 37G > C (p.Gly13Arg)

c. 38G > T (p.Gly13Val)

KRAS (3 экзон) c. 176C > A (p.Ala59Glu)

c. 176C > G p.Ala59Gly)

c. 175G > T (p.Ala59Ser)

c. 175G > A (p.Ala59Thr)

c. 183A > C (p.Gln61His)

c. 181C > G (p.Gln61Glu)

c. 183A > T (p.Gln61His)

c. 181C > A (p.Gln61Lys)

c. 182A > T (p.Gln61Leu)

c. 182A > C (p.Gln61Pro)

c. 182A > G (p.Gln61Arg)

KRAS (4 экзон) c. 351A > C (p.Lys117Asn)

c. 351A > T (p.Lys117Asn)

c. 349A > G (p.Lys117Glu)

c. 350A > G (p.Lys117Arg)

c. 436G > C (p.Ala146Pro)

c. 436G > A (p.Ala146Thr)

c. 437C > T (p.Ala146Val)

Ген Мутация

NRAS (2 экзон) c. 34G > A (p.Gly12Ser)

c. 34G > C (p.Gly12Arg)

c. 34G > T (p.Gly12Cys)

c. 35G > A (p.Gly12Asp)

c. 35G > C (p.Gly12Ala)

c. 35G > T (p.Gly1 2Val)

c. 37G > A (p.Gly13Ser)

c. 37G > C (p.Gly13Arg)

c. 37G > T (p.Gly13Cys)

c. 38G > A (p.Gly13Asp)

c. 38G > C (p.Gly13Ala)

c. 38G > T (p.Gly13Val)

NRAS (3 экзон) c. 175G > A (p.Ala59Thr)

c. 176C > A (p.Ala59Asp)

c. 176C > G (p.Ala59Gly)

c. 175G > T (p.Ala59Ser)

c. 181C > A (p.Gln61Lys)

c. 181C > G (p.Gln61Glu)

c. 182A > G (p.Gln61Arg)

c. 182A > C (p.Gln61Pro)

c. 183A > C (p.Gln61His)

c. 183A > T (p.Gln61His)

c. 182A > T (p.Gln61Leu)

Приложение В. Классификация

Мутация Класс мутации

V600 E/K/D/R/L 1

T599_V600TinsT 2

T599I/dup/V600insT 2

T599R 2

G464 A/E/V/R 2

G469 A/V/S/R/L/T170delinsAK 2

V471F 2

K499E 2

F595 L 2

L596 Q/R/S/V 2

L597 V/S/R/Q/P/K 2

I483S 2

L485 F/W 2

L485_P490delinsY 2

L505H/F 2

L525 R 2

E586K 2

Q257R 2

K601 E/N/Q/T 2

BRAF транслокации 2

A598 V/T599insV 2

N486 P490del 2

мутаций в гене BRAF

Мутация Класс мутации

V487_P492delinsA 2

V600_K601del 2

V600_K601 D/E/N 2

V600_K602delinsE 2

V600_K602delinsDT 2

V600_S605delinsEISRWR 2

V600_W604delinsDQTDG 2

G466 E/V/R/A 3

G469 E 3

K483 M/E 3

N581 I/S/T/Y/K 3

D594 A/H/V/G/N/E/Y/F 3

G596 V/R/C 3

F595 L 3

F247 L 3

Q524 L 3

R558 Q 3

S467 L 3

T470 R 3

D287H 3

T599A 3

Приложение Г План контрольных обследований пациента после завершения лечения

Методы исследования Сроки контрольных обследований пациента после завершения лечения

1 год 2 год 3 год 4-5 годы Далее

3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Консультация врача-онколога (сбор жалоб + физикальный осмотр) X X X X X X X X X X X X X

Онкомаркер РЭА X X X X X X X X X X X X -

УЗИ органов брюшной полости и малого таза X X X X X X X X X X

Рентгенография органов грудной клетки X X X X X

КТ органов грудной и брюшной полости с в/в контрастированием X X -

Колоноскопия1 X X каждые 5 лет

У пациентов с высоким риском рецидива перерыв между обследованиями может быть сокращен.

1 При выявлении полипов выполняется ежегодно. Если до начала лечения колоноскопия не была выполнена по причине стенозирующей опухоли, ее производят в течение 3-6 мес. после резекции.

o ia о О 5 *

Приложение Д. Алгоритмы ведения пациентов

I X

£ о

о ь

S =

ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ СТАДИЯ

pTINOMO

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ТЕРАПИЯ

Наблюдение (схема 6)

pT2N0M0 Наблюдение (схема 6)

ПОСЛЕДУЮЩАЯ ТАКТИКА

рТЗЫОМО (низкий риск) Наблюдение (схема 6)

pT3N0M0 (11 фактор риска)

pT3N0M0 (12 или 2 и более факторов риска)

Тест на MSI

<

MSI Наблюдение (схема 6) Наблюдение (схема 6)

MSS

Фторпиримидины в монорежиме 6 мес. или XELOX 3 мес.

XELOX 3 мес. или FOLFOX 6 мес.

Наблюдение (схема 6)

Наблюдение (схема 6)

pT4N0M0 XELOX 3 мес. или FOLFOX 6 мес. Наблюдение (схема 6)

pT1-3N1M0 XELOX 3 мес./FOLFOX, FLOX 6 мес. Наблюдение (схема 6)

pT4N1M0 pT1-4N2M0 XELOX, FOLFOX, FLOX 6 мес.. При невозможности назначения оксалиплатина - фторпиримидины в монорежиме Наблюдение (схема 6)

= >

2. Z

2 н

И

S о

о~ С

1 СЗ и/или лимфоваскулярная инвазия.

2 Другие факторы риска, кроме G3 и лимфоваскулярной инвазии.

Выбор адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки I-III стадии без предоперационного лечения (схема 1).

СОСТАВ МУЛЬТИ-

ДИСЦИПЛИНАРНОЙ КЛИНИЧЕСКАЯ

СТАТУС ОБСЛЕДОВАНИЕ КОМАНДЫ СИТУАЦИЯ

• РЭА

• Колоноскопия

• КТ брюшной

полости

и грудной клетки

с в/ в контрасти-

рованием • ОАК

• Биохимический

анализ крови • Коагулограмма

Синхронные • ОАМ • Определение мутации в генах KRAS, NRAS,

метастазы

BRAF, MSI

и экспрессии Her-2/ neu

• МРТ печени или

ПЭТ/ КТ-только

при дополни-

тельном

назначении

мультидисци-

плинарной

команды

Тактика лечения при синхронных метастазах рака ободочной кишки (схема 2).

1 ЭТАП

2 ЭТАП

3 ЭТАП

4 ЭТАП

При отсутствии симптомов со стороны первичной опухоли толстой кишки — на 1 этапе можно провести химиотерапию 2-3 месяца по схеме FOLFOX, XELOX, FLOX, фторпиримидины

Симультанная операция

При непереносимости одномоментной операции на толстой кишке и органе, пораженном метастазами — на 1 этапе можно выполнить удаление первичной опухоли

При отсутствии симптомов со стороны первичной опухоли толстой кишки — на 1 этапе проводится химиотерапия 2 месяца по схеме FOLFOX, XELOX/FOLFIRI/ FOLFOXIRI ± бевацизумаб или FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI + це-туксимаб/панитумумаб при диком типе генов KRAS, NRAS, BRAF, MSS, Her2-negative и потенциально операбельных метастазах (локализация первичной опухоли не имеет значения). При MSI — ингибиторы иммунных контрольных точек

При наличии симптомов со стороны первичной опухоли толстой кишки — на 1 этапе проводится удаление первичной опухоли и назначается химиотерапия по схеме FOLFOX, XELOX/FOLFIRI/ FOLFOXIRI ± бевацизумаб или FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI + це-туксимаб/панитумумаб при диком типе генов KRAS, NRAS, BRAF, MSS, Her2-negative и потенциально операбельных метастазах (локализация первичной опухоли не имеет значения). При MSI — ингибиторы иммунных контрольных точек

Симультанная или последовательная операция на толстой кишке и резекция органов с метастазами или локальная терапия метастазов

Назначение адъювантной химиотерапии (схема 3)

Проведение химиотерапии 2-З месяца по схеме FOLFOX, XELOX, FLOX, фторпирими-дины

Назначение адъювантной химиотерапии (схема 3)

Повторная оценка резектабельности на мультидисциплинар-ном обсуждении каждые 2 месяца лечения

Повторная оценка резектабельности на мультидисциплинар-ном обсуждении каждые 2 месяца лечения

Резекция органов с метастазами или локальная терапия метастазов

При достижении резектабель-ности - симультанное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли

При недостижении резекта-бельности в течение 18 недель терапии

При достижении резектабель-ности - симультанное или последовательное удаление метастазов и первичной опухоли

При недостижении резекта-бельности в течение 18 недель терапии

Назначение адъювантной химиотерапии (схема 3)

Назначение дальнейшего лечения как при стандартной системной тера-пииI линии (схема 8)

Назначение адъювантной химиотерапии (схема 3)

Назначение дальнейшего лечения как при стандартной системной тера-пииI линии (схема 8)

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ТАКТИКА

ЛЕЧЕНИЕ

Выбор адъювантной терапии при резектабельных синхронных метастазах (схема 3).

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ЛЕЧЕНИЕ ТАКТИКА

FOLFOX, XELOX, FLOX, фторпирими-дины в монорежиме в течение 6 месяцев

Наблюдение (схема 6)

Выбор адъювантной терапии при резектабельных метахронных метастазах (схема 4).

АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ЛЕЧЕНИЕ В АНАМНЕЗЕ ДАЛЬНЕЙШАЯ ТАКТИКА

Тактика при подозрительных находках при наблюдения (схема 5).

Схема наблюдения за пациентами (схема 6)

План обследования

Стадия I

Колоноскопия

Стадия II-III или после радикальной резекции органов с метастазами

Колоноскопия

Лечение

РЭА

Сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр

КТ брюшной полости, грудной клетки, малого таза с в/в и пероральным контрастированием

ПЭТ/КТ не рекомендуется

Стадия IV

Колоноскопия

РЭА

Сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр

УЗИ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза

КТ брюшной полости, грудной клетки, малого таза с в/в и пероральным контрастированием

ПЭТ/КТ не рекомендуется

Частота выполнения в 1-й год Дальнейшее предоставление услуги

1 раз При аденомах — повторить через 1 год; при отсутствии аденом — повторить через 3 года; в дальнейшем при отсутствии патологии — 1 раз в 5 лет

Если перед хирургическим лечением не удалось осмотреть все отделы ободочной кишки, необходимо провести полноценную колоноскопию в течение 3-6 мес. от даты операции При аденомах — повторить через 1 год; при отсутствии аденом — повторить через 3 года; в дальнейшем при отсутствии патологии — 1 раз в 5 лет

1 раз При аденомах — повторить через 1 год; при отсутствии аденом — повторить через 3 года, в дальнейшем, при отсутствии патологии — 1 раз в 5 лет

Если перед хирургическим лечением не удалось осмотреть все отделы ободочной кишки — провести полноценную колоно-скопию в течение 3-6 мес. от даты операции При аденомах — повторить через 1 год; при отсутствии аденом — повторить через 3 года, в дальнейшем, при отсутствии патологии — 1 раз в 5 лет

1 раз в 3 мес. 1 раз в 3 мес. в течение 2-го года, затем — каждые 6 мес. на протяжении 3-5 лет наблюдения

1 раз в 3 мес. 1 раз в 3 мес. в течение 2-го года, затем — каждые 6 мес. на протяжении 3-5 лет наблюдения

1 раз в 6-12 мес. 1 раз в 6 мес. в течение 2-го года, затем — 1 раз в год в течение 3-5 лет

1 раз При аденомах — повторить через 1 год; при отсутствии аденом — повторить через 3 года, в дальнейшем, при отсутствии патологии — 1 раз в 5 лет

Если перед хирургическим лечением не удалось осмотреть все отделы ободочной кишки, необходимо провести полноценную колоноскопию в течение 3-6 мес. от даты операции При аденомах — повторить через 1 год; при отсутствии аденом — повторить через 3 года, в дальнейшем, при отсутствии патологии — 1 раз в 5 лет

1 раз в 3 мес. 1 раз в 3 мес. на втором году, затем — каждые 6 мес. на протяжении 3-5 лет наблюдения

1 раз в 3 мес. 1 раз в 3 мес. на втором году, затем — каждые 6 мес. на протяжении 3-5 лет наблюдения

1 раз в 3 мес. 1 раз в 3 мес. на втором году, затем — каждые 6 мес. на протяжении 3-5 лет наблюдения

1 раз в 6 мес. 1 раз в 6 мес. на втором году, затем — 1 раз в год на протяжении 3-5 лет наблюдения

СОСТАВ МУЛЬТИ-

ДИСЦИПЛИНАРНОЙ

СТАТУС ОБСЛЕДОВАНИЕ КОМАНДЫ КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ

Метахронные метастазы

РЭА

Колоноскопия

КТ брюшной

полости

и грудной

клетки

с в/в контра-

стированием

ОАК

Биохимиче- • Абдоминаль-

ский анализ ный хирург

крови • Торакальный

Коагуло- хирург

грамма • Химиотера-

ОАМ певт

Определение • Рентгенолог

мутации • Интервенци-

в генах KRAS, онный хирург

NRAS, BRAF, • Лучевой

Her-2/neu, MSI терапевт

МРТ печени

или

ПЭТ/ КТ —

только при

дополнитель-

ном

назначении

мультидисци-

плинарной

команды

Резектабельные, прошло <12 мес. с даты последнего курса химиотерапии

Резектабельные, ранее не было химиотерапии или прошло >12 мес. с даты последнего курса химиотерапии

Нерезекта-бельные, ранее не было химиотерапии или прошло >12 мес. с момента последнего курса химиотерапии

Нерезекта-бельные, ранее проводилась химиотерапия по схеме оксалипла-тин + фторпири-мидины и прошло <12 мес. с момента последнего курса

Тактика лечения при метахронных метастазах рака толстой кишки (схема 7).

1 ЭТАП 2 ЭТАП 3 ЭТАП 4 ЭТАП

СОСТАВ МУЛЬТИ-

ДИСЦИПЛИНАРНОЙ ОБСЛЕДОВАНИЕ К°МАНДЫ КЛИНИЧЕСКАЯ СИТУАЦИЯ

Низкий функциональный статус, не перенесет специфического лечения

СТАТУС

Низкий функциональный статус, перенесет малоинтенсивное лечение

Неоперабельные метастазы

РЭА

Колоноскопия КТ брюшной полости и грудной клетки с в / в контрастированием ОАК

Биохимический анализ крови Коагулограмма ОАМ

Определение мутации в генах KRAS, NRAS, BRAF, Her-2/neu, MSI

МРТ печени или ПЭТ/ КТ — только при дополнительном назначении мультидис-циплинарной команды

Абдоминальный хирург Торакальный хирург

Химиотерапевт Рентгенолог Интервенционный хирург

Лучевой терапевт

Удовлетворительный функциональный статус, первичная опухоль бессимптомна

Удовлетворительный функциональный статус, первичная опухоль симптомна

Тактика лечения при неоперабельных метастазах рака толстой кишки (схема 8).

Симптоматическая терапия

Капецитабин ± бевацизумаб Инфузии 5-фторурацила ± бевацизумаб

Цетуксимаб/панитумумаб при диком типе генов KRAS, NRAS, BRAF, MSS, Her2-negative и локализации первичной опухоли в левых отделах ободочной кишки; при MSI — пембролизу-маб или комбинация ипилиму-маба с ниволумабом

При мутантном RAS/BRAF или правосторонней локализации первичной опухоли — FOLFOX, XELOX/FOLFIRI/XELIRI/ FOLFOXIRI ± бевацизумаб При диком типе генов KRAS, NRAS, BRAF, MSS, Her2-negative и локализации первичной опухоли в левой половине ободочной кишки — FOLFOX/ FOLFIRI / FOLFOXIRI ± цетуксимаб/ панитумумаб (предпочтительно) или

FOLFOX, XELOX/ FOLFIRI/ XELIRI/ FOLFOXIRI ± бевацизумаб

при MSI — пембролизумаб или комбинация ипилимумаба с ниволумабом

При осложненном течении первичной опухоли — установка стента в просвет кишки при угрозе непроходимости или удаление первичной опухоли

При улучшении функционального статуса рассмотреть возможность эскалации доз или перехода к стандартным режимам терапии

Оценка эффекта — каждые 2 месяца терапии, при выраженном эффекте и возникновении резектабельных метастазов — обсудить на мульти-дисциплинарном консилиуме возможности удаления метастазов

См. выше

При отсутствии прогрес-сирования после 18 недель терапии — поддерживающая терапия фтор-пиримидинами в монорежиме ± бевацизумаб (при назначении в I линии) или цетуксимаб/ панитумумаб в монорежиме или в сочетании с тРе вгато^ (при назначении в I линии)

При прогрес-сировании — выбор II линии (схема 9)

1 ЭТАП

2 ЭТАП

3 ЭТАП

4 ЭТАП

Выбор II и последующих линий терапии при неоперабельных метастазах рака толстой кишки (схема 9).

С?

2. г

?! 8 о

5- с

Выбор II и последующих линий терапии при неоперабельных метастазах рака ободочной кишки (схема 9, продолжение).

СТАТУС 1 ЭТАП 2 ЭТАП 3 ЭТАП 4 ЭТАП

СТАТУС

1 ЭТАП 2 ЭТАП

3 ЭТАП

4 ЭТАП

При диком типе генов KRAS, NRAS, BRAF

♦ РОиОХ/ХЕЮХ ± бевацизумаб

♦ РОиОХ + цетукси-маб/панитумумаб при локализации первичной опухоли в левой половине ободочной кишки

При

мутации в гене KRAS, NRAS

FOLFOX/XELOX

При

мутации в гене BRAF

FOLFOX ± бевацизумаб Комбинация анти-EGFR-антител с ингибитором BRAF± ингибитором МЕК

П регрессирование после FOLFIRI

♦ FOLFOX/XELOX ±

+ цетуксимаб/ панитумумаб бевацизумаб

П регрессирование после FOLFOX + цетуксимаб/ панитумумаб ♦ FOLFIRI ±бевацизумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб ♦ XELIRI ± бевацизумаб

♦ Регорафениб

♦ Фторпиримидины ± бевацизумаб

♦ Пембролизумаб или ниволумаб или ниволумаб с ипилимумабом при MSI

Регорафениб

Фторпиримидины ± бевацизумаб Цетуксимаб/панитумумаб ± иринотекан при локализации первичной опухоли в левой половине ободочной кишки Пембролизумаб или ниволумаб или ниволумаб с ипилимумабом при MSI

Регорафениб

Фторпиримидины ± бевацизумаб Цетуксимаб/панитумумаб ± иринотекан при локализации первичной опухоли в левой половине ободочной кишки Пембролизумаб или ниволумаб или ниволумаб с ипилимумабом при MSI При гиперэкспрессииHer-2/neu — двойная а нти-/-/ег-2-блокада

♦ Регорафениб

♦ Фторпиримидины ± бевацизумаб

♦ Пембролизумаб или ниволумаб или ниволумаб с ипилимумабом при MSI

♦ Регорафениб

♦ Фторпиримидины ± бевацизумаб

♦ Пембролизумаб или ниволумаб или ниволумаб с ипилимумабом при MSI

Если с момента последнего курса химиотерапии оксали-платином или иринотеканом прошло >6 месяцев — возможна реинтродукция предыдущих режимов химиотерапии

Если с момента последнего курса химиотерапии оксали-платином или иринотеканом прошло >6 месяцев — возможна реинтродукция предыдущих режимов химиотерапии

Если с момента последнего курса химиотерапии оксали-платином или иринотеканом прошло >6 месяцев — возможна реинтродукция предыдущих режимов химиотерапии

Если с момента последнего курса химиотерапии оксали-платином или иринотеканом прошло >6 месяцев — возможна реинтродукция предыдущих режимов химиотерапии

Если с момента последнего курса химиотерапии оксали-платином или иринотеканом прошло >6 месяцев — возможна реинтродукция предыдущих режимов химиотерапии