CC BY
16
Рак молочной железы и гиперпластические процессы эндометрия у женщин новосибирской области, профилактика первично-
множественных неоплазий
Герасимов Алексей Владимирович, кандидат медицинских наук ГБУЗ НСО Новосибирский областной клинический онкологический диспансер Лаборатория ММК ГУ НИИ Молекулярной биологии и биофизики СО РАМН , dr.gerasimov@yandex.ru
Красильников Сергей Эдуардович, доктор медицинских наук, профессор ГБУЗ НСО
Новосибирский областной клинический онкологический диспансер
Гуляева Людмила Федоровна, доктор биологических наук, профессор Заведующая лабораторией ММК ГУ НИИ Молекулярной биологии и биофизики СО РАМН
Бабаянц Екатерина Владимировна, кандидат медицинских наук ГБУЗ НСО Новосибирский областной клинический онкологический диспансер Лаборатория ММК
ГУ НИИ Молекулярной биологии и биофизики СО РАМН
Кедрова Анна Генриховна, доктор медицинских наук, профессор ФГБОУ ДПО Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства
России, кафедра акушерства и гинекологии
В статье представлен анализ встречаемости гиперпластических процессов у больных раком молочной железы в Новосибирской области за период 2011-2014г, проходивших лечение в онкологическом отделении №4. Представлены результаты лечения 36 пациенток с гиперплазией эндометрия и раком молочной железы. Показано, что у пациенток с диагнозом рак молочной железы, применявших антиэстрогены в комплексной терапии с целью лечения и профилактики гиперплазии и рака эндометрия возможно применение ВМС «Мирена».
Ключевые слова и фразы: рак молочной железы, гиперпластические процессы эндометрия, антиэстрогены, гестагены, ВМС «Мирена».
Злокачественные опухоли молочной железы (20,4%) являются ведущей онкологической патологией у женского населения.
Первое место в структуре онкологической заболеваемости и смертности женщин России в последние десятилетия занимает рак молочной железы (РМЖ), имеющий тенденцию к росту заболеваемости и смертности [7].
Число новых случаев рака молочной железы, ежегодно выявляемых в разных странах мира, в настоящее время превысило 1 млн. и составляет 10% от всех злокачественных опухолей различных локализаций.
В России в 2012 г. зарегистрировано 45 ООО новых случаев и 22 ООО женщин умерло от этого заболевания. При этом заболеваемость увеличивается ежегодно на 1-2% [7].
Рак молочной железы - одна из самых частых причин смерти женщин по сравнению с другими злокачественными опухолями. Каждый год во всех странах от РМЖ умирает 0,37 млн. женщин [7].
В Новосибирской области в 2013 году впервые выявлено 1324 больных раком молочной железы
(11,7% от всех злокачественных новообразований в НСО). В Новосибирской области отмечается следующее распределение рака молочной железы по стадиям онкологического процесса: I стадия -26%, II стадия - 46,5%, III стадия - 20,8 %, IV стадия - 6,7% пациенток. Свыше 5 лет на учете с диагнозом РМЖ состоят 7051 пациенток (59,7%). Умерло в 2013 году - 383 женщины, что составляет 8,4% от всех умерших от ЗНО в НСО.
В плане комплексного лечения больных раком молочной железы применяется тамоксифен. В литературе нет однозначных данных о так называемой тамоксифен-индуцированной гиперплазии эндометрия. Поэтому целью нашего исследования было: 1) Изучить встречаемость гиперпластических процессов эндометрия у больных раком молочной железы. 2) Оценить методы лечения гиперплазии эндометрия у больных раком молочной железы.
Гиперплазию эндометрия по-прежнему считают основой для формирования злокачественной трансформации слизистой тела матки [8]. Однако наиболее высокая онкологическая настороженность отмечается при атипической гиперплазии (АГ) слизистой. По данным разных авторов, частота перехода этой гиперплазии в рак эндометрия варьирует в пределах 10-40% и определяется ее морфологическими особенностями, длительностью рецидивирования заболевания, возрастом пациенток и наличием сопутствующих эндокринопатий [19].
В настоящее время отмечается рост гиперпластических процессов эндометрия после комплексного лечения рака молочной железы, в частности за счет применения антиэстрогенов и ингибиторов ароматазы. Гиперпластические процессы эндометрия составляют разнообразную группу, в большинстве связанную с гормональными нарушениями [2,6]. Цель лечения ГПЭ — профилактика рака эндометрия и купирование клинических проявлений патологических изменений эндометрия (менометроррагий у пациенток репродуктивного и премено паузально го возраста) [5].
Лечение гиперпластических процессов эндометрия остаётся одной из важных проблем гинекологии. Лечебная тактика при ГПЭ зависит от пат о морф о логической характеристики эндометрия, возраста пациентки, этиологии и патогенеза заболевания, сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии. Терапия в различные возрастные периоды складывается из остановки кровотечения, восстановления менструальной функции в репродуктивном периоде или стойкой постменопаузы в более старшем возрасте и профилактики рецидива гиперпластического процесса [4].
В настоящее время для гормонотерапии РМЖ широко используется антиэстроген-тамоксифен, являющийся «золотым стандартом» адъювантной гормонотерапии. Длительное, до 2-5 лет, воздействие тамоксифеном улучшает прогноз опухолевого процесса в молочной железе, увеличивает выживаемость пациенток, уменьшается число рецидивов заболевания и частоты возникновения рака в противоположной молочной железе. Однако тамоксифен при длительном применении вызывает пролиферативные изменения в эндометрии и по данным ряда исследователей является основным фактором гормоноиндуцированного рака эндометрия. Тамоксифен обладает смешанными свойствами антагониста и агониста эстрогенов, т.е. является частичным агонистом. Он блокирует активацию ER эстрогеном и способствует его прочной ассоциации, предотвращая повторную сигнализацию. Это приводит к снижению уровня трансформирующего фактора роста (TGF) а, остановке клеточного цикла в середине G1, снижению клеточной пролиферации, подавлению эффекта инсулиноподобного фактора роста (IGF) 1 и повышению уровня TGF-p, антипролиферативного белка. Уменьшая пролиферацию эпителия молочной железы, тамоксифен вместе с тем повышает пролиферацию эндометрия,
Традиционно развитие гиперпластических процессов эндометрия ассоциировано с гиперэстрогенемией. Одной из функций поступающих из крови и синтезированных in situ (при участии ароматазы и стероидсульфатазы) эстрогенов является стимуляция пролиферации эндометрия. Этот эффект зависит от наличия ER. Кроме того, эстрогены могут метаболизироваться непосредственно в эндометрии при участии 2- и 4-эстрогенгидроксилаз, превращаясь в катехолэстрогены. Эстрогены
ткаже могут подвергаться гидроксилированию в 16-м положении. Дальнейший метаболизм катехолэстрогенов протекает с участием КОМТ и ГТ с образованием неактивных и немутагенных производных. При недостаточной активности этих трансфераз возможны 2 варианта событий. Первый заключается в том, что пролиферативный эффект эстрогенов усиливается кат ехолэстро генами и 16-гидроксиметаболитами. Во втором варианте под действием пероксидаз катехолэстрогены првращаются в орто-хиноны, которые обладают генотоксическим эффектом и могут вызывать онкогенные мутации [1,3,9,13].
Материал и методика:
В онкологическом отделении №4 ГБУЗ НСО Новосибирский областной клинический онкологический диспансер за период 2011-2014 г. пролечено 237 женщин с гиперпластическими процессами эндометрия. Из них с диагнозом рак молочной железы и гиперплазия эндометрия - 36 пациенток (15,1%). Средний возраст пациенток в этой группе составил 51,6 лет (от 36 до 68 лет). Всем пациенткам предварительно назначено УЗИ органов малого таза и для исключения РЭ (согласно рекомендациям ВОЗ) выполнена гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и стенок полости матки. Диагноз гиперплазии эндометрия установлен гистологическим исследованием.
При сочетании рака молочной железы и гиперплазии эндометрия выявлены следующие гистологические типы: простая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия - у 24 (66,3%), сложная железисто-кистозная гиперплазия эндометрия - у 8 (22,6%), атипическая железисто-кистозная гиперплазия
эндометрия
пациенток
(11,1%).
I п р остая же лез и сто-кистоз н а я гиперплазия эндометрия
I сложная железисто-кистозная гиперплазия эндометрия
атипическая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия
Согласно международным стандартам использовались следующие схемы (приведены ниже) лечения гиперпластических процессов эндометрия
и атипической гиперплазии эндометрия (в репродуктивном, пред -, и климактерическом периодах):
ЗИ
Репродуктивный возраст больной ГЭ
Цитологический или морфологический диагноз: Простая или сложная гиперплазия эндометрия (ГЭ) без атипии клеток (риск рака тела матки 1-2%)
Восстановить овуляпию 1
Эстратен - ге ста ге н ы: РИГЕ ВИД ОН, ЖАНИН, ОВИСМЕН, ЯРИНА, С1ШФАЗА, ДЕМУЛЕН, МАРВЕЛОН, МЕРСИЛОН и
Контроль по аспирату из полости матки ш УЗИ (в первую фазу цикла) через 3,6 месяцев п 1 год
Прн малой эффективности зстроген-г^статенньи препаратов -перейти на дюфастон по 20 мг в сутки с 11-14 по 25 дни цикла, синтетические агонисты РГ ЛГ применяются прн противопоказаниях эстроген-постатейных препаратов
Репродуктивный возраст больной с атипической гиперплазией эндометрия
Гиютейодшпия, с обязательным раздельно-диагностическим выскабливанием стенок полости матки н цервнкального канала
Необходшю подавить менструальную функцию >6 месяцев, нормализовать эндометрий
Геста гены: Синтетические агонистыРГ
ДЮФАСТОН 20 мг 14/16-26 дни, ЛГ:
ПРОБЕГА 10 мг 16-26 дни, ГОЗЕРЕЛМН (ЗОЛАДЕКС),
МИРЕНА, ЛЕЙПР ОРЕЛИН (ЛЮКРИН-
УТР ОЖЕСТАН 400 мг ДЕПО),
ТРШ1ТПРТЛИН (ДЕКАПЕШИЛ,
ДИФЕРЕЛИН) г
БУСЕРЕЛИН
При сочетании рака молочной железы, сложной и атипической железисто-кистозной гиперплазии эндометрия (33%) нами выполнено хирургическое лечение в объеме экстирпации матки с придатками.
У 13 пациенток (36%) с диагнозом рак молочной железы и гиперплазия эндометрия (простой форме железисто-кистозной гиперплазии эндометрия) с целью лечения гиперпластических процессов эндометрия и для профилактики рецидивов гиперплазии нами использована ВМС «Мирена».
Мирена - внутриматочная терапевтическая система (ВМС), высвобождающая левоноргестрел, оказывает главным образом местное гестагенное действие. Гестаген (левоноргестрел) высвобождается непосредственно в полость матки и высокие концентрации левоноргестрела в эндометрии способствуют снижению чувствительности его эстрогеновых и про гест еро новых рецепторов, делая эндометрий невосприимчивым к эстрадиолу, что оказывает сильное антипролиферативное действие. Поэтому, на современном этапе широко изучается возможность использования ВМС «Мирена» у пациенток, получающих лечение по поводу рака молочной железы [10,11,12,14,17,18,20]. Обязательным условием контроля является активное ультразвуковое наблюдение за больными РМЖ, принимающих тамоксифен [9,15,16].
Результаты:
ЗаЗ года наблюдения за группой пациенток с диагнозом рак молочной железы, получавшим тамоксифен и установленной нами ВМС «Мирена» ни у одной пациентки не выявлен рецидив гиперпластического процесса. Контроль выполнялся 1 раз в 3 месяца (УЗИ малого таза, осмотр гинеколога, маммолога).
Выводы:
У пациенток с диагнозом рак молочной железы, применявших антиэстрогены в комплексной
терапии с целью лечения и профилактики гиперплазии и рака эндометрия возможно применение ВМС «Мирена».
ЛИТЕРАТУРА
1. Берштейн Л.М., Ковалевский А.Ю., Ларионов А.А. Ароматаза в нормальном и малигнизированном эндометрии // Акушерство и гинекология. 2001. №4. С.9-11.
2. Вейн A.M., Воскресенская Т.Г. Гипоталамический синдром // Врач. 2000. №4. С. 12-14.
3. Коломиец Л.А., Чернышева А.Л., Крицкая Н.Г., Бочкарева Н.В. Клинико-морфо-биохимические аспекты гиперпластических процессов и рака эндометрия //Томск: Изд-во НТЛ, 2003. 116 с.
4. Кулаков В.И., Савельева Г.М., Манухин И.Б. Гинекология. Национальное руководство // М.:2010. С. 1088.
5. Моцкобили T.A. Возможности сонографии и гистероскопии в диагностике патологических процессов эндометрия у больных раком молочной железы на фоне длительной антиэстрогенной терапии: автореф. дисс. ... к.м.н. Москва, 2003.
6. Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия // Практическая онкология. 2004. Т. 5. №1.С.9-15.
7. Чиссов В.И., Старинский Г.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году// M.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014.
8. Шахламова M.H., Бахтияров К.Р Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005, T.4, С.2-11.
9. Cavalieri E.L, Rogan Е.С., Chakravarti D. Initiation of cancer and other diseases by catechol orthoquinones: a unifying mechanism // Cell. Mol. Life Sci. 2002. Vol. 59. P. 665-681.
10. Dominick S, Hickey M, Chin J, Su HI. Levonorqestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant tamoxifen. //Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 9;12.CD007245.
11. Ewies AA, Alfhaily F. Use of levonorqestrel-releasinq intrauterine system in the prevention and treatment of endometrial hyperplasia.//Obstet Gynecol Surv. 2012 Nov; 67(11).P. 726-33.
12. Fu Y, Zhuang Z. Long-term effects of levonorqestrel-releasinq intrauterine system on tamoxifen-treated breast cancer patients: a meta-analysis.// Int J Clin Exp Pathol. 2014 Sep 15; 7(10).P. 6419-29.
13. Hu R, Hilakivi-Clarke L, Clarke R. Molecular mechanisms of tamoxifen-associated endometrial cancer. // Oncol Lett. 2015. Apr; 9(4). P.1495-1501.
14. Jozwik M, Jozwik M, Modzelewska B, Niewinska M, Jozwik M. Levonorqestrel-releasinq intrauterine system Mirena® (Bayer) for the prevention and treatment of endometrial adenocarcinoma and the incidence of other malignancies in women. // Ginekol Pol. 2015 Apr; 86(4).P. 305-10. Review. Polish.
15. Love CDB, Muir BB, Scrimgeour JB: Investigation of endometrial abnormalities in asymptomatic women treated with tamoxifen and an evaluation of the role of endometrial screening // Journal of Clinical Oncology. 1999. №17. P. 2050-2054.
16. McGonigl KF, Marx HF, Morgan RJ : Uterine effects of tamoxifen: a prospective study. // Gynecological Oncology .1999.74. P. 324(abstract 33)
17. Neyen P., De Muylder X., Van Belle Y., Campo R., Vanderick G: Tamoxifen and the uterus // BMJ 1994.309.P.1313-4.
18. Shi Q, Li J, Li M, Wu J, Yao Q, Xing A. The role of levonorqestrel-releasinq intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer taking tamoxifen. // Eur J Gynaecol Oncol. 2014; 35(5).P.
492-8.
19. Sivridis E., Giatromanolaki A: Endometrial adenocarcinoma: an apostasy from early views. // Gynecol Oncol 2004. 95(3). P. 772-3.
20. Wong AW, Chan SS, Yeo W, Yu MY, Tarn WH. Prophylactic use of levonorqestrel-releasinq intrauterine system in women with breast cancer treated with tamoxifen: a randomized controlled trial. // Obstet Gynecol. 2013 May; 121(5).P. 943-50.
