CC BY
776https://doi.org/10.26442/18151434.2021.1.200823
Рак молочной железы
Клинические рекомендации
ccq]by-nc-sa 4.01
Л.Г. Жукова1, Ю.Ю. Андреева2, Л.Э. Завалишина2, А.Д. Закиряходжаев3, И.А. Королева4, А.В. Назаренко1, Р.М. Палтуев5, А.А. Пароконная6,7, А.В. Петровский6, С.М. Портной8, В.Ф. Семиглазов5, Т.Ю. Семиглазова5,9, М.Б. Стенина6, А.М. Степанова10, О.П. Трофимова2,6, С.А. Тюляндин6, Г.А. Франк2, М.А. Фролова6, Ю.С. Шатова11, А.А. Невольских12, С.А. Иванов12, Ж.В. Хайлова12, Т.Г. Геворкян6
1ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 2ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия; 'Московский научно-исследовательского онкологический институт им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия; 4ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», Самара, Россия;
5ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 6ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 7ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва, Россия; 8ООО «Фрау Клиник», Москва, Россия;
9ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; 10Центр диагностики и реабилитации «Восстановление», Москва, Россия;
11ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия; 12Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Обнинск, Россия
Ключевые слова: рак молочной железы, клинические рекомендации
Для цитирования: Жукова Л.Г., Андреева Ю.Ю., Завалишина Л.Э., Закиряходжаев А.Д., Королева И.А., Назаренко А.В., Палтуев Р.М., Пароконная А.А., Петровский А.В., Портной С.М., Семиглазов В.Ф., Семиглазова Т.Ю., Стенина М.Б., Степанова А.М., Трофимова О.П., Тюляндин С.А., Франк Г.А., Фролова М.А., Шатова Ю.С., Невольских А.А., Иванов С.А., Хайлова Ж.В., Геворкян Т.Г. Рак молочной железы. Клинические рекомендации. Современная Онкология. 2021; 23 (1): 5-40. DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200823
Информация об авторах / Information about the authors
Жукова Людмила Григорьевна - д-р мед. наук, зам. дир. ГБУЗ «МКНПЦ им. А.С. Логинова». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4848-6938 Андреева Юлия Юрьевна - д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Завалишина Лариса Эдуардовна - д-р биол. наук, проф. каф. патологической анатомии
ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-0677-7991
Закиряходжаев Азиз Дильшодович - д-р мед. наук, рук. отд-ния онкологии
реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи,
МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Королева Ирина Альбертовна - д-р мед. наук, проф. каф. клинической медицины
последипломного образования ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"»,
врач-онколог
Назаренко Алексей Витальевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. общей онкологии ГБУЗ «МКНПЦ им. А.С. Логинова»
Палтуев Руслан Маликович - ст. науч. сотр. отд-ния опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», ген. дир. Общероссийской общественной организации «Российское общество онкомаммологов». ORCID: 0000-0002-0871-9453 Пароконная Анастасия Анатольевна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния радиохирургии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», проф. каф. онкологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова». ORCID: 0000-0003-1710-0772 Петровский Александр Валерьевич - канд. мед. наук, зам. дир. по развитию онкологической помощи в регионах ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Портной Сергей Михайлович - д-р мед. наук, онколог-маммолог, ООО «Фрау Клиник» Семиглазов Владимир Федорович - акад. РАЕН, чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. хирургическим отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова». ORCID: 0000-0003-0077-9619 Семиглазова Татьяна Юрьевна - д-р мед. наук, зав. науч. отд. инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», проф. каф. онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова». E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-4305-6691
Стенина Марина Борисовна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». ORCID: 0000-0001-5304-9682
Степанова Александра Михайловна - канд. мед. наук, гл. реабилитолог Центра диагностики и реабилитации "Восстановление"
Трофимова Оксана Петровна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. радиологического отд-ния НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», проф. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО. ORCID: 0000-0002-7204-370X
Liudmila G. Zhukova - D. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0003-4848-6938
Iuliia Iu. Andreeva - D. Sci. (Med.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Larisa E. Zavalishina - D. Sci. (Biol.), Prof., Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. ORCID: 0000-0002-0677-7991
Aziz D. Zakiriakhodzhaev - D. Sci. (Med.), Hertsen Moscow Oncology Research Institute -branch of the National Medical Research Radiological Centre
Irina A. Koroleva - D. Sci. (Med.), Prof., Medical University "Reaviz"
Aleksei V. Nazarenko - Cand. Sci. (Med.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia
Ruslan M. Paltuev - Senior Res. Officer, Petrov National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0002-0871-9453
Anastasiia A. Parokonnaia - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Pirogov Russian National Research Medical University. ORCID: 0000-0003-1710-0772
Aleksandr V. Petrovskii - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Sergei M. Portnoi - D. Sci. (Med.), LLC "Frau Klinik"
Vladimir F. Semiglazov - D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RANS, Corr. Memb. RAS, Petrov National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0003-0077-9619 Tatiana Iu. Semiglazova - D. Sci. (Med.), Petrov National Medical Research Center of Oncology, Mechnikov North-Western State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: 0000-0002-4305-6691
Marina B. Stenina - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology. ORCID: 0000-0001-5304-9682
Aleksandra M. Stepanova - Cand. Sci. (Med.), Diagnostic and Rehabilitation Center "Recovery"
OxanaP. Trofimova - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education. ORCID: 0000-0002-7204-370X
Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем: D05, C50
Год утверждения (частота пересмотра): 2021
Возрастная категория: взрослые
Год окончания действия: 2023
ID: 379
Разработчик клинической рекомендации:
• Ассоциация онкологов России
• Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии»
• Общероссийская общественная организация «Российское общество онкомаммологов» Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава России
GUIDELINES
Breast cancer
Clinical recommendations
Liudmila G. Zhukova1, Iuliia Iu. Andreeva2, Larisa E. Zavalishina2, Aziz D. Zakiriakhodzhaev3, Irina A. Koroleva4,
Aleksei V. Nazarenko1, Ruslan M. Paltuev5, Anastasiia A. Parokonnaia6,7, Aleksandr V. Petrovskii6, Sergei M. Portnoi8,
Vladimir F. Semiglazov5, Tatiana Iu. Semiglazova5,9, Marina B. Stenina6, Aleksandra M. Stepanova10, Oxana P. Trofimova2,6,
Sergey A. Tyulyandin6, Georgii A. Frank2, Mona A. Frolova6, Iuliana S. Shatova11, Aleksei A. Nevol'skikh12, Sergei A. Ivanov12,
Zhanna V. Khailova12, Tigran G. Gevorkian6
1Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia;
2Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia;
3Hertsen Moscow Oncology Research Institute - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Moscow, Russia; 4Medical University "Reaviz", Samara, Russia;
5Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint Petersburg, Russia; 6Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia; 7Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; 8LLC "Frau Klinik", Moscow, Russia;
9Mechnikov North-Western State Medical University, Saint Petersburg, Russia; "Diagnostic and Rehabilitation Center "Recovery", Moscow, Russia; "Rostov Research Institute of Oncology, Rostov-on-Don, Russia;
12Tsyb Medical Radiological Research Center - branch of the National Medical Research Radiological Center, Obninsk, Russia Keywords: breast cancer, clinical guidelines
For citation: Zhukova LG, Andreeva IuIu, Zavalishina LE, Zakiriakhodzhaev AD, Koroleva IA, Nazarenko AV, Paltuev RM, Parokonnaia AA, Petrovskii AV, Portnoi SM, Semiglazov VF, Semiglazova TIu, Stenina MB, Stepanova AM, Trofimova OP, Tyulyandin SA, Frank GA, Frolova MA, Shatova IuS, Nevol'skikh AA, Ivanov SA, Khailova ZhV, Gevorkian TG. Breast cancer. Clinical recommendations. Journal of Modern Oncology. 2021; 23 (1): DOI: 10.26442/18151434.2021.1.200823
Оглавление
Список сокращений Термины и определения
1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)
1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Тюляндин Сергей Алексеевич - д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Франк Георгий Авраамович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО
ФроловаМона Александровна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Шатова Юлиана Сергеевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. опухолей мягких тканей и костей ФГБУ РНИОИ
Невольских Алексей Алексеевич - д-р мед. наук, зам. дир. по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Иванов Сергей Анатольевич - проф. РАН, д-р мед. наук, дир. МРНЦ им. А.Ф. Цыба -филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Хайлова Жанна Владимировна - канд. мед. наук, зам. дир. по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Геворкян Тигран Гагикович - зам. дир. НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.4. Особенности кодирования заболевания
или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Sergey A. Tyulyandin - D. Sci. (Med.), Prof., Blokhin National Medical Research Center of Oncology
Georgii A. Frank - D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Mona A. Frolova - Cand. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology
IulianaS. Shatova - D. Sci. (Med.), Rostov Research Institute of Oncology
Aleksei A. Nevol'skikh - D. Sci. (Med.), Tsyb Medical Radiological Research Center -
branch of the National Medical Research Radiological Center
Sergei A. Ivanov - D. Sci. (Med.), Prof. RAS, Tsyb Medical Radiological Research Center -
branch of the National Medical Research Radiological Center
Zhanna V. Khailova - Cand. Sci. (Med.), Tsyb Medical Radiological Research Center -
branch of the National Medical Research Radiological Center
Tigran G. Gevorkian - deputy director, Blokhin National Medical Research Center of Oncology
1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания
и противопоказания к применению методов диагностики
2.1. Жалобы и анамнез
2.2. Физикальное обследование
2.3. Лабораторные диагностические исследования
2.4. Инструментальные диагностические исследования
2.5. Иные диагностические исследования
3. Лечение, включая медикаментозную
и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
4. Медицинская реабилитация, медицинские показания
и противопоказания к применению методов реабилитации
5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
6. Организация оказания медицинской помощи
7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
Критерии оценки качества медицинской помощи Список литературы
Приложение А1. Состав рабочей группы по разработке и пересмотру клинических рекомендаций Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и<Нет> противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата Приложение Б. Алгоритмы действий врача Приложение В. Информация для пациента Приложение Г1-П\1. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях
Список сокращений
АЛТ - аланинаминотрансфераза
АСТ - аспартатаминотрансфераза
АЧН - абсолютное число нейтрофилов
БСЛУ - биопсия сторожевых
лимфатических узлов
в/в - внутривенно
в/м - внутримышечно
ВГН - верхняя граница нормы
ВОЗ - Всемирная организация
здравоохранения
ИГХ - иммуногистохимическое
(исследование)
КТ - компьютерная томография КСФ - колониестимулирующие факторы
ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон
ГТ - гормонотерапия
ЛТ - лучевая терапия
ЛФК - лечебная физическая культура
МЕ - международные единицы
МРТ - магнитно-резонансная
томография
п/к - подкожно
ПЦР - полимеразная цепная реакция
ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография
РМЖ - рак молочной железы РМЭ - радикальная мастэктомия РОД - разовая очаговая доза РП - рецепторы прогестерона РЭ - рецепторы эстрогенов СЛУ - сторожевой лимфатический узел (узлы)
СОД - суммарная очаговая доза УДД - уровень достоверности доказательств
УЗИ - ультразвуковое исследование УУР - уровень убедительности рекомендаций
ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка
ФСГ - фолликулостимулирующий гормон
ХТ - химиотерапия
ЩФ - щелочная фосфатаза
ЭхоКГ - эхокардиография
BRCA - гены рака молочной железы
(breast cancer gene)
CDK - циклинзависимые киназы ^yclm-dependent kinases) HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) - 2-й рецептор эпидермального фактора роста человека
Ki67 - антиген, определяющийся
в делящихся клетках
NGS (next generation sequencing) -
метод высокопроизводительного
секвенирования
PI3K - фосфатидилинозитол-3-киназа (phosphatidylinositol 3-kinase) PIK3CA - ген, кодирующий PI3K **Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты
'Препарат, применяемый не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)
Термины и определения
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) - шкала оценки общего состояния онкологического пациента до начала лечения, в процессе и после его окончания по 5-степенной системе (рекомендована Восточной кооперативной онкологической группой).
Биологическая терапия - терапия, включающая таргет-ную и иммунотерапию, оказывающая цитотоксическое действие на опухолевые клетки, компоненты противоопухолевой системы, а также блокирование различных этапов онкогенеза.
Биопсия сторожевого лимфатического узла (сторожевых лимфатических узлов) - БСЛУ - метод получения гистологического материала из лимфатического узла (узлов), который считается первым/первыми на пути лимфогенного распространения опухоли. Желательно удаление не менее 2 лимфатических узлов. Наличие или отсутствие метастазов определяет показания к выполнению лимфаденэктомии в полном объеме.
Буст - дополнительное облучение опухоли или ложа удаленной опухоли.
Восстановительные (реконструктивные) операции -
операции, направленные на полное восстановление или за-
мену неработающего органа таким же органом, а также восстанавливающие физиологическую сущность, которая была нарушена в процессе хирургического вмешательства. Линия химиотерапии (ХТ) - порядок введения химиотера-певтических препаратов, применяемый в зависимости от отношения к существующим стандартным протоколам. Цикл ХТ - введение химиотерапевтического препарата в определенной дозе, режиме и методике введения, с учетом интервала между введениями.
Курс ХТ - совокупность циклов ХТ; назначение противоопухолевых препаратов по определенной,запланированной схеме с соблюдением различных временных интервалов между введениями лекарственных средств. Адъювантная ХТ - ХТ, применяемая после локального воздействия на опухоль с целью эрадикации или длительного подавления микрометастазов.
Неоадъювантная ХТ - ХТ, применяемая до локального воздействия на опухоль с целью уменьшения массы опухоли, снижения стадии заболевания, уменьшения объема дальнейшего хирургического или лучевого вмешательства либо определения чувствительности опухоли к проводимому лекарственному лечению.
Системная ХТ - введение препаратов внутрь, подкожно (п/к), внутривенно (в/в), внутримышечно (в/м) и ректально, рассчитанное на общий противоопухолевый эффект. Гормонотерапия - ГТ (эндокринотерапия) - лечение новообразований препаратами, воздействующими на эндокринную систему, а также их синтетическими аналогами, действующими на гормональные рецепторы. Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование - метод микроскопического исследования тканей, обеспечивающий наиболее специфическое выявление в них искомых веществ и основанный на обработке срезов маркированными специфическими антителами к выявляемому веществу (антигену). Радикальная лучевая терапия (ЛТ) - курабельная доза ионизирующего воздействия на зону клинического распространения опухоли и профилактическое облучение зон возможного субклинического поражения, приводящее к полному уничтожению опухоли и регионарных метастазов. Радикальное хирургическое лечение - стандартное, разработанное для каждой конкретной локализации опухоли, вмешательство, предполагающее удаление пораженного опухолью органа или его части единым блоком с зонами регионарного метастазирования в пределах здоровых тканей при отсутствии отдаленных метастазов. Морфологическое исследование - определение гистологического или цитологического строения опухоли и степени дифференцировки.
Поддерживающая терапия - терапия, целью которой является профилактика и облегчение симптомов заболевания или симптомов, связанных с токсическим воздействием лечебных мероприятий, поддержание хорошего качества жизни пациентов, независимо от стадии заболевания и потребности в других видах терапии.
Схема лечения - режимы или протоколы лекарственного лечения, как правило, сочетающие несколько противоопухолевых.
Таргетная (молекулярно-нацеленная) терапия - противоопухолевые препараты, направленно действующие на молекулы, участвующие в процессе канцерогенеза и определяющие способность опухоли к прогрессированию и ме-тастазированию.
Прогрессирование - увеличение более чем на 25% одной или более опухолей либо появление новых очагов поражения. Операбельная опухоль - опухоль, локализация которой, а также анатомо-функциональные нарушения в пораженном органе, степень распространения, наличие отдаленных метастазов, тип роста и ее гистологическое строение позволяют выполнить хирургическое лечение. Органосохраняющая операция - операция, которая предполагает удаление опухолевого узла с небольшим количеством окружающей здоровой ткани, с возможным проведением в дальнейшем одного из видов дополнительного (адъ-ювантного) лечения.
Резектабельная опухоль - опухоль, которую возможно удалить технически с учетом степени ее распространения. Ремиссия - период течения болезни, который проявляется значительным ослаблением (неполная ремиссия) или исчезновением (полная ремиссия) симптомов (признаков) заболевания. Локальный рецидив - возникновение той же опухоли в том же органе или на месте ее хирургического иссечения или лучевого лечения.
Регионарный рецидив - возникновение той же опухоли в зоне регионарного лимфооттока после оперативного иссечения или лучевого лечения.
Локо-регионарный рецидив - возникновение той же опухоли в зоне регионарного лимфооттока и в том же органе или на месте ее хирургического иссечения или лучевого лечения. Диссеминированный рак = генерализованный рак = метастатический рак - опухоль с отдаленными метастазами. Местно-распространенный рак - выход опухоли за пределы пораженного органа, с вовлечением окружающих тканей и/или лимфатических узлов, но без образования отдаленных метастазов.
Первичная опухоль (tumour) - первичный очаг злокачественного новообразования, основными характеристиками которого являются размеры и местное распространение. Метастазы регионарные (nodulus) - метастазы опухоли по лимфатической системе в регионарные лимфатические узлы. Метастазы отдаленные (metastasis) - метастазы опухоли, распространяющиеся гематогенным путем в отдаленные органы и ткани.
1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболевании или состояний)
1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
Рак молочной железы (РМЖ) - злокачественная опухоль, исходящая из эпителия ткани молочной железы.
1.2. Этиология и патогенез заболевания или сотояния (группы заболеваний или состояний)
Не существует единого этиологического фактора развития РМЖ. У 3-10% пациентов с РМЖ развитие заболевания связано с наличием мутаций в генах РМЖ (breast cancer gene -BRCA)1, BRCA2, CHEK, NBS1, TP53. У остальных пациентов РМЖ имеет спорадический характер.
В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются раннее менархе, поздняя менопауза, отсутствие родов, наличие абортов, курение, алкоголь, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1].
1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
РМЖ - наиболее частое злокачественное заболевание у женщин в Российской Федерации. В 2018 г. зарегистрировано 70 682 новых случая, что составляет 20,9% в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин. Средний возраст заболевших составил 61,5 года. Среднегодовой темп прироста заболеваемости (стандартизованный показатель) - 1,97% за последние 10 лет. Кумулятивный риск развития РМЖ в 2018 г. - 5,87% при продолжительности жизни 74 года. В последние годы увеличивается число пациентов, у
которых заболевание диагностировано в I—II стадиях. Так, в 2018 г. этот показатель составил 71,2%, тогда как 10 лет назад равнялся 62,7%. Стандартизованный показатель смертности снизился с 2008 по 2018 г. с 17,05 до 14,02 соответственно. Риск умереть от РМЖ у женщин в 2018 г. - 1,6%. Доля женщин, состоящих на учете 5 и более лет, - 59,8%.
В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте (16,2%).
РМЖ у мужчин составляет менее 1% опухолей этой локализации, занимая 0,3% в структуре заболеваемости. Принципы диагностики и лечения РМЖ у мужчин не отличаются от таковых у женщин [2].
1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем Карцинома in situ молочной железы (D05): D05.0 - Дольковая карцинома in situ. D05.1 - Внутрипротоковая карцинома in situ. D05.7 - Другая карцинома in situ молочной железы. D05.9 - Карцинома in situ молочной железы неуточненная. Злокачественное новообразование молочной железы (С50): C50.0 - соска и ареолы. C50.1 - центральной части молочной железы. C50.2 - верхневнутреннего квадранта молочной железы. C50.3 - нижневнутреннего квадранта молочной железы.
С50.4 - верхненаружного квадранта молочной железы. С50.5 - нижненаружного квадранта молочной железы. С50.6 - подмышечной задней части молочной железы. С50.8 - поражение молочной железы, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций. С50.9 - молочной железы неуточненной части.
1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)
1.5.1. Международная гистологическая классификация
В настоящее время используется международная гистологическая классификация РМЖ Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2019 г. [3], согласно которой выделяют:
Инвазивные карциномы молочной железы
8500/3 Инвазивная протоковая карцинома неспецифицированная
8290/3 Онкоцитарная карцинома
8314/3 Богатая липидами карцинома
8315/3 Богатая гликогеном карцинома
8410/3 Рак сальных желез
8520/3 Инвазивная дольковая карцинома неспецифицированная
8211/3 Тубулярная карцинома
8201/3 Криброзная карцинома
8480/3 Муцинозная карцинома
8470/3 Муцинозная цистаденокарцинома неспецифицированная
8507/3 Инвазивная микропапиллярная карцинома
8401/3 Апокриновая карцинома
8575/3 Метапластическая карцинома неспецифицированная
Редкие опухоли и опухоли типа опухолей слюнной железы
8550/3 Ацинарноклеточная карцинома
8200/3 Аденокистозная карцинома
8502/3 Секреторная карцинома
8430/3 Мукоэпидермоидная карцинома
8525/3 Плеоморфная карцинома
8509/3 Карцинома из высоких клеток с обратной полярностью
Нейроэндокринные опухоли
8240/3 Нейроэндокринная опухоль неспецифицированная
8240/3 Нейроэндокринная опухоль, G1
8249/3 Нейроэндокринная опухоль, G2
8246/3 Нейроэндокринная карцинома неспецифицированная
8041/3 Нейроэндокринная карцинома, мелкоклеточная
8013/3 Нейроэндокринная карцинома, крупноклеточная
Эпителиально-миоэпителиальные опухоли
8940/0 Плеоморфная аденома
8983/3 Аденомиоэпителиома неспецифицированная
8983/3 Аденомиоэпителиома с карциномой
8562/3 Эпителиально-миоэпителиальная карцинома
Доброкачественная эпителиальная пролиферация
• Протоковая гиперплазия • Атипичная протоковая гиперплазия
8401/0 Аденоз и доброкачественные склерозирующие процессы • Склерозирующий аденоз • Апокринная аденома • Микрогландулярный аденоз • Радиальный рубец/сложный склерозирующий очаг
Папиллярные опухоли
8503/0 Внутрипротоковая папиллома
8503/2 Протоковая карцинома in situ, папиллярная
8504/2 Инкапсулированная папиллярная карцинома
8504/3 Инкапсулированная папиллярная карцинома с инвазией
8509/2 Солидная папиллярная карцинома in situ
8509/3 Солидная папиллярная карцинома с инвазией
8503/3 Внутрипротоковая папиллярная аденокарцинома с инвазией
Неинвазивные дольковые опухоли
8520/2 Дольковая карцинома in situ неспецифицированная • Классическая дольковая карцинома in situ • Цветущая дольковая карцинома in situ
8519/2 Дольковая карцинома in situ плеоморфный вариант
Протоковая карцинома in situ
8500/2 Внутрипротоковая карцинома, неинфильтрирующая, неспецифицированная • Низкой ядерной градации • Промежуточной градации • Высокой ядерной градации
Мезенхимальные опухоли молочной железы
9120/0 9126/0 9120/3 9120/3 Сосудистые опухоли: • гемангиома неспецифицированная • ангиоматоз • атипические сосудистые очаги • постлучевая ангиосаркома • ангиосаркома
8828/0 8825/0 8821/0 8825/1 Фибробластически и миофибробластические опухоли • Нодулярный фасциит • Миофибробластома • Фиброматоз десмоидного типа • Воспалительная миофибробластическая опухоль
9560/0 9540/0 9580/0 9580/0 Опухоли оболочек периферических нервов • Шваннома •Нейрофиброма • Зернисто-клеточная опухоль неспецифицированная • Зернисто-клеточная опухоль, злокачественная
8890/0 8890/3 Гладкомышечные опухоли •Лейомиома • Лейомиосаркома неспецифицированная
8850/0 8861/0 8850/3 Опухоли жировой ткани • Липома • Ангиолипома • Липосаркома
Другие мезенхимальные опухоли и опухолевые состояния • псевдоангиоматозная стромальная гиперплазия
Фиброэптелиальные опухоли молочной железы
9010/0 Фиброаденома неспецифицрованная
9020/1 Филлоидная (листовидная) опухоль неспецифицированная • перидуктальная стромальная опухоль
9020/0 Доброкачественная филлоидная опухоль
9020/1 Промежуточная филлоидная опухоль
9020/3 Злокачественная филлоидная опухоль
Гамартома
Опухоли соска
8506/0 Аденома соска
8470/0 Сирингоматозная аденома неспецифицированная
8540/3 Болезнь Педжета соска
Злокачественные лимфомы
9680/3 Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома
9687/3 Лимфома Беркитта • Эндемичная лимфома Беркитта • Спорадическая лимфома Беркитта • Лимфома Беркитта, ассоциированная с иммунодефицитом
9715/3 Имплантассциированная анапластическая крупноклеточная лимфома
9699/3 Лимфома из клеток маргинальной зоны типа MALT
9690/3 Фолликулярная лимфома
Метастатические опухоли (лечение зависит от локализации первичной опухоли)
Опухоли молочной железы у мужчин
Гинекомастия
8500/3 8500/2 Рак • Инвазивный рак • Рак in situ
1.5.2. Стадирование
Для стадирования РМЖ следует использовать TNM-8 -классификацию Союза по международному противораковому контролю (Union for International Cancer Control - UICC) [4]. Выделяют клиническую и патоморфологическую стадии РМЖ, которые могут существенно различаться. Клиническое стадирование осуществляют на основании результатов клинического обследования, патоморфологическое - на основании заключения морфолога после операции.
Т - первичная опухоль;
Тх - недостаточно данных для оценки опухоли;
T0 - нет признаков первичной опухоли;
Tis (DCIS) - протоковый рак in situ;
Tis (Paget) - рак Педжета (соска) без признаков опухоли (при наличии опухоли оценку проводят по ее размеру);
Timic - микроинвазия1 <0,1 см в наибольшем измерении.
Примечания:
Т1а - опухоль >1 мм, но <5 мм в наибольшем измерении;
Т16 - опухоль >5 мм, но <10 мм в наибольшем измерении;
Т1с - опухоль >10 мм, но <20 мм в наибольшем измерении;
Т2 - опухоль >20 мм, но <50 мм в наибольшем измерении;
Т3 - опухоль >50 мм в наибольшем измерении;
Т4 - опухоль любого размера с прямым распространением на грудную стенку2 и/или кожу;
Т4а - прорастание грудной стенки, исключая инвазию только в грудные мышцы;
Т4б - отек (включая «апельсиновую корочку») или изъязвление кожи молочной железы либо сателлиты в коже железы;
Т4с - признаки, перечисленные в пунктахТ4а и Т4б;
T4d - воспалительный (отечный) рак3;
N - регионарные лимфатические узлы4;
NK - недостаточно данных для оценки поражения регионарных лимфатических узлов;
N0 - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов;
N1 - метастазы в смещаемых подмышечных лимфатических узлах (на стороне поражения);
N2 - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;
N2s - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянные между собой или фиксированные;
N2b - клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при отсутствии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;
N3 - метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения, либо клинически определяемые метастазы во внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов, либо метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения (независимо от состояния подмышечных и внутренних маммарных лимфатических узлов);
N3s - метастазы в подключичных лимфатических узлах на стороне поражения;
N3b - метастазы во внутренних маммарных (парастерналь-ных) лимфатических узлах при наличии клинически явного поражения подмышечных лимфатических узлов;
М3с - метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения.
М - отдаленные метастазы; М0 - нет признаков отдаленных метастазов; М1 - имеются отдаленные метастазы5. Патологоанатомическая классификация рТ - первичная опухоль:
• для патологоанатомической классификации необходимо исследование первичной опухоли; по краю производимой резекции не должно быть опухолевой ткани;
• если по краю резекции имеется лишь микроскопическое распространение опухолевой ткани, то случай может классифицироваться как рТ;
• при классификации рТ обязательно измеряют инвазивный компонент;
рЫ - регионарные лимфатические узлы. Для определения патологоанатомической классификации необходимо выполнение подмышечной лимфаденэктомии (уровень I). В подобном эксцизионном материале обычно около 6 лимфатических узлов. Для уточнения патоморфологиче-ской классификации исследуют один или несколько сторожевых лимфатических узлов (СЛУ). Если классификация основывается только на данных Б СЛУ без дополнительного исследования подмышечных лимфатических узлов, то она кодируется ^п), например, рМ^п);
рМ - недостаточно данных (не найдено лимфатических узлов, не удалены);
рМ - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании, дополнительные методы определения изолированных опухолевых клеток не проводились;
рМ (I-) - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом и ИГХ-иссле-дованиях;
рМ (1+) - нет признаков поражения метастазами регионарных лимфатических узлов при гистологическом исследовании;
рМ - микрометастазы или метастазы в 1-3 подмышечных лимфатических узлах и/или микроскопическое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) СЛУ; рМ1ш10 - микрометастазы (более 0,2 мм, но менее 2,0 мм); рЫ1а - метастазы в 1-3 подмышечных лимфатических узлах, один из которых более 2 мм в наибольшем измерении;
рЫ1Ь - микроскопическое поражение внутренних маммар-ных (парастернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) СЛУ;
рЫ1с - метастазы в 1-3 подмышечных лимфатических узлах и микроскопическое поражение внутренних маммарных (па-растернальных) лимфатических узлов, выявленное по методике исследования (клинически не определяемых) СЛУ;
рМ - метастазы в 4-9 подмышечных лимфатических узлах или клинически определяемое поражение внутренних маммар-ных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;
рМ2а - метастазы в 4-9 подмышечных лимфатических узлах (как минимум одно скопление >2 мм);
рЫ2Ь - клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов при отсутствии поражения подмышечных лимфатических узлов;
рМ - метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах или подключичных лимфатических узлах, или клинически определяемое поражение внутренних маммарных (пара-
^икроинвазия - распространение опухолевых клеток через базальную мембрану в прилежащие ткани фокусом не более 0,1 см в наибольшем измерении. При наличии множественных фокусов классификацию проводят по наибольшему измерению. Нельзя использовать сумму размеров фокусов. Наличие множественных фокусов должно быть отмечено так же, как это делается при множественных инвазивных карциномах.
2Грудная стенка включает ребра, межреберные мышцы переднюю зубчатую мышцу, но без грудных мышц
3Воспалительная форма РМЖ характеризуется диффузным утолщением кожи с плотными краями, обычно без подлежащей пальпируемой массы. Если биопсия кожи отрицательна и нет локализованной опухолевой массы, при патологической классификации употребляют категорию рТх, а при клинической - Т^. При оценке категории рТ определяют инвазивный компонент. Втяжение кожи, ретракция соска или другие кожные изменения, за исключением относящихся к Т4б и T4d, могут оцениваться как Т1, Т2 и Т3, не влияя на стадирование.
4Индексы (sn) или (f) должны быть добавлены к категории N для обозначения способа подтверждения метастатического поражения лимфоузлов - с помощью БСЛУ (sn) или тонкогоигольной аспирационной/соге-биопсии (f) [без последующего удаления лимфоузлов] соответственно.
5Легкое - pul, кости - oss, печень - hep, плевра - ple, брюшина - per, костный мозг - mar, головной мозг - bra, кожа - ski, надпочечники - adr, лимфатические узлы - lym, другие - оШ.
стернальных) и подмышечных лимфатических узлов, или поражение 4 и более подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически интактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов, либо поражение надключичных лимфатических узлов;
рЫ3а - метастазы в 10 и более подмышечных лимфатических узлах (>2 мм) или в подключичных лимфатических узлах;
рЫ3ь - клинически определяемое поражение внутренних маммарных (парастернальных) и подмышечных лимфатических узлов, или поражение более 3 подмышечных лимфатических узлов с микроскопическим поражением клинически ин-тактных внутренних маммарных (парастернальных) лимфатических узлов;
рЫ3с - метастазы в надключичных лимфатических узлах на стороне поражения;
рМ - отдаленные метастазы;
рМ - категории, соответствующие категории М;
G - степень дифференцировки ткани опухоли;
GI - степень дифференцировки нельзя установить;
G1 - высокая степень дифференцировки ткани, 3-5 баллов по шкале SBR6;
G2 - умеренная степень дифференцировки ткани, 6-7 баллов по шкале SBR;
G3 - низкая степень дифференцировки ткани, 8-9 баллов по шкале SBR;
G4 - недифференцированная опухоль;
урТ - состояние первичной опухоли после лекарственного лечения;
урЫ - состояние регионарных лимфатических узлов после лекарственного лечения;
урЫ - после лечения должно быть оценено так же, как и до лечения (клинически Ы).
Обозначение (бп) используют в том случае, если оценка СЛУ проведена после лечения. Если обозначение (бп) отсутствует, то предполагают, что оценка подмышечных узлов выполнена после их диссекции.
Рубрикацию Х (урЫХ) нужно использовать, если не выполнена оценка урЫ после лечения (бп) или диссекции подмышечных лимфатических узлов.
Категория Ы аналогична тем, которые используют для рЫ.
Клиническое (анатомическое) стадирование РМЖ представлено в табл. 1.
1.6.Клиническая картина заболевания или
стояния (группы заболеваний или состояний)
Различают несколько клинических форм РМЖ: узловую, диффузную (отечно- инфильтративную, рожистоподобную, маститоподобную и панцирную), а также рак Педжета соска.
Основным клиническим проявлением узловой формы является наличие узлового образования в ткани молочной железы, хотя клиническая картина чрезвычайно многообразна и в первую очередь зависит от стадии заболевания. Условно симптомы узловой формы РМЖ можно разделить на характерные для ранних и поздних стадий заболевания.
К клиническим симптомам ранних форм относятся следующие:
• наличие опухолевого узла в ткани молочной железы;
• плотная консистенция опухоли (опухоль может быть деревянистой или даже каменистой плотности);
• ограниченная подвижность либо полное ее отсутствие; как правило, безболезненность опухоли, наличие симптома «умбиликации» - втяжения кожи над опухолью, определяемого при сдвигании кожи;
• наличие одиночного плотного подвижного лимфатического узла в подмышечной области на стороне опухоли либо нескольких аналогичных лимфоузлов, не спаянных между собой;
• возможны кровянистые выделения из соска, которые встречаются лишь при внутрипротоковом раке и внутри-протоковой папилломе.
Таблица 1. Группировка РМЖ по стадиям Table 1. Grouping of breast cancer by stages
Стадия T N M
Стадия 0 Tis No Mo
Стадия 1А Ti* No Mo
Стадия 1В То, Ti* Nimi Mo
Стадия 11А То T1* T2 N1 N1 No Mo Mo Mo
Стадия IIВ T2 T3 N1 No Mo Mo
Стадия IIIА To T1* T2 T3 N2 N2 N2 N1, N2 Mo Mo Mo Mo
Стадия ШВ T4 No, N1, N2 Mo
Стадия ШС Любая T N3 Mo
Стадия IV Любая T Любая N M1
*Т1 включает T1mi.
К симптомам, характерным для более распространенных форм опухоли, относятся:
• заметная на глаз деформация кожи молочной железы над определяемой опухолью (особенно при осмотре с поднятыми вверх руками);
• выраженный симптом «умбиликации» (втяжения) кожи над опухолью;
• явления лимфостаза - симптом «лимонной корочки» над опухолью или за ее пределами; прорастание кожи опухолью и/или изъязвление опухоли;
• выраженное утолщение соска и складки ареолы (симптом Краузе); втяжение и фиксация соска;
• деформация молочной железы, уменьшение или увеличение ее размеров, подтягивание ее вверх, фиксация к грудной стенке;
• множественные плотные малоподвижные или неподвижные лимфатические узлы в подмышечной области на стороне опухоли, иногда сливающиеся в конгломераты; плотные надключичные лимфатические узлы на стороне поражения.
Диффузные формы характеризуются диффузным уплотнением всей ткани молочной железы, обусловленным опухолевой инфильтрацией, увеличением ее размеров, гиперемией кожи молочной железы и местной гипертермией (при масти-топодобных и рожистоподобных формах возможна общая температурная реакция), выраженным симптомом «лимонной корки» по всей поверхности молочной железы, резким утолщением соска и складки ареолы, втяжением и прочной фиксацией соска, в подавляющем большинстве случаев имеются пораженные подмышечные лимфатические узлы. В ряде случаев необходим дифференциальный диагноз с маститом и рожистым воспалением кожи. Различают первичные диффузные формы рака, когда опухолевый узел в железе не определяется, и вторичные - с наличием опухоли, чаще больших размеров, при которых отек и инфильтрация ткани железы и кожи обусловлены блоком отводящей лимфосистемы за счет массивного поражения регионарных лимфатических коллекторов.
Рак Педжета начинается с появления сухих или мокнущих корок в области соска, покраснения и утолщения соска. Процесс может распространяться на ареолу. Постепенно сосок уплощается, может возникнуть изъязвление, процесс распространяется на кожу молочной железы за пределы ареолы. Одновременно процесс может распространяться по крупным млечным протокам вглубь молочной железы с формированием в ее ткани опухолевого узла. Позже появляются метастазы в регионарных лимфатических узлах.
6SBR - шкала Scarff-Bloom-Richardson, Ноттингемская модификация.
2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики
Критерии установления диагноза или состояния:
1) данные анамнеза;
2) данные физикального обследования и в ряде случаев инструментальных исследований (рекомендации по применению самих медицинских вмешательств представлены в соответствующих разделах);
3) данные морфологического исследования.
2.1. Жалобы и анамнез
• Рекомендуется сбор у пациента врачом-онкологом жалоб и анамнеза с целью выявления клинико-анамнестических особенностей заболевания и факторов, которые могут повлиять на тактику дальнейшего обследования и лечения [5]. Уровень убедительности рекомендаций - УУР С (уровень достоверности доказательств - УДД 5).
Комментарии: у 3-10% пациентов с РМЖ развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах BRCA1, BRCA2, CHECK и др.
2.2. Физикальное обследование
• Рекомендуется пациентам с подозрением на РМЖ выполнять физикальный осмотр в объеме общего осмотра, пальпации, перкуссии и аускультации внутренних органов, пальпации молочных желез и зон регионарного метастазирования (подмышечных, над-, подключичных) с целью оценки общего состояния пациента и определения клинической стадии заболевания [6]. УУР А (УДД 1).
Комментарии: при осмотре необходимо обратить внимание на симметрию молочных желез, состояние сосково-ареолярного комплекса, наличие отека кожи, других кожных симптомов. При пальпации необходимо обратить внимание на наличие узловых образований, уплотнений, определить их подвижность, наличие инфильтрации окружающих тканей, размер и консистенцию лимфоузлов.
2.3. Лабораторные диагностические исследования
• Рекомендуется выполнять всем пациентам на этапе установления диагноза общий (клинический) анализ крови развернутый и анализ крови биохимический общетерапевтический, включая показатели функции печени (билирубин, ала-нинаминотрансфераза - АЛТ, аспартатаминотрансфераза -АСТ, щелочная фосфатаза - ЩФ), исследование свертывающей системы крови [коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза)], общий (клинический) анализ мочи для оценки функции внутренних органов [7-12]. УУР С (УДД 4).
Комментарии: при гормонозависимом РМЖ у пациенток моложе 60 лет с отсутствием менструаций для оценки функции яичников и планирования ГТ проводится исследование уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и уровня общего эстрадиола в крови (подробно см. в разделе 3.2).
• Рекомендуется всем пациентам выполнять патологоанатоми-ческое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением ИГХ-методов для определения биологических характеристик опухоли, патоморфологи-ческой стадии РМЖ, степени лечебного патоморфоза [5]. УУР С (УДД 5).
Комментарии: при исследовании биопсийного материала в заключении должны быть указаны гистологический вариант, степень дифференцировки и результат определения рецепторов эстрогенов (РЭ)/рецепторов прогестерона (РП), 2-го рецептора эпидермального фактора роста человека (human epidermal growth factor receptor 2 - HER2) и антигена, определяемого в делящихся клетках (Ki67).
При исследовании операционного материала в заключении должны быть указаны: расстояние до ближайшего края резекции;
• состояние краев резекции;
• размеры опухоли в трех взаимно-перпендикулярных измерениях;
• гистологическое строение опухоли;
• степень дифференцировки опухоли;
• рТ;
• рЫ (с указанием общего количества исследованных и пораженных лимфоузлов);
• наличие лимфоваскулярной, периневральной инвазии (отрицательный результат также должен быть констатирован);
• при наличии предшествующего комбинированного лечения степень патоморфологического ответа опухоли предпочтительно определять по шкале RCB (бесплатный он-лайн-калькулятор доступен на сайте: http://www.mdan-derson.org/education-and-research/resources-for-professio-nals/clinical-tools-and-resources/clinical-calculators/calculat ors-cellularity-guide.pdf); см. Приложение Г2.
Определение в опухоли и/или в пораженных опухолью лимфатических узлах уровня экспрессии РЭ и РП является обязательным; предпочтение отдают ИГХ-методу [13]. Результат определения рецепторного статуса должен включать данные о процентном содержании РЭ+ и РП+ клеток и интенсивности окрашивания. Одновременно ИГХ-методом должны быть определены уровни экспрессии HER2 и Ki67, которые также учитываются при планировании терапии. Определение HER2 рекомендуется проводить только в инвазивном компоненте опухоли. При спорном результате ИГХ-анализа HER2 следует провести определение амплификации гена HER2/neu методом in situ гибридизации (FISH или CISH) [14].
У пациентов с метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, целесообразно определение с помощью теста SP142 уровня экспрессии PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсий-ного материала из метастатического очага) для определения возможности назначения паклитаксела + альбумина в комбинации с #атезолизумабом** (режим дозирования представлен в разделе по лечению) [15].
У пациентов с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ целесообразно определение в образце ткани первичной опухоли или метастатического очага мутаций в гене P1K3CA для решения вопроса о назначении комбинации алпелисиба с фулвестрантом** (режим дозирования представлен в разделе по лечению) [16].
• Рекомендуется выполнять всем пациентам цитологическое исследование микропрепарата тканей молочной железы и цитологическое исследование препарата тканей лимфоузла для уточнения стадии заболевания [5].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: показания к выполнению пункции см. в разделе 2.5. В случаях подозрения на рак Педжета рекомендуется выполнять соскоб изменений в области соска и сос-ково-ареолярного комплекса с последующим цитологическим исследованием.
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии оценивать функцию яичников перед началом ГТ (см. «Критерии менопаузы») [17-20].
УУР С (УДД 5).
2.4. Инструментальные диагностические исследования
• Рекомендуется выполнить всем пациентам билатеральную маммографию для оценки местного распространения РМЖ [5, 21].
УУР В (УДД 1).
• Рекомендуется выполнить всем пациентам ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез и регионарных лимфатических узлов для оценки местного распространения РМЖ [5, 21].
УУР В (УДД 1).
• Рекомендуется при наличии показаний выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочных желез для оценки местного распространения РМЖ [21].
УУР В (УДД 1).
Комментарии: показания к выполнению МРТ молочных желез: возраст до 30 лет;
• наличие мутаций в генах BRCA1, BRCA2;
• высокая рентгенологическая плотность молочных желез;
• наличие имплантатов молочных желез при невозможности выполнения качественного маммографического исследования;
• наличие дольковогорака in situ.
• Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ органов брюшной полости (комплексное), забрюшинного пространства [5, 22, 23].
УУР С (УДД 2).
• Рекомендуется выполнить всем пациентам УЗИ малого таза (комплексное) для уточнения степени распространенности РМЖ [24].
УУР В (УДД 3).
• Рекомендуется выполнить компьютерную томографию (КТ) или МРТ органов брюшной полости с в/в контрастированием в том случае, если результаты УЗИ органов брюшной полости неоднозначны или малоинформативны [25]. УУР A (УДД 2).
• Рекомендуется выполнить всем пациентам рентгенографию грудной клетки в двух проекциях либо КТ органов грудной клетки для исключения отдаленного метастазиро-вания [5, 22].
УУР C (УДД 5).
Комментарии: КТ органов грудной клетки и является стандартом уточняющей диагностики при РМЖ в большинстве развитых стран для исключения метастазов в легких, лимфоузлах средостения. В рутинной практике данное исследование может быть заменено рентгенологическим исследованием у пациентов с небольшой местной распространенностью опухолевого процесса.
• Рекомендуется выполнить сцинтиграфию костей всего тела при подозрении на метастатическое поражение костей скелета для оценки степени распространенности РМЖ [5]. УУР C (УДД 5).
Комментарии: при операбельном РМЖ сцинтиграфия костей всего тела выполняется в случае наличия болей в костях либо повышенном уровне ЩФ. При местно-распро-страненном и метастатическом РМЖ выполнение данного исследования показано всем пациентам.
• Рекомендуется выполнить всем пациентам прицельную пункционную биопсию новообразования молочной железы (желательно под навигационным контролем рентгенографическим или ультразвуковуковым) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения [26]. УУР А (УДД 1).
• Рекомендуется выполнить всем пациентам патологоанато-мическое исследование биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением ИГХ-методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki67) для морфологической верификации диагноза и составления плана лечения [27-29].
УУР С (УДД 2).
Комментарии: патоморфологический диагноз устанавливают с помощью исследования биопсийного материала, который должен быть получен до всех видов лечебных воздействий. Трепанобиопсия выполняется с использованием автоматической или полуавтоматической системы с диаметром иглы 14-18 G либо вакуум-ассистированной системой с диаметром иглы 8-12 G. Должно быть получено не менее трех столбиков ткани. Заключительный патоморфо-логический диагноз устанавливается в соответствии с действующими классификациями ВОЗ и TNM после изучения всех удаленных тканей. При назначении предоперационной системной терапии до начала лечения должно быть проведено полноценное клиническое стадирование; трепанбиоп-сию опухоли желательно выполнять, даже если на первом этапе планируется оперативное лечение.
• Рекомендуется выполнить тонкоигольную аспирационную биопсию (пункцию) опухоли (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микро-
препарата в случае невозможности выполнения трепано-биопсии опухоли для морфологического подтверждения диагноза [5, 26, 30-32]. УУР В (УДД 1).
• Рекомендуется в случае начала лечения с неоадъювантной лекарственной терапии для правильного стадирования по системе TNM выполнение тонкоигольной аспирационной биопсии (пункции) регионарных лимфатических узлов (желательно под навигационным контролем) с цитологическим исследованием микропрепарата для исключения (или подтверждения) их метастатического поражении при наличии клинических подозрений [5, 33].
УУР А (УДД 3).
• Рекомендуется для уточнения степени распространения РМЖ выполнить биопсию очагов в органах и тканях под контролем УЗИ/КТ при подозрении на метастатический характер в случаях, когда их подтверждение принципиально меняет тактику лечения [5, 34].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется выполнить биопсию и патологоанатомиче-ское исследование биопсийного (операционного) материала первичной опухоли и/или метастатических очагов в органах и тканях (во всех возможных случаях при прогрессирова-нии после первичного лечения раннего и местно-распро-страненного РМЖ) с применением ИГХ-методов (определение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, исследование белка к рецепторам HER2, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki67), определение амплификации гена HER2 методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ - при необходимости [5, 35-37]; определение экспрессии белка PD-L1 ИГХ-методом - при метастатическом тройном негативном фенотипе РМЖ [15], а также определение мутаций в гене P1K3CA у пациентов с метастатическим гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ [16, 38].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется выполнить позитронную эмиссионную томографию (ПЭТ), совмещенную с КТ с туморотропными радиофармацевтическими препаратами (с контрастированием или без) - ПЭТ-КТ для оценки степени распространения РМЖ в случаях, когда стандартные методы стадирующих обследований неоднозначны, особенно при местно-распро-страненном процессе, когда обнаружение метастазов принципиально меняет тактику лечения [39].
УУР В (УДД 3).
• Рекомендуется выполнить МРТ или КТ головного мозга с в/в контрастированием для исключения метастатического поражения при подозрении на наличие метастазов в головном мозге [39].
УУР В (УДД 3).
• Рекомендуется выполнить всем пациентам электрокардиографию для исключения патологии сердечно-сосудистой системы [40].
УУР А (УДД 3).
2.5. Иные диагностические исследования
• Рекомендуются определение методом полимеразной цепной реакции в лимфоцитах крови наиболее частых герми-нальных мутаций в генах BRCA1/2 и консультация врача-генетика для определения тактики лечения в следующих случаях:
• у женщин с подтвержденным РМЖ при отягощенном семейном анамнезе (наличие РМЖ у близких родственников в возрасте <50 лет, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы, РМЖ у мужчины, метастатического рака предстательной железы);
• у женщин с подтвержденным РМЖ в возрасте <45 лет;
• у женщин <60 лет с тройным негативным фенотипом РМЖ;
• при первично-множественном РМЖ (включая, но не ограничиваясь установленным диагнозом рака контрлатеральной молочной железы, рака яичников или маточных труб, рака поджелудочной железы);
• при РМЖ у мужчин [1]. УУР C (УДД 5).
Комментарии: пациенток, имеющих личный/наследственный анамнез, у которых не выявлены частые наследственные мутации, следует направлять на расширенное исследование герминальных и/или соматических мутаций с использованием высокопроизводительного секвенирования (NGS).
• Рекомендуется с целью предотвращения нежелательной беременности информировать пациенток детородного возраста о необходимости использовать надежные средства контрацепции в период противоопухолевой лекарственной терапии и в ближайшее время после нее [41, 42].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется с целью сохранения репродуктивной функции на этапе обследования информировать пациенток о возможном негативном влиянии лекарственного лечения на функцию яичников и фертильность [41-43].
УУР А (УДД 3).
• Рекомендуется до начала лечения по поводу РМЖ провести консультацию врача акушера-гинеколога/репродукто-лога для обсуждения возможных вариантов вспомогательных репродуктивных технологий при желании пациентки в будущем иметь детей [41, 44, 45].
УУР С (УДД 4).
• Рекомендуется при выявлении РМЖ у беременной при желании сохранения ею беременности направить женщину в онкологическое учреждение, сотрудники которого имеют опыт лечения подобных пациенток. Тактика лечения должна обсуждаться на консилиуме с участием врача акушера-гинеколога [41].
УУР С (УДД 5).
Рекомендуется при подготовке к хирургическому лечению пациенток с сопутствующими заболеваниями с целью оценки функционального состояния внутренних органов по показаниям проводить дополнительное обследование [46]:
• эхокардиографию;
• холтеровское мониторирование сердечного ритма;
• исследование функции внешнего дыхания;
• дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с цветным допплеровским картированием кровотока;
• ультразвуковую допплерографию сосудов (артерий и вен) нижних конечностей;
• консультацию врача-кардиолога, врача-эндокринолога, врача-невролога и врачей других специальностей по показаниям.
УУР С (УДД 5).
Рекомендуется для оптимального локального и системного контроля над заболеванием перед началом неоадъювантной лекарственной терапии провести полноценное клинико-лабо-раторное обследование (см. раздел 2 «Диагностика»), в том числе биопсию опухоли (выполняется врачом-хирургом или врачом-онкологом) с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала с применением ИГХ-методов (выполняется врачом-патологоанатомом) [35]. УУР С (УДД 5).
Рекомендуется пациентам с гормонозависимым РМЖ, получающим длительно ингибиторы ароматазы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза, контроль минеральной плотности костей (рентгеноденситометрия) 1 раз в год [47]. УУР С (УДД 4).
3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения
3.1. Общие принципы лечения
Целесообразно составлять план лечения на консилиуме с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта. При необходимости рекомендуется привлекать врачей иных специальностей (врача-патологоанатома, врача анестезиолога-реаниматолога и др.). Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при РМЖ представлен на рис. 1.
При невозможности проведения (наличие противопоказаний) рекомендованных методов лечения необходимо составить индивидуальный план лечения. Общие противопоказания: случаи тяжелых соматических заболеваний в стадии декомпенсации, когда риск возможных осложнений для жизни в процессе лечения выше риска прогрессирования РМЖ. Выбор варианта операции определяется необходимостью соблюдения принципов абластики с учетом возможного проведения ЛТ и лекарственной терапии, а также желания пациентки.
Целесообразно консилиуму с участием врача-хирурга, врача-онколога и врача-радиотерапевта план системной (лекарственной) терапии составлять с учетом степени распространенности заболевания (стадии) и принадлежности опухоли к одному из биологических подтипов (см. разделы 3.2 и 3.4) [48].
• Рекомендуется у пациентов с РМЖ проведение противоопухолевой лекарственной терапии в соответствии с общими принципами, изложенными в Практических рекомендациях по общим вопросам проведения противоопухолевой лекарственной терапии Российского общества клинической онкологии [Трякин А.А., Бесова Н.С., Волков Н.М. и др. Практические рекомендации по общим принципам проведения противоопухолевой лекарственной терапии. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).01. DOI: 10.18027/2224-5057-2020-10-3s2-01]. УУР C (УДД 5)
• Рекомендуется для полноценного локального контроля проводить высокотехнологичную 3D-конформную дистанционную ЛТ после выполнения предлучевой подготовки на компьютерном томографе или рентгеновском симуляторе с КТ-пристав-кой. При объемном 3D-планировании рекомендуется оконтури-вание лечебных объемов и органов риска [49, 50].
УУР В (УДД 2).
Комментарий: расчет дозы в заданной мишени целесообразно проводить с учетом толерантности нормальных тканей [51]. Доза для сердца, контрлатеральной молочной железы, легких и других нормальных тканей должна быть сведена к минимуму. Колебания уровня доз в запланированном лечебном объеме не должны превышать 7%, а 95% запланированного лечебного объема должны получить не менее 95% запланированной дозы согласно рекомендациям Международной комиссии по радиационным единицам и измерениям (МКРЕ)-50, 62 и 83. Объем ткани молочной железы, получающий более 105% от предписанной дозы, должен быть минимизирован [52].
Для полноценного локального контроля ЗО-конформную ЛТ целесообразно проводить на линейных ускорителях электронов с многолепестковыми коллиматорами диафрагмы фотонами 6 или 18 МэВ, электронами различных энергий или на протонном ускорителе с использованием протонного пучка 70-230 МэВ. Целесообразно регулярно проводить верификацию укладок пациенток и лечебных программ на аппарате для проведения ЛТ.
При отсутствии линейных ускорителей электронов для полноценного локального контроля проводить дистанционную ЛТ на дистанционных у-терапевтических аппаратах [52].
• Рекомендуется для точного воспроизведения укладки пациентов на протяжении всего курса ЛТ использовать специальные фиксирующие приспособления - позиборды, подголовники, подставки под колени [52].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется проводить ЛТ 5 дней в неделю [53, 54].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: не рекомендуется начинать ЛТ в пятницу, а заканчивать в понедельник, так как это снижает эффективность проводимой терапии.
Клинические группы РМЖ:
• первично операбельный (резектабельный) РМЖ [0, I, IIA, IIB, IIIA (T3N1M0) стадии];
• местно-распространенный (первично неоперабельный/нерезек-табельный) РМЖ [IIIA, (кроме T3N1M0), ШВ, ШС стадии];
• метастатический РМЖ или рецидив болезни.
Алгоритм лечебно-диагностических мероприятий при различных стадиях и клинических группах РМЖ представлен на рис. 1, 2.
3.2. Первично операбельный РМЖ (0, I, IIA, IIB, IIIA стадии)
3.2.1. Стадия 0 (TisNOMO), протоковый рак in situ
• Рекомендуется пациентам для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [54]. УУР С (УДД 5).
Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции.
• При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэк-томия для достижения «чистоты» краев резекции с целью обеспечения локального контроля над заболеванием [55, 56]. УУР А (УДД 3).
Комментарии: «чистым» считается отсутствие неинва-зивного рака на расстоянии >2 мм от края резекции [55, 56].
• Рекомендуется пациентам при необходимости выполнение с эстетической целью симметризирующей операции на контралатеральной молочной железе [56].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпози-тивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной ЛТ [57].
УУР C (УДД 4).
Комментарии: использование 5 и более клипс позволяет оптимальным образом визуализировать зону для последующей ЛТ.
• Рекомендуется при невозможности выполнения органосо-храняющей операции для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и достижения удовлетворительного косметического эффекта выполнение мастэкто-мии с первичной реконструкцией молочной железы, одномоментной/отсроченной реконструкцией молочной железы или без нее [58, 59].
УУР С (УДД 4).
Комментарий: при выполнении подкожной мастэктомии обязателен гистологический контроль состояния протоков железы, пересеченных за соском. Обнаружение элементов опухоли в этой зоне является показанием к удалению сос-ково-ареолярного комплекса. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе.
• Рекомендуется в случае обнаружения инвазивного компонента при плановом гистологическом исследовании выполнение БСЛУ для определения степени распространения РМЖ [60].
УУР В (УДД 2).
• При технической невозможности выполнения БСЛУ рекомендовано выполнение подмышечной лимфаденэкто-мии (I уровня) для обеспечения оптимального локального контроля [60].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: при подозрении на наличие инвазивного компонента в опухоли молочной железы целесообразно выполнять БСЛУ.
• Не рекомендуется в случаях обнаружения микрометастаза в СЛУ выполнение пациентам лимфаденэктомии [60-62]. УУР А (УДД 2).
• Не рекомендуется после мастэктомии проводить ЛТ [63]. УУР A (УДД 3).
• Рекомендуется всем пациентам, которым выполнена орга-носохраняющая операция, проведение адъювантной ЛТ для снижения риска местного рецидива [64].
УУР A (УДД 1).
Комментарии: для обеспечения оптимального локального контроля после органосохраняющей операции определять показания к ЛТ на консилиуме с участием врача-хирурга и врача-радиотерапевта, исходя из индивидуального риска прогресси-
рования опухолевого процесса. Адъювантная ЛТ не влияет на выживаемость. Вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46-50 Гр за 23-25 фракций или 40-42,5 Гр за 15-16 фракций.Лечение проводится 5раз в неделю.
• Рекомендуется всем пациентам начать послеоперационный курс дистанционной ЛТ в сроки до 12 нед от даты операции при условии полного заживления операционной раны [65]. УУР С (УДД 4).
• Рекомендуется при положительных РЭ и РП для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе рассмотреть для пациентов в пре- и постменопаузе назначение ГТ тамоксифеном** (табл. 7) [66, 67]. УУР А (УДД 1).
Комментарии: при адъювантной терапии рака in situ (протоковом или дольковом) ХТ и овариальная супрессия не показаны.
• Рекомендуется при положительных РЭ и РП для пациентов в постменопаузе рассмотреть назначение ГТ ингибиторами аро-матазы (см. раздел 3.2) для профилактики развития вторых опухолей в контралатеральной или резецированной (в случае органосохраняющей операции) молочной железе [67, 68]. УУР А (УДД 2).
Комментарии: при адъювантной терапии рака in situ (протоковом или дольковом) ХТ и овариальная супрессия не показаны.
3.2.2. Стадии I (T1N0M0) и IIA (T2N0M0) [локальная терапия]
• Рекомендуется для обеспечения оптимального локального контроля над болезнью и сохранения органа предпочтительно выполнять органосохраняющее хирургическое вмешательство (секторальная резекция, лампэктомия) [53, 54]. УУР А (УДД 2).
Комментарий: при необходимости целесообразно выполнение срочного интраоперационного патологоанатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции.
• Рекомендуется выполнять хирургическое вмешательство в сочетании с БСЛУ [69].
УУР А (УДД 2).
• При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция - ререзекция или мастэк-томия для достижения «чистоты» краев резекции [69-72]. УУР С (УДД 4).
• Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпози-тивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной ЛТ [57, 59].
УУР С (УДД 4).
Комментарии: использование 5 и более клипс позволяет оптимальным образом визуализировать зону для последующей ЛТ.
• Рекомендуется при невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения СЛУ выполнить подмышечную лимфаденэктомию (I—II уровни) [69]. УУР A (УДД 2).
Комментарий: при необходимости возможна симметризи-рующая операция на контралатеральной молочной железе.
• Рекомендуется пациентам выполнение подкожной или ко-жесохраняющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией (метод реконструкции определяет врач-хирург) с БСЛУ для достижения оптимального локального контроля над болезнью и удовлетворительных косметических результатов [69, 70].
УУР A (УДД 2).
• Рекомендуется пациентам выполнение мастэктомии с БСЛУ. При невозможности выполнения БСЛУ или при выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэктомии (I-II уровни) для достижения оптимального локального контроля над болезнью [69, 70].
УУР A (УДД 2).
Комментарии: объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург или врач-онколог в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. Объем подмышечной лимфаденэкто-
мии: предпочтительным является БСЛУ. В случаях обнаружения микрометастазов в 1-2 СЛУ выполнение лимфаден-эктомии необязательно [73]. В случаях обнаружения метастаза при плановом гистологическом исследовании в одном из исследованных СЛУ проведение ЛТ на аксиллярную зону в дозе 50 Гр может служить альтернативой подмышечной лимфаденэктомии [55].
• Рекомендуется проводить ЛТ после мастэктомии в случае наличия опухолевых клеток по краю резекции или на расстоянии менее 1 мм от края резекции для достижения оптимального локального контроля над болезнью [74].
УУР С (УДД 4).
Комментарии: передняя грудная стенка ± зоны лимфо-оттока на стороне поражения должны получить дозу 46-50 Гр за 23-25 фракций, лечение проводится 5 дней в неделю. При наличии показаний показано подведение «буста» (дополнительное локальное лучевое воздействие) на область послеоперационного рубца в дозе 2 Гр за фракцию до дозы 60 Гр за весь курс ЛТ (электронным или фотонным пучком) [53, 75, 76]. При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки 12 нед от даты операции при условии полного заживления операционной раны.
• Рекомендуется проводить курс послеоперационной дистанционной ЛТ после выполнения органосохраняющих операций для достижения оптимального локального контроля над болезнью [77-79].
УУР А (УДД 1).
Комментарии: вся оперированная молочная железа должна получить дозу 46-50 Гр за 23-25 фракций или 40-42,5 Гр за 15-16 фракций [53].
При отсутствии показаний к адъювантной полихимиотерапии (ПХТ) послеоперационный курс дистанционной ЛТ рекомендовано начать в сроки до 16 нед от даты операции при условии полного заживления операционной раны.
При назначении адъювантной ПХТ ЛТ рекомендовано начать по завершении всей запланированной полихимиотерапии после восстановления нормальных показателей крови (обычно через 3-4 нед) [вне зависимости от длительности курса ХТ].
Следует рассмотреть целесообразность ЛТ на зоны лим-фооттока на стороне поражения у пациентов с непораженными лимфатическими узлами с центральной/медиальной локализацией опухоли или размером опухоли более 2 см при наличии факторов высокого риска развития рецидива (молодой возраст, сосудистая инвазия, трижды негативный подтип опухоли).
Не рекомендуется проводить ускоренную частичную ЛТ отдельно отобранным пациентам после органосохраняющих операций вне рамок крупных исследовательских протоколов.
• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью подводить «буст» на ложе удаленной опухоли молочной железы у пациенток с высоким риском локального рецидива (молодой возраст, возраст старше 50 лет с G3, при опухолевых клетках в краях резекции) [80, 81]. УУР А (УДД 2).
Комментарии: «буст» может быть проведен методом дистанционной ЛТ электронным или фотонным излучением дозой 10-16 Гр за 4-8 фракций, лечение 5 дней в неделю, ин-траоперационно на ускорителях электронов или фотонов, либо при помощи низкоэнергетического рентгеновского излучения разовой очаговой дозой (РОД) 5-12 Гр, либо методом внутритканевой ЛТ в дозе 15 Гр, особенно в случаях, когда первичная опухоль располагалась в молочной железе глубже 28 мм от кожи [80, 82].
• Рекомендуется при назначении ГТ и/или анти-HER2-тера-пии ЛТ проводить одновременно с ГТ и/или анти-НER2-те-рапией [53, 79, 83, 84].
УУР А (УДД 1).
Комментарии: у пациентов с РМЖ старше 70 лет с ТШ0М0 и положительным по РЭ статусом опухоли при отсутствии других факторов риска возможно рассмотреть отказ от проведения ЛТ на оставшуюся часть молочной железы после органосохраняющей операции при условии проведения в дальнейшем длительной ГТ [53, 85].
3.2.3. Стадии IIA (T1N1M0), IIB (T2N1M0, T3N0M0), IIIA (T3N1M0) [локальная терапия]
• Рекомендуется пациентам выполнение резекции молочной железы с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [71, 86-88]. УУР В (УДД 2).
Комментарии: возможно выполнение срочного интраопе-рационного патологоанатомического (в том числе цитологического) исследования краев резекции. При необходимости возможна симметризирующая операция на контралате-ральной молочной железе. При обнаружении элементов опухоли в краях резекции рекомендуется повторная операция: ререзекция или мастэктомия для достижения «чистоты» краев резекции.
• Рекомендуется при выполнении органосохраняющей операции маркировать ложе удаленной опухоли рентгенпози-тивными клипсами для визуализации зоны операции во время адъювантной ЛТ [59].
УУР 4 (УДД С).
Комментарии: использование 5 и более клипс позволяет оптимальным образом визуализировать зону для последующей ЛТ.
• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью при невозможности органосохра-няющей операции выполнение подкожной или кожесохра-няющей мастэктомии с одномоментной или отсроченной реконструкцией с подмышечной лимфаденэктомией (метод реконструкции определяет врач-хирург или врач-онколог). При необходимости возможна симметризирующая операция на контралатеральной молочной железе [77].
УУР B (УДД 2).
• Рекомендуется при невозможности выполнения органосо-храняющей операции либо подкожной мастэктомии выполнение мастэктомии с подмышечной лимфаденэктомией для достижения оптимального локального контроля над болезнью [77, 86].
УУР B (УДД 2).
• Рекомендуется при стадии T3N0 выполнение БСЛУ для уточнения степени распространения РМЖ [60].
УУР В (УДД 2).
• При выявлении метастатического поражения СЛУ рекомендуется выполнение подмышечной лимфаденэкто-мии для достижения оптимального локального контроля над болезнью [83].
УУР A (УДД 2).
Комментарии: объем хирургического вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли и соотношения размера опухоли и объема молочной железы. При лимфаденэктомии на усмотрение врача-хирурга удаляют лимфатические узлы I-II или I-III уровней.
• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после мастэктомии [53, 75, 76, 86, 90].
УУР A (УДД 1).
Комментарии: ЛТ после мастэктомии проводится в дозе 46-50 Гр за 23-25 фракций в соответствии со следующими показаниями:
• при поражении 1-3 лимфоузлов - на мягкие ткани передней грудной стенки ± «буст» на область послеоперационного рубца в дозе 10 Гр за 5 фракций, над-/подклю-чичную зону, ипсилатеральные парастернальные лимфатические узлы, любую часть подмышечной области (как зону риска) [ЛТ можно не проводить пациенткам с одним пораженным лимфатическим узлом при отсутствии факторов высокого риска рецидива опухоли];
• при рИ0, размере опухоли >5 см - на мягкие ткани передней грудной стенки + зоны лимфооттока;
• при рИ0, размере опухоли <5 см и наличии опухолевых клеток на расстоянии <1 мм от края резекции - рассмотреть проведение ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки + зоны лимфооттока [53, 63, 69].
• Рекомендуется для достижения оптимального локального контроля над болезнью проведение ЛТ после органосохра-няющих операций [53, 79, 86].
УУР A (УДД 1).
Комментарии: ЛТ после органосохраняющих операций проводится в соответствии со следующими принципами:
• при отсутствии пораженных лимфатических узлов (И0) только на оставшуюся часть молочной железы дозой 46-50 Гр за 23-25 фракций или 40-42,5 Гр за 15-16 фракций + «буст» на ложе удаленной опухоли (10-16 Гр за 5-8 фракций) по показаниям (см. выше);
• при М0 рассмотреть целесообразность облучения оперированной молочной железы и над-/подключичной и пара-стернальной зоны у пациентов при медиальной/центральной локализации опухоли или размере опухоли >2 см в сочетании с факторами неблагоприятного прогноза (молодой возраст, лимфоваскулярная инвазия, РОД 2 Гр, суммарная очаговая доза - СОД 46-50 Гр;
• при поражении 1-3 лимфатических узлов (N1) проводить ЛТ на оперированную молочную железу, над-/подключичную, ип-силатеральную парастернальную и часть подмышечной зоны (как зону особого риска) РОД 2 Гр, СОД 45-50 Гр;
• послеоперационный курс дистанционной ЛТ при отсутствии в плане лечения адъювантной ХТ рекомендовано начать в сроки до 12 нед от даты операции при условии полного заживления операционной раны;
• послеоперационный курс дистанционной ЛТ в случае проведения адъювантной ХТ рекомендовано начать после окончания ХТ при восстановлении показателей анализа крови (в среднем через 3-4 нед) ЛТ возможно проводить одновременно с ГТ и анти-ИЕЯ2-терапией [54, 83].
При планировании подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с одномоментной реконструкцией пациентку до операции должен проконсультировать врач-радиотерапевт. При наличии показаний к ЛТ рекомендовано выполнить отсроченную реконструктивную операцию после завершения курса ЛТ для снижения частоты возможных осложнений [79, 86].
3.2.4. Лекарственная терапия (адъювантная/неоадъювантная)
• Рекомендуется для снижения риска рецидива и смерти проводить лекарственную (адъювантную/неоадъювантную) терапию [36].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется для назначения оптимальной адъювантной лекарственной терапии учитывать прогноз заболевания, ожидаемую пользу и возможные побочные эффекты адъ-ювантной лекарственной терапии, сопутствующую патологию, а также предпочтения пациента. Возраст сам по себе не является ограничением для лекарственной терапии при отсутствии сопутствующей патологии [36].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: при опухолях небольших размеров (<5 мм) в сочетании с N1,, являющихся прогностически благоприятными, адъювантная лекарственная терапия обладает минимальной эффективностью. Назначение адъювантной ГТ (при гормонозависимых опухолях) в такой ситуации имеет целью профилактику вторых (контралатеральных) гор-монозависимых опухолей.
При проведении адъювантной лекарственной терапии соблюдать следующие принципы:
• план адъювантной лекарственной терапии основывать на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов (табл. 2, 3) [36];
• адъювантную лекарственную терапию начинать с ХТ, если таковая показана; ХТ таксанами рекомендуется проводить одновременно с анти-ИЕЯ2-терапией, если таковая показана [36];
• адъювантную ГТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с анти-ИЕЯ2-терапией и ЛТ, если таковые показаны; адъювантную ЛТ, если таковая показана, рекомендуется начинать после завершения ХТ и проводить одновременно с ГТ и анти-ИЕЯ2-терапией, если таковые показаны [36];
• при проведении ХТ использовать стандартные режимы с соблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности и избегать необоснованной (в отсутствие токсичности) редукции доз препаратов и увеличения интервалов между курсами [35];
• при проведении ХТ использовать последовательное (а не одновременное!) введение антрациклинов и родственных соединений и таксанов; при назначении паклитаксела** предпочтительно еженедельное введение, особенно при тройном негативном варианте РМЖ [91]. Последовательность различных методов адъювантной
терапии представлена на рис. 3 [36].
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии при HERl-отрицательном РМЖ применять режимы адъювантной ХТ на основе антрациклинов и родственных соединений и таксанов [37, 91, 94-106]; см. табл. 4.
УУР В (УДД 2).
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии пациентам с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от выраженности патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при инвазивной резиду-альной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), использовать 'капецитабин** в дозе 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес [53, 107, 108], см. табл. 4.
УУР С (УДД 2).
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии в схему лечения HER2-положитель-ного РМЖ включать ХТ, анти-HER2-терапию и ГТ (при наличии в опухоли РЭ и РП) [36, 53].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии HER2-положительного РМЖ использовать режимы адъювантной лекарственной терапии на основе антрациклинов и родственных соединений и/или так-санов и анти-HER2-терапии, приведенные в табл. 5 [37, 53, 94-96, 108].
УУР С (УДД 5).
Таблица 2. Суррогатное определение молекулярно-биологических подтипов РМЖ [35, 36] Table 2. Surrogate identification of molecular biological subtypes of breast cancer [35, 36]
Молекулярно-биологический подтип Клинико-патологическое (суррогатное) определение подтипа
Люминальный А Наличие всех факторов: • РЭ положительные • HER2-отрицательный • «¡67 низкий1 (<20%) • РП высокие2 (>20%)
Люминальный В HER2-отрицательный • РЭ положительные • HER2-отрицательный • Наличие одного из следующих факторов: - «¡67 высокий (>30%) - РП низкие (<20%)
Люминальный В HER2-положительный • РЭ положительные • HER2-положительный • «¡67 любой • РП любые
HER2-положительный (нелюминальный) • HER2-положительный • РЭ и РП отрицательные
Базальноподобный • Отрицательные РЭ, РП, HER2 (тройной негативный протоковый)
'Значение «¡67 следует оценивать исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений «¡67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20%, то значение этого показателя, равное <10%, следует расценивать как однозначно низкое, а >30% - как однозначно высокое; при уровне «¡67 от 20 до 30% при решении вопроса о тактике лечения следует учитывать другие, клинико-морфологические факторы прогноза (стадию, степень злокачественности, морфологический вариант и др.) [92]; 2пороговым значением при определении РП считается 20% [93].
Таблица 3. Рекомендуемый алгоритм назначения адъювантной системной терапии в зависимости от молекулярно-биологического подтипа и стадии РМЖ [37, 94-96] Table 3. Recommended algorithm for prescribing adjuvant systemic therapy, depending on the molecular biological subtype and stage of breast cancer [37, 94-96]
Молекулярно-биологический подтип Рекомендуемая адъювантная системная терапия Примечания
Люминальный А Только ГТ в большинстве случаев Назначение адъювантной ХТ (в дополнение к адъювантной ГТ) должно быть рассмотрено при наличии одного из следующих факторов: • большая степень распространения болезни: • >4 пораженных метастазами регионарных лимфатических узлов • >Т3 В качестве ХТ рекомендуются режимы АС/ЕС (4 курса) или DC ["доцетаксел** + "циклофосфамид**] (4 курса); схемы и дозы - см. табл. 4
Люминальный В (HER2- отрицательный) ХТ в большинстве случаев + ГТ При T1a (<5 мм) и N0: только адъювантная ГТ Для остальных пациентов (в дополнение к адъювантной ГТ): • при Tlb-с и N0: рассмотреть назначение ХТ при G3, низком уровне РЭ, высоком уровне Ki67 • при Т2 и N0: АС/ЕС (4 курса) или DC ["доцетаксел** + "циклофосфамид**] (4 курса) или CMF [при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений] (6 курсов); схемы и дозы - см. табл. 4 • при T3 или N+: ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами (4 курса АС/ЕС ^ 4 курса "доцетаксела**/12 еженедельных введений "паклитаксела**); схемы и дозы - см. табл. 4 • при инвазивном дольковом РМЖ (e-cadherin позитивный по данным ИГХ) с N0-1 (поражение не более 3 подмышечных лимфоузлов) проведение адъювантной ХТ нецелесообразно в связи с низкой чувствительностью данного морфологического варианта к ХТ
Люминальный В (HER2- положительный) ХТ + анти+^2-терапия + ГТ При T1a (<5 мм) и N0: только адъювантная ГТ; ХТ и анти-HER2-терапия не показаны При T1b, с (>5 мм, но <20 мм) и N0: возможна ХТ без антрациклинов и родственных соединений (паклитаксел** 12 еженедельных введений** или DC ["доцетаксел** + "циклофосфамид**] (4 курса) в сочетании с трастузумабом** в течение 6-12 мес (с последующей ГТ); схемы и дозы - см. табл. 5, 7 При Т2-Т3 (>20 мм) или N+: ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами (4 курса АС/ЕС ^ 4 курса доцетаксела**/12 еженедельных введений паклитаксела**) + анти-HER2-терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) или DCH ("доцетаксел** + "карбоплатин** (6 курсов) + анти-HER2-терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) (с последующей ГТ); схемы и дозы см. табл. 5, 7 После завершения ХТ продолжается анти-HER2-терапия в сочетании с ГТ
HER2- положительный (не люминальный) ХТ + анти+^2-терапия При T1a (<5 мм) и N0: системная терапия не показана При T1b, с (>5 мм, но <20 мм) и N0: возможна ХТ паклитакселом** (12 еженедельных введений) или 4 курса DC ("доцетаксел** + "циклофосфамид**) (без антрациклинов и родственных соединений) в сочетании с "трастузумабом** (см. табл. 5) При Т2-Т3 (>20 мм) или N+: ХТ антрациклинами и таксанами (4 курса АС/ЕС ^ 4 курса "доцетаксела**/12 еженедельных введений "паклитаксела**) + анти-HER2-терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**) или "доцетаксел** + "карбоплатин** (6 курсов) + анти-HER2-терапия (трастузумаб** ± пертузумаб**); схемы и дозы - см. табл. 5 После завершения ХТ продолжается анти-HER2-терапия
Тройной негативный ХТ с включением антрациклинов и таксанов При T1a (<5 мм) и N0: системная терапия не показана При T1b и N0 возможно проведение 4 курсов ХТ DC ("доцетаксел** + "циклофосфамид**) При T1c-T3 или N+: ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами (4 курса АС/ЕС ^ 4 курса "доцетаксела**/12 еженедельных введений "паклитаксела**) В связи с отсутствием убедительных данных об увеличении выживаемости пациентов с тройным негативным, в том числе BRCA-ассоциированным РМЖ при добавлении соединений платины к антрациклинам и родственным соединениям и таксанам, в рутинной практике включение этих препаратов (соединений платины) в режимы адъювантной ХТ не рекомендуется. С учетом данных ряда исследований об увеличении частоты полных патоморфологических регрессий при тройном негативном фенотипе включение соединений платины в режимы неоадъювантной ХТ может быть рассмотрено в индивидуальном порядке (схемы и дозы - см. табл. 8)
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии больным, получившим неоадъю-вантную ХТ антрациклинами и/или таксанами и трастузу-мабом** (± пертузумаб**) в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при ре-зидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), назначать трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [113], см. табл. 5.
УУР В (УДД 2).
Комментарии: при досрочном прекращении введения тра-стузумаба эмтанзина в связи с токсичностью следует продолжить введение трастузумаба до общей продолжительности анти-ИЕЯ2-терапии 1 год, включая дооперационный этап [113].
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии проводить адъювантную ГТ всем пациентам с гормонозависимыми опухолями независимо от
возраста, функции яичников, стадии заболевания, HER2-статуса, выполнения адъювантной ХТ или анти-HER2-терапии [17]. УУР С (УДД 5).
Комментарии: гормонозависимыми считаются опухоли с определяемой экспрессией РЭ и/или РП в >1% клеток инва-зивного РМЖ [17]. Выбор режима ГТ зависит от функции яичников (см. табл. 6, 7).
• Рекомендуется для проведения оптимальной адъювантной лекарственной терапии использовать режимы, приведенные в табл. 6, 7 [108, 126, 127]. УУР С (УДД 5).
Тамоксифен** может использоваться как у пациентов в менопаузе, так и при сохранной функции яичников.
Ароматазы ингибиторы противопоказаны при сохранной функции яичников и могут назначаться только пациентам, достигшим стойкой физиологической менопаузы (см. «Критерии менопаузы») или получающим овариальную супрессию. Терапия ароматазы ингибиторами ассоциируется с меньшей частотой тромбоэмболических осложнений и рака эндометрия и с большей частотой остеопороза (и связанных с ним переломов костей) и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с тамоксифе-
Таблица 4. Рекомендуемые режимы адъювантной ХТ ИБИ2-отрицательного РМЖ [37, 91, 94-96, 107, 109-113] Table 4. Recommended regimens for adjuvant chemotherapy for HER2-negative breast cancer [37, 91, 94-96, 107, 109-113]
ACx41 Доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день +'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [109]
ACx41-3 Доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла [110]
ACx4 ^ DX41 АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ 'доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [111]
ACx4 ^ Px121A АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений [93]
АСх4 ^ Px415 АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [111]
Сх4 ^ Px41-3 АС ('доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла [94]
ACx4 ^ Px121-4 АС ('доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений [53,94,108]
DCx42 'Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [109]
CMF6 'Циклофосфамид** 100 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни + 'метотрексат** 40 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни + 'фторурацил**600 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни каждые 4 нед, 6 циклов [112]
#Капецитабин** (монотерапия)7 'Капецитабин** 2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес [53,107, 108]
Доксорубицин** может быть заменен на 'эпирубицин** в курсовой дозе 90 мг/м2 (режим ЕС [114]); 2требуется профилактическое назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): 'филграстим**5мкг/кгп/к через 24-72 чпосле окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или 'пэгфилграстим** в дозе 6 мг или 'эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг п/к однократно, не менее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов [94,115-117]; 3режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким К167) вариантах РМЖ; 4при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1-2-й курсы - дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов Н1 (дифенгидрамин 50мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов Н2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30-60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов Н1/Н2-гистаминовых рецепторов - только в случае предшествовавшихреакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН)>1,0х109/л и количестве тромбоцитов >100,0х109/л [118]; 5режим введения паклитаксела** 175 мг/м2 1 раз в 3 нед является менее эффективным, особенно при тройном негативном подтипе РМЖ [91]; 6при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений и таксанов; 7пациентам с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и НЕИ2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли согласно вышеприведенной рекомендации [107].
ном**. Ароматазы ингибиторы III поколения (летрозол, анастрозол**, эксеместан) равно эффективны. Критерии менопаузы [53]:
• билатеральная овариэктомия; возраст >60 лет;
• возраст <60 лет:
• в отсутствие ХТ, ГТ тамоксифеном** или торемифе-ном и овариальной супрессии: аменорея в течение >12 мес в сочетании с постменопаузальными уровнями ФСГ и эстрадиола;
• в процессе терапии тамоксифеном** или торемифеном: постменопаузальные уровни ФСГ и эстрадиола.
При сохранной функции яичников на момент начала ХТ (нео-/ адъювантной) аменорея не является достаточным признаком достижения менопаузы, и для назначения препаратов, разрешенных к применению только у пациентов в менопаузе, необходима овариальная супрессия с помощью любого доступного способа либо регулярное определение уровней ФСГ и эстрадиола.
Для достижения овариальной супрессии могут быть использованы следующие методы:
• лекарственный (аналоги ГнРГ; см. табл. 6):
• вызывает обратимое подавление функции яичников;
• не всегда обеспечивает полное подавление функции яичников, особенно у женщин молодого возраста; для подтверждения полной овариальной супрессии необходимо определение эстрадиола в сыворотке крови, особенно у женщин, получающих ингибиторы ароматазы; определение ФСГ в период лечения аналогами ГнРГ неинформативно; прием ингибиторов ароматазы следует начинать через 6-8 нед после первого введения аналогов ГнРГ;
• аналоги ГнРГ рекомендуется вводить ежемесячно;
• хирургический (билатеральная овариэктомия); вызывает необратимое выключение функции яичников;
• лучевой; вызывает необратимое выключение функции яичников (наименее предпочтительный вариант).
Оптимальный метод овариальной супрессии не определен. • Рекомендуется для сохранения функции яичников и фер-тильности у молодых женщин, не завершивших репродуктивную функцию, с целью овариальной супрессии использовать аналоги ГнРГ, подавляющие функцию яичников обратимо [17]. УУР C (УДД 2).
• Рекомендуется для оптимального локального и системного контроля над заболеванием проведение неоадъювантной лекарственной терапии [137-139].
УУР - А (УДД 1).
Комментарий: неоадъювантная лекарственная терапия проводится при соблюдении всех следующих условий:
• доказанный инвазивный первично операбельный РМЖ (Г2тМ0, T2N1M0, Г3тМ0, T3N1M0);
• тройной негативный фенотип или ИЕЯ2-положитель-ный статус с целью выполнения органосохраняющей операции, а также определения прогноза и проведения дополнительной адъювантной терапии в случае наличия резидуальной опухоли;
• может быть рассмотрена у пациентов с люминальным В раком высокого риска (G3, высокий К67) при наличии четких показаний для проведения ХТ данного объема и желании пациента выполнить органосохраняющую операцию;
• наличие всех критериев, за исключением размеров опухолевого узла, свидетельствующих о возможности выполнения органосохраняющей операции;
• согласие пациента на выполнение органосохраняющей операции; с пациенткой должны быть обсуждены необходимость ЛТ в случае выполнения органосохраняю-щего лечения, а также вероятность повторной операции при обнаружении резидуальной опухоли в краях резекции; абсолютные показания к проведению данного вида лекарственной терапии по результатам доопера-ционного обследования; при отсутствии достаточной информации (например, о размерах опухолевого узла, состоянии подмышечных лимфоузлов, наличии инвазив-ного компонента при внутрипротоковом РМЖ) на первом этапе рекомендуется оперативное лечение с изучением удаленной опухоли и патоморфологическим ста-дированием.
• Рекомендуется для проведения оптимальной системной неоадъювантной терапии первично операбельного РМЖ использовать алгоритм лечебно-диагностических мероприятий, представленный на рис. 4, 5 [35, 140-147].
УУР - С (УДД 5).
Комментарии: очередность лекарственного и хирургического лечения не влияет на безрецидивную и общую выжи-
Таблица 5. Рекомендуемые режимы адъювантной лекарственной терапии ИБИ2-положительного РМЖ[53, 94, 103, 105, 108, 119-122] Table 5. Recommended regimens for adjuvant drug therapy for HER2-positive breast cancer [53, 94, 103, 105, 108,119-122]
ACx4 ^ (D + трастузумаб**)х41-4 АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день +'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ 'доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [121]
ACx4 ^ (Р + трастузумаб**)х121-5 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел**80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее - по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [103]
АСх4 ^ (Р + трастузумаб**)х41-4 АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [103, 108]
(Р + трастузумаб**)х126 'Паклитаксел**80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно, 12 введений; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [105]
(DC + трастузумаб**)х467 'Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день + #циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [104]
DCHX62-4 'Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + 'карбоплатин** АиС-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [53, 122]
ACx4 ^ (Р + трастузумаб**)х121-8 АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 курса ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно 12 введений, далее - по 6 мг/кг 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** составляет 12 мес [123]
АСх4 ^ (Р + 'трастузумаб**)х41-*78 АС ('доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла + трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно; общая длительность введения трастузумаба**составляет 12 мес [119]
АСх4 ^ (таксаны + трастузумаб** + пертузумаб**)х41-3,5,9 АС (доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ таксаны ('доцетаксел** 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед 4 цикла или 'паклитаксел**80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений) + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед; общая длительность введения трастузумаба** и пертузумаба** составляет 12 мес [53,108, 120]
(DCH + пертузумаб**)х62Л79 'Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + 'карбоплатин** АиС-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов; общая длительность введения трастузумаба** и пертузумаба** составляет 12 мес [53,108, 120]
Трастузумаб эмтанзин** х до 1410 Трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [113]
Доксорубицин** может быть заменен на 'эпирубицин** в курсовой дозе 90 мг/м2 (режим ЕС) [115]; не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и родственных соединений (доксорубицина** и 'эпирубицина**) и анти-HER2-препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями и/или трастузумабом** необходим контроль фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний); 2введение анти-HER2-препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) целесообразно начинать одновременно с безантрациклиновым таксансодержащим режимом; 3возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для подкожного введения в дозе 600 мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется [124, 125]; 4длительность адъювантной терапии 'трастузумабом** составляет 12 мес, включая дооперационный этап в случае проведения неоадъювантной терапии; общая длительность применения #трастузумаба** не должна превышать 12 мес, включая длительность предоперационной терапии; 5при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1-2-й курсы - дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов Н1 (дифенгидрамин 50мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов Н2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30-60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов Н1/Н2-гистаминовых рецепторов - только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН>1,0х109/л и количестве тромбоцитов >Ю0,0х109/л [118]; 6целесообразно рассмотреть применение данного режима при Т1Ь, с (>5 мм, но <20 мм) и N(; 7показано профилактическое назначение Г-КСФ: 'филграстим** 5 мкг/кг п/к через 24-72 ч после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира, или 'пэгфилграстим** в дозе 6 мг, или 'эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг п/к, однократно, не менее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов [94, 115-117]; 8режим с уплотненным введением химиопрепаратов целесообразно рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким К167) вариантах РМЖ; 9режим показан при сочетании следующих признаков: не проводилась неоадъювантная лекарственная терапия, N>2; пертузумаб** вводится в сочетании с трастузумабом** в течение 12 мес; 10рекомендуется пациентам, получившим неоадъювантнуюХТантрациклинами и/или таксанами и трастузумабом** (± пертузумаб**) в стандартном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли согласно вышеприведенной рекомендации [113].
Таблица 6. Лекарственные препараты, рекомендуемые для адъювантной ГТРМЖ Table 6. Recommended drugs for adjuvant hormone therapy for breast cancer
Антиэстрогены1 Тамоксифен** 20 мг/сут внутрь ежедневно
Ароматазы ингибиторы2 Летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно Анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно Эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно
Аналоги ГнРГ3 Гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней 'Трипторелин**3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней [126] Бусерелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней 'Лейпрорелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней [127]
1Могут использоваться независимо от функции яичников; овариальная супрессия в дополнение к антиэстрогенам рекомендуется пациентам с сохранной функцией яичников при наличии факторов высокого риска рецидива (см. табл. 7); определение мутаций гена CYP2D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена** в рутинной практике не рекомендуется; 2показано использовать только у пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников для назначения ингибиторов ароматазы требуется овариальная супрессия; 3показано использовать только у пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с антиэстрогенами или ароматазы ингибиторами; гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ) рекомендуется вводить 1 раз в 28 дней.
Таблица 7. Рекомендуемые режимы адъювантной ГТ РМЖ в зависимости от функции яичников Table 7. Recommended regimens for adjuvant breast cancer therapy depending on ovarian function
Режимы ГТ Примечания
Пременопауза
'Тамоксифен**5 мг/сут внутрь, ежедневно, 3 года [67] Только при раке in situ
Тамоксифен** 5 лет [128] В том числе и при раке in situ
Тамоксифен** 10 лет [129] При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза1
Тамоксифен** 5 лет ^ ароматазы ингибиторы 2 года [130] Для пациентов, достигших стойкой менопаузы к моменту окончания приема тамоксифена**, при наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза1
Овариальная супрессия + тамоксифен**или ароматазы ингибиторы 5 лет [130] При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза1-4
Постменопауза
Тамоксифен** 5 лет [131]
'Тамоксифен**5 мг/сут внутрь, ежедневно, 3 года [67] Только при раке in situ
Ароматазы ингибиторы 5 лет [132]
Ароматазы ингибиторы 2-3 года, далее - тамоксифен** 2-3 года [133] При использовании режимов переключения предпочтительно на первом этапе использовать ингибиторы ароматазы
Тамоксифен** 2-3 года ^ ароматазы ингибиторы 2-3 года (суммарно - 5 лет) [133]
Ароматазы ингибиторы 7лет [134, 135] При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза1
Тамоксифен** 10 лет [131] При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза1
Тамоксифен** 5 лет ^ ароматазы ингибиторы 2 года [136] При наличии по крайней мере одного фактора неблагоприятного прогноза1
1К факторам неблагоприятного прогноза относятся Т3-4, N+, G3, гиперэкспрессия/амплификация HER2, высокий Ki67, выраженная лимфоваскулярная инвазия; 2рекомендуемая продолжительность овариальной супрессии составляет 5лет; 3овариальная супрессия необходима в течение всего срока приема ароматазы ингибиторов; 4при промежуточном прогнозе (T2N0 и G2) в случае назначения овариальной супрессии (в сочетании с тамоксифеном ** или ароматазы ингибиторами) возможен отказ от адъювантной ХТ.
ваемость. Неоадъювантная лекарственная терапия при первично операбельном РМЖ позволяет:
• выполнить органосохраняющую операцию и улучшить косметический эффект;
• выявить пациентов с более благоприятным прогнозом (в случае достижения полного патоморфологического ответа) и индивидуализировать адъювантную терапию;
• оценить эффект лекарственной терапии и своевременно прекратить ее в случае прогрессирования (с выполнением хирургического лечения).
• Рекомендуется перед началом неоадъювантной лекарственной терапии выполнить разметку опухоли для возможности визуализации при последующем хирургическом лечении [95, 148].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: в качестве разметки возможно использование рентегеноконтрастных и/или радиоактивных меток или татуаж.
• Рекомендуется для проведения оптимальной неоадъювант-ной лекарственной терапии использовать стандартные режимы ХТ и анти-HER2-терапии (табл. 8) [35, 53, 54]. УУР С (УДД 5).
• Не рекомендуется неоадъювантная ХТ при первично операбельном люминальном А варианте РМЖ [35, 37, 149]. УУР С (УДД 4).
• Рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение хирургического лечения в срок до 7 нед после окончания неоадъювантной ХТ [150, 151].
УУР С (УДД 4)
Комментарии: основные принципы неоадъювантной лекарственной терапии:
• следует использовать препараты и режимы с наибольшей ожидаемой эффективностью;
• все необходимые курсы ХТ рекомендуется проводить до операции, так как это повышает вероятность достижения полной морфологической регрессии [22];
• если все запланированные курсы ХТ проведены до операции, адъювантная ХТ не рекомендуется; если по каким-либо причинам на дооперационном этапе не удалось провести все запланированные курсы ХТ, то недостающие курсы рекомендуется провести после
операции; у пациентов с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и ИЕЯ2), получивших неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии резидуальной опухоли рекомендуется рассмотреть назначение адъювантной ХТ #капецитабином** (2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес) [107]; у пациентов ИЕК2-положительным РМЖ -трастузумаб эмтанзин** (3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов) [113];
• оптимальный интервал времени от начала лечения до оценки эффекта зависит от вида лечения, но не должен превышать 6-8 нед. Оценку эффекта рекомендуется производить с помощью осмотра и инструментальных методов, зафиксировавших патологические изменения в молочной железе и регионарных зонах до начала лечения;
• при получении «быстрого» (в результате 2-4 курсов ХТ) клинического эффекта не рекомендуется сокращать объем ХТ менее чем до 6-8 курсов;
• при отсутствии достаточных материальных ресурсов, гарантирующих проведение стандартной неоадъювант-ной лекарственной терапии (антрациклины и родственные соединения, таксаны, трастузумаб**, пертузу-маб**, Г-КСФ если таковые показаны), рекомендуется на первом этапе выполнить хирургическое лечение.
• Рекомендуется с целью профилактики остеопороза и снижения риска рецидива болезни назначить препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей, коле-кальциферол, кальция карбонат, пациентам с гормонозави-симым РМЖ, получающим длительно ингибиторы аромата-зы, а также пациентам, которым проводится овариальная супрессия или у которых в результате противоопухолевого лечения наступила ранняя менопауза [161]:
• препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей (бисфосфонаты) ['золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 6 мес) в течение 2-3 лет (в зависимости от минеральной плотности костной ткани];
• колекальциферол 400-800 МЕ/сут внутрь ежедневно + кальция карбонат 500-1000 мг/сут внутрь ежедневно длительно [161].
УУР С (УДД 5).
Таблица 8. Рекомендуемые режимы неоадъювантной лекарственной терапии РМЖ[35, 94-96] Table 8. Recommended regimens for neoadjuvant drug therapy for breast cancer [35, 94-96]
HERl-отрицательный
ACx4 ^ DX41 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ 'доцетаксел**75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [96,108,152,153]
ACx4 ^ РХ121'2 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений [91, 94, 108]
АСх4 ^ Рх41л4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 2 нед, 4 цикла [94]
ACx4 ^ Рх121-4 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений [53]
ACx4 ^ (Р + карбоплатин)х121-5 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 или 3 нед, 4 цикла ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно 12 введений + 'карбоплатин** АиС-6 в/в 1 раз в 3 нед, 4 цикла [108,154]
CMF6 'Циклофосфамид** 100 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни + 'метотрексат** 40 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни + 'фторурацил**600 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни каждые 4 нед, 6 циклов [112]
HERl-положительный
ACx4 ^ (D + #трастузумаб**)х41'7-9 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 курса ^ 'доцетаксел**75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [108, 155]
ACx4 ^ (Р + *трастузумаб**)х1212'7-9 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 3 нед, 4 курса ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно, 12 введений [95,123]
DCНx64Л9 'Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + 'карбоплатин**АиС-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов [156]
ACx4 ^ (Р + #трастузумаб**)х121-47-9 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + 'циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2 нед, 4 курса ^ 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно, 12 введений + трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно, 12 введений [53,108]
АСх4 ^ (D + #трастузумаб** + пертузумаб**)х41ЛЛ7-10 АС (доксорубицин** 60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день) 1 раз в 2-3 нед, 4 цикла ^ 'доцетаксел**75-100 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 4 цикла [108,157]
(DСН5 + #пертузумаб**)х648-10 'Доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + 'карбоплатин**АиС-6 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 циклов [157,158]
1Доксорубицин** может быть заменен на эпирубицин** в курсовой дозе 90 мг/м2 (режим ЕС) [114]; 2при использовании еженедельных введений'паклитаксела** объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1-2-й курсы - дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов Н1 (дифенгидрамин 50мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов Н2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30-60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов Н1/Н2-гистаминовых рецепторов - только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН>1,0х109/л и количестве тромбоцитов >Ю0,0х109/л [118]; 3режим с уплотненным введением химиопрепаратов следует рассмотреть при быстро пролиферирующих (с высоким К167) вариантах РМЖ [159]; 4показано профилактическое назначение Г-КСФ:'филграстим** 5мкг/кг п/к через 24-72 ч после окончания введения химиопрепаратов и до восстановления нормального числа нейтрофилов после надира или'пэгфилграстим** в дозе 6 мг или'эмпэгфилграстим** в дозе 7,5 мг п/к, однократно, не менее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов [94, 115-117]; 5режимы с включением соединений платины могут быть использованы при тройном негативном фенотипе; 6при противопоказаниях к назначению антрациклинов и родственных соединений и таксанов; 7не рекомендуется одновременное введение антрациклинов и родственных соединений (доксорубицина**, эпирубицина**) и анти-HER2-препаратов ('трастузумаба**,'пертузумаба**) ввиду высокого риска кардиотоксичности; до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями и/или трастузумабом необходим контроль ФВЛЖс помощью ЭхоКГс частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний) [160]; 8введение анти-HER2-препаратов (трастузумаба**, пертузумаба**) должно начинаться одновременно с безантрациклиновым таксансодержащим режимом; 9возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для п/к введения в дозе 600мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется [124,125]; 10режим может быть использован в качестве неоадъювантной терапии при опухолях >Т2 или N+.
3.3. Местно-распространенный первично неоперабельный инвазивный РМЖ
• Рекомендуется при РМЖ стадий 111А (кроме ТЗШМО), 111В и 111С, в том числе инфильтративно-отечной форме с целью уменьшения размеров опухоли и достижения операбельного состояния на первом этапе проводить лекарственную терапию [162].
УУР А (УДД 2).
• Рекомендуется при местно-распространенном первично неоперабельном РМЖ стадий 111А (кроме ТЗШМО), 111В и 111С, в том числе инфильтративно-отечной форме соблюдать принципы лечения, представленные на рис. 5, 6 [36]. УУР А (УДД 1).
3.3.1. Лекарственная терапия
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной неоадъю-вантной лекарственной терапии при первично неоперабельном РМЖ руководствоваться теми же правилами, что и при первично операбельном (см. раздел 3.2; см. рис. 5, 6; табл. 8) [53].
УУР 5 (УДД 5).
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной неоадъю-вантной лекарственной терапии пациентам в менопаузе с люминальным А подтипом РМЖ проводить неоадъювант-ную терапию ароматазы ингибиторами [163].
УУР В (УДД 2).
Комментарий: терапию ингибиторами ароматазы целесообразно проводить в течение 4-8 мес или до достижения максимального эффекта.
• Не рекомендуется адъювантная ХТ, если все запланированные курсы проведены до операции [53, 95, 164].
УУР C (УДД 5).
• Рекомендуется у пациентов с РМЖ с тройным негативным фенотипом, получивших неоадъювантную ХТ антрацикли-нами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо
от состояния регионарных лимфатических узлов), адъ-ювантная ХТ 'капецитабином** 2000 мг/м2 в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес [53, 107, 108]. УУР C (УДД 5).
• Рекомендуется адъювантная ГТ всем пациентам с гормоно-зависимыми опухолями (см. табл. 6, 7).
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется адъювантная анти-HER2-терапия всем пациентам при HER2-положительных опухолях [36, 165]. УУР А (УДД 2).
• Рекомендуется у пациентов с HER2-положительным РМЖ, получивших неоадъювантную лекарственную терапию ант-рациклинами и родственными соединениями и/или таксана-ми в сочетании с трастузумабом** (± пертузумаб**), при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, резиду-альной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного па-томорфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), в качестве адъювантной терапии назначение трастузумаба эмтанзина** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [113].
УУР В (УДД 2).
Комментарии: при досрочном прекращении введения трастузумаба эмтанзина в связи с токсичностью следует продолжить введение трастузумаба до общей продолжительности анти-ИЕЯ2-терапии 1 год, включая дооперационный этап [113].
3.3.2. Хирургическое лечение
• Рекомендуется при отсутствии противопоказаний проведение хирургического лечения в срок до 7 нед после окончания неоадъювантной ХТ [150, 151].
УУР С (УДД 4).
• Рекомендуется c целью оптимального локального контроля над заболеванием и сохранения органа выполнить орга-носохраняющую операцию с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией при стадиях IIIA и IIIC при получении хорошего эффекта после неоадъювантной лекарственной терапии [166-168].
УУР A (УДД 2).
• Рекомендуется при невозможности выполнения органосо-храняющей операции c целью оптимального локального контроля над заболеванием выполнить мастэктомию [167, 168]. УУР A (УДД 2).
Комментарии: объем оперативного вмешательства определяет врач-хирург в зависимости от расположения опухоли, соотношения объема опухоли и объема молочной железы. Желательно рассмотреть возможность выполнения подкожной или кожесохраняющей мастэктомии с подмышечной, подлопаточной и подключичной лимфаденэктомией с одномоментной или отсроченной реконструкцией. При подрастании опухоли к большой грудной мышце выполняется частичная резекция мышцы. При необходимости дефект замещается перемещенным кожно-мышечным лоскутом.
Метод и сроки реконструкции определяются на консилиуме в составе врача-хирурга/пластического хирурга и радиотерапевта с учетом необходимости ЛТ; при наличии показаний к ЛТ рекомендуется выполнять отсроченную реконструк-тивно-пластическую операцию после завершения курса ЛТ.
3.3.3. Лучевая терапия
• Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием проводить ЛТ после радикальной мастэктомии (РМЭ) или органосохраняющих операций у пациентов с местно-распространенными формами РМЖ вне зависимости от степени лечебного патоморфоза опухоли после неоадъювантной лекарственной терапии [48, 169]. УУР С (УДД 2).
Комментарии: начало ЛТ - через 4-12 нед после операции (при условии полного заживления операционной раны); в случае проведения адъювантной ХТ - через 3-4 нед после ее завершения.
• Рекомендуется пациентам с целью оптимального локального контроля над заболеванием после РМЭ или органосохра-няющих операций проводить ЛТ на мягкие ткани передней грудной стенки и зоны лимфооттока, при необходимости -«буст» на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли [86].
УУР В (УДД 1). Комментарии:
• над-/подключичную, цепочку ипсилатеральных парастер-нальных лимфатических узлов - РОД 2 Гр, СОД 48-50 Гр;
• «буст» на послеоперационный рубец или ложе удаленной опухоли до СОД 60 Гр за весь курс лечения;
• при наличии остаточных метастазов в над- или подключичных лимфоузлах - СОД 60-64 Гр за весь курс ЛТ (при выборе локальных полей облучения необходимо выполнение УЗИ или КТ-исследований);
• при наличии врастания опухоли в кожу молочной железы ЛТ целесообразно проводить с использованием ткане-эквивалентных болюсов для создания адекватного дозо-вого распределения.
• Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием при неоперабельном/нерезектабельном опухолевом процессе после завершения лекарственного лечения или отказе пациента от операции провести курс дистанционной ЛТ [48, 170].
УУР С (УДД 2).
Комментарии: ЛТ проводится в период от 2 до 4 нед после завершения лекарственной терапии, возможно одновременно с лекарственной терапией (после консилиума в составе врача-радиотерапевта, врача-хирурга и врача-онколога).
• Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием проводить ЛТ на молочную железу -дозу 50 Гр за 25 фракций, на зоны лимфооттока на стороне поражения - 50 Гр за 25 фракций [48, 170].
УУР С (УДД 4).
Комментарии: после проведения ЛТ на молочную железу и зоны лимфооттока необходимо проводить оценкуой эффекта и повторным обсуждением тактики лечения на консилиуме в составе хирурга-онколога и радиотерапевта. При возможности выполнения хирургического лечения предпочтительна РМЭ [48].
• Рекомендуется с целью оптимального локального контроля над заболеванием при невозможности выполнения операции или отказе пациентки от нее ЛТ проводить по радикальной программе [171].
УУР С (УДД 4).
Комментарий: суммарная доза за весь курс лечения на молочную железу - 60-66 Гр, локально на опухоль -до 60-70 Гр (65-70 Гр) в зависимости от количества курсов и эффективности предшествующей ХТ; локально на отдельные определяемые метастатические лимфоузлы до 60-66 Гр при разовой дозе облучения 2 Гр. При выборе локальных полей облучения необходимо УЗИ или КТ-исследо-вание [48]. В зависимости от конктретной клинической ситуации разовая доза может быть увеличена до 2,5 Гр с учетом пересчета суммарных изоэффективных доз.
3.4. Рецидивный и метастатический РМЖ 3.4.1. Лечение изолированных местных рецидивов
С целью уменьшения риска рецидива РМЖ и смерти после удаления изолированного местного рецидива лекарственная терапия проводится в соответствии со следующими принципами [36]:
• при тройном негативном фенотипе - адъювантная ХТ (необходимо учесть суммарную дозу антрациклинов и родственных соединений, если они назначались ранее);
• при люминальном ИЕЯ2-отрицательном фенотипе -только адъювантная ГТ; выбор препарата определяется предшествующей ГТ, если таковая проводилась, и функцией яичников;
• при ИЕЯ2-положительном фенотипе - ХТ + анти-ИЕК2-те-рапия ± ГТ (в зависимости от уровня экспрессии РЭ и РП);
• рассмотреть назначение ЛТ во всех случаях, когда она не проводилась ранее, а также при наличии возможности дополнительного безопасного облучения пораженной зоны.
• Рекомендуется с целью излечения местных рецидивов проводить лечение аналогично лечению первичной опухоли с подключением необходимых методов диагностики (в том числе с определением РЭ, РП, HER2 и Ki67 в рецидивной опухоли) и лечения (см. раздел 3.2) [53].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: выбор варианта лекарственной терапии должен быть индивидуальным и учитывать иммунофено-тип первичной и рецидивной опухоли, предшествующее адъ-ювантное лечение и срок ремиссии, общее состояние пациента, в том числе остаточные явления токсичности ранее проведенного лечения.
3.4.2. Лечение диссеминированного РМЖ
• Рекомендуется с целью улучшения качества жизни и увеличения ее продолжительности проводить лекарственное лечение пациентам с диссеминированным РМЖ [172]. УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется с целью оптимального лекарственного лечения диссеминированной болезни осуществлять выбор варианта терапии с учетом биологических маркеров (РЭ и РП, HER2, Ki67), PD-L1 на иммунокомпетентных клетках (в случае тройного негативного РМЖ), мутаций в гене PIK3CA (в случае гормонозависимого HER2-отрицательно-го РМЖ), клинико-анамнестических особенностей пациента [15, 173].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: единого стандарта лечения диссеминиро-ванного РМЖ не существует. Основным методом лечения является лекарственная терапия, которая включает ХТ и/или ГТ, которые рекомендуется дополнять таргетной терапией по показаниям.
• Рекомендуется для решения вопроса о назначении пациентам с гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ при прогрессировании на фоне моно- или комбинированной ГТ комбинации алпелисиба с фулвестрантом** (табл. 9) определение мутаций в гене PIK3CA в образце ткани первичной опухоли или метастатического очага [16, 38].
УУР A (УДД 2).
• Рекомендуется для решения вопроса о назначении #пакли-таксела + альбумин в комбинации с #атезолизумабом** (табл. 10) у пациентов с метастатическим тройным негативным РМЖ, не получавших лечение по поводу метастатической болезни, определение уровня экспрессии PD-L1 на им-мунокомпетентных клетках (первичной опухоли или, предпочтительно, биопсийного материала из метастатического очага) с применением реагента SP142 для ИГХ-оценки ли-ганда-1 белка программируемой смерти в in vitro диагностике [15].
УУР A (УДД 2).
• Рекомендуется для оптимального лечения диссеминирован-ной болезни и улучшения качества жизни пациента при наличии показаний в дополнение к системной терапии рассмотреть проведение локальных видов лечения (лучевого или хирургического) [53].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется с целью предотвращения осложнений костного метастазирования в дополнение к основной противоопухолевой системной терапии пациентам с диссеминиро-ванным РМЖ при наличии не менее 1 метастаза в кости и ожидаемой продолжительностью жизни от 3 мес и более рутинное назначение препаратов, влияющих на минерализацию костей: деносумаба** 120 мг п/к 1 раз в месяц или би-фосфонатов (золедроновая кислота** 4 мг в/в 1 раз в 1-3 мес [174], памидроновой кислоты 90 мг 1 раз в месяц [175], ибандроновой кислоты 6 мг 1 раз в месяц [176], клодроновой кислоты 1500 мг в/в 1 раз в месяц [177]. На фоне применения любого остеомодифицирующего агента необходим прием колекальциферола** 400-800 МЕ/сут внутрь ежедневно + кальция карбоната 500-1000 мг/сут внутрь ежедневно длительно [177, 178].
УУР А (УДД 1).
Комментарии: прогрессирование метастатического процесса в костях не является показанием к отмене препаратов, влияющих на минерализацию костей. Смена терапии
бифосфонатами на терапию деносумабом** целесообразна в следующих клинических ситуациях: невозможность назначения или продолжения терапии бифосфонатами из-за нарушения функции почек; неэффективность терапии би-фосфонатами (возникновение новых множественных костных осложнений, усугубление болевого синдрома и пр.); невозможность выполнения в/в инфузий.
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии и снижения токсичности лечения проводить ГТ гормонозависимого (люминального) РМЖ даже при наличии висцеральных метастазов [179, 180].
УУР С (УДД 2).
Комментарии: исключение составляют быстропрогресси-рующие варианты РМЖ, сопровождающиеся висцеральным кризом, в том числе развившимся в процессе предшествующих линий ГТ, а также гормонорезистентные случаи. Признаками висцерального криза является множественное метастатическое поражение внутренних органов; клинические и/или лабораторные признаки нарушения функции внутренних органов, создающие угрозу жизни пациента и требующие быстрого достижения противоопухолевого эффекта.
• Рекомендуется пациентам с гормонозависимым HER2-по-ложительным РМЖ, не нуждающимся в немедленном начале ХТ, начинать ГТ (ароматазы ингибиторами, тамоксифеном** или фулвестрантом**) в сочетании с анти-HER2-препаратом (табл. 11) [35].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется ГТ одной линии проводить до прогрессиро-вания болезни (данные осмотра и инструментального обследования или появление/усиление симптомов, связанных с опухолевым ростом) или признаков неприемлемой токсичности. В отсутствие признаков висцерального криза рекомендуется последовательное назначение всех возможных линий ГТ (рис. 7, 8) [180].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется во время проведения горомонотерапии каждые 1-3 мес оценивать симптомы болезни и общее состояния пациента, каждые 2-6 мес выполнять объективную оценку эффективности проводимой ГТ при помощи КТ [53]. УУР С (УДД 5).
Комментарии: сцинтиграфию следует выполнять каждые 4-6 мес, выполнение ПЭТ-КТ и определение уровня опухолевых маркеров является опциональным [53].
• Рекомендуется пациентам с сохранной функцией яичников выполнить овариальную супрессию любым доступным способом (см. раздел 3.2) и назначить ГТ, рекомендованную пациентам в менопаузе (см. табл. 9, рис. 7) [181].
УУР С (УДД 1).
Комментарии: в отдельных случаях (например, при отказе пациентки от овариальной супрессии) назначаются селективные модуляторы РЭ (см. табл. 9).
• Не рекомендуется использовать одновременно ХТ и ГТ [173]. УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется при неэффективности трех последовательных линий ГТ (это свидетельствует об устойчивости к данному виду лечения) назначать ХТ [180].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: при выборе варианта ГТ следует учитывать функцию яичников, предшествующую ГТ и ее эффективность, сопутствующую патологию. Алгоритм ГТ пациентов в менопаузе представлен на рис. 7.
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии выполнять ХТ следующим категориям пациентов:
• РМЖ с отрицательными РЭ и РП;
• люминальный РМЖ, резистентный к ГТ;
• люминальный РМЖ с признаками висцерального криза [33, 34].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: стандарта ХТ 1-й линии рецидивного и метастатического РМЖ нет. Выбор режима должен быть индивидуальным и учитывать особенности опухоли и клинико-анамнестические особенности пациента, а также состав и эффективность предшествующей, в том числе адъювант-ной/неоадъювантной ХТ, если таковая проводилась.
Таблица 9. Рекомендуемые эндокринные препараты и режимы ГТметастатического HER2-отрицательного РМЖ[16,35-37, 179-195] Table 9. Recommended endocrine drugs and HT regimens for metastatic HER2-negative breast cancer [16,35-37, 179-195]
Аналоги ГнРГ Гозерелин** 3,6 мг п/к 1 раз в 28 дней Бусерелин** 3,75 мг в/м 1 раз в 28 дней Лейпрорелин** 3,75 мг в/м 1 раз в месяц Любой из препаратов назначается на весь период ГТ [180]
Селективные модуляторы РЭ2 Тамоксифен**20 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [179-182,184] Торемифен 60 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [182]
Антагонисты РЭ3 Фулвестрант**500 мг в/м 1 раз в мес (в 1-й месяц - по 500 мг в 1 и 15-й дни; длительность цикла 28 дней) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [182,183]
Фулвестрант** + ингибиторы протеинкиназы (сyclin-dependent kinases) (CDK)4/63'4'8 Фулвестрант**500 мг в/м 1 раз в мес (в 1-й месяц - по 500 мг в 1 и 15-й дни) + палбоциклиб** [185, 186] 125 мг/сут, или рибоциклиб** [187] 600 мг/сут внутрь в 1-21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней), или абемациклиб** [188,189] по 300 мг/сут внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования либо неприемлемой токсичности
Ингибиторы ароматазы III поколения (нестероидные)3 Анастрозол** 1 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [180,183,184] Летрозол 2,5 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [180]
Ингибиторы ароматазы III поколения + ингибиторы протеинкиназы (CDK) 4/63Л" Анастрозол** 1 мг/сут, или летрозол 2,5 мг/сут, или эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно + палбоциклиб** [190] 125 мг/сут, или рибоциклиб** [191] 600 мг/сут внутрь в 1-21-й дни, интервал 1 нед (длительность цикла 28 дней), или абемациклиб** [192] по 300 мг/сут внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования либо неприемлемой токсичности7
Ароматазы ингибиторы III поколения (стероидные)3 Эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [193]
Фулвестрант** + алпелисиб9 Фулвестрант**500 мг в/м 1 раз в мес (в 1-й месяц - по 500 мг в 1 и 15-й дни) + алпелисиб 300 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности10 [16]
Эксеместан + эверолимус**3,5 Эксеместан 25 мг/сут внутрь ежедневно + эверолимус** 10 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [194]
Прогестагены3 Медроксипрогестерон**500-1000 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности Мегестрол 160 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования токсичности или неприемлемой токсичности [180]
Абемациклиб**6,7 Абемациклиб** 400 мг/сут внутрь (в два приема) ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [195]
1Только для пациентов с сохранной функцией яичников при необходимости овариальной супрессии; назначаются в сочетании с другими средствами ГТ (селективными модуляторами эстрогеновыхрецепторов, антагонистами РЭ, ароматазы ингибиторами, прогестагенами); ГнРГрекомендуется вводить 1 раз в 28 дней; 2для пациентов в пременопаузе и менопаузе; определение мутаций гена CYP2D6 для решения вопроса о назначении тамоксифена** в рутинной практике не рекомендуется; 3только для пациентов в менопаузе; у пациентов с сохранной функцией яичников требуется овариальная супрессия (назначение аналогов ГнРГ или овариэктомия); 4при развитии токсичности рекомендуется редукция доз палбоциклиба** до 100 и 75 мг/сут, рибоциклиба** - до 400 и 200 мг/сут, абемациклиба** - до 200 и 100 мг/сут внутрь (в два приема); см. инструкции по применению препаратов; 5для пациентов в удовлетворительном общем состоянии, с нормальной функцией внутренних органов (в том числе при нормальном уровне глюкозы в крови) при наличии признаков резистентности к нестероидным ароматазы ингибиторам (прогрессирование в процессе адъювантной или лечебной терапии летрозолом/анастрозолом** или в ближайшие 12 мес после завершения приема этих препаратов ± одна линия ХТ); нет данных об эффективности другой линии ГТ с включением эверолимуса** при прогрессировании на фоне терапии эксеместаном и эверолимусом**; 6при прогрессировании на фоне ГТ и одной или нескольких линий ХТ; 7при развитии токсичности возможна редукция дозы абемациклиба** до 300,200 и 100 мг/сут внутрь (в два приема); см. инструкцию по применения препарата; 8комбинация ингибиторов протеинкиназы 4/6 с ароматазы ингибиторами или фулвестрантом**является предпочтительной опцией 1 и 2-й линий лечения, учитывая значимый выигрыш в безрецидивной выживаемости и приемлемый профиль токсичности; 9комбинация ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13К) алпелисиба с фулвестрантом**рекомендуется при наличии мутаций в гене Р1К3СА пациентам с распространенным гормонозависимым HER2-отрицательным РМЖ при прогрессировании на монотерапии или комбинированной ГТ. Алпелисиб не следует назначать пациентам с сахарным диабетом 1-го типа, а также с неконтролируемым диабетом 2-го типа. До начала применения алпелисиба следует определить уровень глюкозы плазмы натощак и уровень гликированного гемоглобина. При уровне гликированного гемоглобина выше 7,0% перед назначением терапии алпелисибом требуется консультация эндокринолога; 10при развитии токсичности возможна редукция дозы алпелисиба до 250 или 200 мг/сут (см. инструкцию по медицинскому применению препарата).
• Рекомендуется пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии использовать антрациклины/ антрациклинсодержащие режимы в 1-й линии, если они не назначались ранее [35].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии последовательное назначение химиопрепаратов в монотерапии [35].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии в качестве комбинированной терапии использовать антрациклинсодержащие режимы (АС/ЕС), режим CMF/метрономный режим (циклофосфамид**/#мето-трексат**), а также режимы, включающие соединения платины (в комбинации с таксанами, 'гемцитабином**); см. табл. 10 [35].
УУР С (УДД 5).
• Не рекомендуется комбинировать между собой антрациклины и родственные соединения, таксаны, винорелбин**, капецитабин** [35].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии при рецидивном и метастатическом РМЖ использовать режимы ХТ, приведенные в табл. 10 [35, 36, 185-215].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется пациентам с целью проведения оптимальной лекарственной терапии и снижения токсичности продолжать ХТ с использованием одной и той же комбинации до прогрессирования болезни, доказанного клинически и/или с помощью методов инструментальной диагностики, или неприемлемой/дозолимитирующей токсичности. Длительная стабилизация болезни расценивается как положительный эффект лечения и не является основанием для прекращения или смены терапии в отсутствие неприемлемой/ дозолимитирующей токсичности [35].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: не существует стандартных подходов к проведению 2-й и последующих линий ХТ, равно как и каких-либо данных, свидетельствующих о преимуществах того или иного препарата или режима. Продолжение ХТ после 3-й линии может обсуждаться для пациентов в удовлетво-
Таблица 10. Режимы ХТ, рекомендуемые при рецидивном и метастатическом РМЖ [23]
Table 10. Chemotherapy regimens recommended for recurrent and metastatic breast cancer [23]
Антрациклиновые1,2
• АС: доксорубицин**60 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид**600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования, или неприемлемой токсичности, или достижения суммарной дозы доксорубицина** 450-500 мг/м2 (сучетом нео-/адъювантной терапии) [196]
• ЕС: 'эпирубицин** 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день + циклофосфамид** 600 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования, или неприемлемой токсичности, или достижения суммарной дозы 'эпирубицина** 900 мг/м2 (сучетом нео-/адъювантной терапии) [108,216]
• Доксорубицин** 60-75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования, или неприемлемой токсичности, или достижения суммарной дозы доксорубицина** 450-500 мг/м2 адъювантной терапии) [196]
• Эпирубицин** 60-90 мг/м2в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования, или неприемлемой токсичности, или достижения суммарной дозы 'эпирубицина** 900 мг/м2 (сучетом нео-/адъювантной терапии) [197]
Таксановые
• 'Паклитаксел**[198] 80 мг/м2 в/в еженедельно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности3
• Паклитаксел**[199] 90 мг/м2 в/в в 1,8, 15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;
• Паклитаксел** [200] 175 мг/м2 в/в 1 раз в 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности3
• 'Доцетаксел**[201] 75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности
• 'Паклитаксел**[202] 80 мг/м2 в/в + 'карбоплатин**[221] АиС2 в/в еженедельно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности;
• (Паклитаксел + альбумин) 260 мг/м2 в/в в 1-й день каждые3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [203]
• 'Паклитаксел** 90 мг/м2 в/в в 1,8,15-й дни + 'бевацизумаб** 10 мг/кг в/в в 1 и 15-й дни каждые 28 дней или 15 мг/кг каждый 21 день до прогрессирования или неприемлемой токсичности4 [108,204]
• 'Доцетаксел**75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед + 'бевацизумаб** 15 мг/кг в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности4 [205,206]
• (Паклитаксел + альбумин) 100 мг/м2 в/в в 1,8,15-й дни + атезолизумаб** 840 мг в/в в 1 и 15-й дни каждые 4 нед5 [15,108] или 1200 мг в/в в 1-й день каждые 3 нед или 1680 мг в/в в 1-й день каждые 4 нед
_Другие_
• CMF: циклофосфамид** 100 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни + метотрексат** 40 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни + фторурацил** 600 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [207]
• 'Капецитабин**2000-2500 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [208]
• Винорелбин**25 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни в/в каждые3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [209]
• 'Винорелбин** 60 мг/м2 внутрь в 1,8,15-й дни; с22-го дня - 80 мг/м21 раз в неделю; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [210]
• 'Гемцитабин** 800-1200 мг/м2 в/в в 1,8,15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [110,211]
• 'Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни + 'цисплатин**75 мг/м2 в/в в 1-й день (или 'карбоплатин**AUC-2 в/в в 1 и 8-й дни) каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [212,213]
• 'Цисплатин** 75 мг/м2 в/в в 1-й день или 'карбоплатин** AUC-6 в/в в 1-й день каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [214,215]
• 'Циклофосфамид**50 мг/сут внутрь ежедневно + 'метотрексат** по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1 и 2-й дни каждой недели (метрономный режим) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [216]
• Иксабепилон** 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед (при резистентности к антрациклинам и родственным соединениям, таксанам, 'капецитабину**); до прогрессирования или неприемлемой токсичности [217]
• Иксабепилон** 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед + капецитабин**2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности6 [218]
• Эрибулин** 1,4 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни каждые 3 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [219]
• 'Этопозид** 100 мг/сут внутрь в 1-14-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности [108]
• Олапариб 600 мг/сут (в таблетках) внутрь ежедневно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности7 [220]
• Талазопариб 1 мг/сут внутрь ежедневно; до прогрессирования или неприемлемой токсичности7 [221]
1Суммарная доза антрациклинов и родственных соединений с учетом всех линий терапии, включая адъювантную, не должна превышать 450-500 мг/м2 для доксорубицина** и 900 мг/м2 для эпирубицина**;
2до и в процессе терапии антрациклинами и родственными соединениями необходим контроль ФВ ЛЖ с помощью ЭхоКГ с частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний);
3предпочтительно еженедельное введение паклитаксела**; при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1-2-й курсы - дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30-60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов Н/Н2-гистаминовых рецепторов - только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН>1,0х109/л и количестве тромбоцитов >100,0х109/л [118];
4рекомендуется при НЕИ2-негативном РМЖ, в том числе при РМЖ с тройным негативным фенотипом;
5для пациентов с тройным негативным РМЖ в качестве 1-й линии лечения при установленной с помощью теста Ventana SP142 экспрессии PD-L1 на >1% иммунокомпетентных клеток;
6при неэффективности предшествующей терапии таксанами, антрациклинами и родственными соединениями; не следует назначать данный режим при повышении АЛТ/АСТ>2,5 ВГН и/или билирубина выше ВГН;
7рекомендуется при НЕИ2-негативном РМЖ у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, получавших ранее неоадъювантную или
адъювантную ХТ либо ХТ по поводу метастатического заболевания.
рительном общем состоянии, ответивших на предшествующие линии ХТ.
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии пациентам с HER2-положительным РМЖ назначать анти-HER2-терапию в сочетании с химио- или ГТ (при люминальных опухолях) и использовать режимы, представленные в табл. 11 [35].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии пациентам с HER2-положительным РМЖ в качестве 1-й линии терапии предпочтительней использовать комбинацию пертузумаб** + трастузумаб** + таксаны (см. табл. 11).
УУР А (УДД 1).
Комментарии: режим может быть рекомендован пациентам, не получавшим пертузумаб** нео-/адъювантно, а также получавшим пертузумаб** нео-/адъювантно, если с момента завершения терапии пертузумабом** до прогрессирования болезни прошло не менее 1 года.
• Рекомендуется с целью проведения оптимальной лекарственной терапии при первом эпизоде прогрессирова-ния на фоне терапии трастузумабом** ± пертузумаб** продолжать анти-HER2-терапию в прежнем режиме со сменой химио-/гормонотерапевтического компонента [35].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется во время проведения лекарственной терапии перед каждым циклом оценивать симптомы болезни и общее состояния пациента, каждые 2-4 цикла проводить объективную оценку эффективности проводимой ХТ при помощи КТ [53].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: сцинтиграфию следует выполнять каждые 4 цикла, выполнение ПЭТ-КТ и определение уровня опухолевых маркеров является опциональным [53].
• Рекомендуется с целью оптимального лечения и улучшения качества жизни пациентов с диссеминированным РМЖ обсуждать использование лучевого и хирургического мето-
Таблица 11. Режимы лекарственной терапии HER2-положительного рецидивного и метастатического РМЖ Table 11. Modes of drug therapy for HER2-positive recurrent and metastatic breast cancer
• Трастузумаб**2 мг/кг (нагрузочная доза 4 мг/кг) в/в еженедельно или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день каждые 3 нед в сочетании с одним из следующих режимов1,2
•'Паклитаксел** 80 мг/м2 в/в в 1,8,15-й дни каждые 4 нед +'карбоплатин** AUC-2 в/в в 1,8,15-й дни каждые 4 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [202] •'Паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно до прогрессирования или неприемлемой токсичности3 [198,199]
• 'Паклитаксел** 90 мг/м2 в/в в 1,8,15-й дни каждые 4 нед; до прогрессирования или неприемлемой токсичности3 [108, 199] •'Доцетаксел**75 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [222,223]
• Винорелбин**25 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни в/в каждые3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [223]
• 'Винорелбин** 60 мг/м2 внутрь в 1,8,15-й дни; с22-го дня - 80 мг/м21 раз в нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [224]
• 'Капецитабин**2000 мг/м2 внутрь в 1-14-й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [225]
• 'Гемцитабин** 800-1200 мг/м2 в/в в 1,8,15-й дни каждые 4 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [108,211]
• 'Гемцитабин** 1000 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни + 'цисплатин**75 мг/м2 в/в в 1-й день (или 'карбоплатин**AUC-5 в/в в 1-й день) каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [226]
• Циклофосфамид**50 мг 1 раз в день внутрь ежедневно + 'метотрексат**по 2,5 мг внутрь 2 раза в день в 1 и 2-й дни каждой недели (метрономный режим) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [227]
• Иксабепилон** 40 мг/м2 в/в в 1-й день каждые 3 нед (при резистентности к антрациклинам и родственным соединениям, таксанам, 'капецитабину**) до прогрессирования или неприемлемой токсичности [228]
• Эрибулин** 1,4 мг/м2 в/в в 1 и 8-й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [229]
• 'Этопозид**50 мг/сут внутрь в 1-21-й дни каждые 4 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности [230]
Возможно продолжение монотерапии трастузумабом без химиотерапевтического препарата в случае возникновения непереносимой токсичности последнего
Предпочтительные режимы 1-й линии
• Пертузумаб** 420 мг (нагрузочная доза 840 мг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + трастузумаб** 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед + 'доцетаксел** 75 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 курсов или 'паклитаксел** 80 мг/м2 в/в еженедельно до 18 введений или паклитаксел** 175 мг/м2 в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, 6 курсов); после завершения 6 курсов лечения - продолжение анти-НЕН2-терапии трастузумабом**6 мг/кг в/в в 1-день 1 раз в 3 нед и пертузумабом**420 мг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности4,5 [231,232]; при гормонопозитивном РМЖ по окончании 6 курсов ХТ к таргетной терапии может быть добавлена ГТ
• Трастузумабэмтанзин**3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности5 [233]
• Лапатиниб** 1250 мг/сут внутрь ежедневно + капецитабин**2000 мг/м2 в сутки внутрь в 1-14-й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности6 [234]
• 'Лапатиниб** 1000 мг/сут внутрь ежедневно + трастузумаб**2 мг/кг в/в еженедельно (нагрузочная доза 4 мг/кг в/в) или 6 мг/кг (нагрузочная доза 8 мг/кг) в/в 1 раз в 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности5 [53,235]
Для HER2-положительного люминального РМЖ (РЭ+/РП+/HER2+)7'S
• Ароматазы ингибиторы + трастузумаб** до прогрессирования или неприемлемой токсичности [236]
• Ароматазы ингибиторы + лапатиниб** 1500 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [237]
• Ароматазы ингибиторы + трастузумаб** + 'лапатиниб** 1000 мг/сут внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности [238,229]
• Фулвестрант** + трастузумаб**до прогрессирования или неприемлемой токсичности
• Тамоксифен** + трастузумаб** до прогрессирования или неприемлемой токсичности
1Возможно использование лекарственной формы трастузумаба** для п/к введения в дозе 600мг/5 мл (независимо от массы тела пациента) 1 раз в 3 нед; нагрузочная доза не требуется [124,125];
2до и в процессе терапии трастузумабом** необходим контроль ФВ ЛЖ с помощью ЭхоКГс частотой 1 раз в 3 мес (или чаще при наличии показаний);
3при использовании еженедельных введений паклитаксела объем стандартной премедикации может быть сокращен (на усмотрение лечащего врача) и проводиться по схеме: 1-2-й курсы - дексаметазон 10 мг в/м или внутрь за 12 и 6 ч до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H1 (дифенгидрамин 50мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела, блокаторы рецепторов H2 (фамотидин 50 мг или эквивалентные дозы аналогов) в/в струйно за 30-60 мин до введения паклитаксела. При отсутствии реакций гиперчувствительности на первых двух курсах в дальнейшем возможно введение дексаметазона 8 мг в/в за 30-60 мин до введения паклитаксела, а введение блокаторов Н/Н2-гистаминовых рецепторов - только в случае предшествовавших реакций гиперчувствительности. Введение паклитаксела может проводиться при АЧН>1,0х109/л и количестве тромбоцитов >100,0х109/л;
4увеличение количества курсов доцетаксела** свыше 6 не приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости [240];
5режим может быть рекомендован пациентам, не получавшим пертузумаб** нео-/адъювантно, а также получавшим пертузумаб нео-/адъювантно, если с момента завершения терапии пертузумабом до прогрессирования болезни прошло не менее 1 года;
6для пациентов, получавших трастузумаб**;
7в отсутствие признаков висцерального криза;
8все препараты используются в стандартных дозах и режимах; назначение ароматазы ингибиторов и 'фулвестранта** возможно женщинам в состоянии
менопаузы.
дов лечения на консилиуме с участием врача-хирурга и врача-радиотерапевта [94]. УУР С (УДД 5).
Комментарии: стандартных подходов к использованию этих методов лечения при рецидивном и метастатическом РМЖ нет.
• Рекомендуется с целью снижения токсичности и риска развития вторичных радиоиндуцированных опухолей при необходимости повторного облучения применение протонной терапии [241, 242]. УУР В (УДД 3).
3.5. Обезболивание
Принципы обезболивания и оптимального выбора противоболевой терапии у пациентов с РМЖ с хроническим болевым синдромом соответствуют принципам обезболивания, изложенным в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи».
3.6. Наблюдение в процессе лечения. Оценка эффекта
Для оценки эффекта и осложнений (токсичности) лекарственной терапии необходимо осуществлять наблюдение в про-
цессе лечения и вносить необходимые коррективы (смена режима, редукция доз, отмена лечения, назначение симптоматической терапии и т.д.).
Для оценки эффекта и осложнений (токсичности) лекарственной терапии целесообразно проводить периодический осмотр и оценку различных симптомов, лабораторных данных (прежде всего клинического анализа крови и печеночных ферментов) и результатов инструментального обследования с соблюдением следующего регламента: при проведении ХТ осмотр, оценка симтомов и анализ лабораторных данных проводятся перед каждым курсом, а при проведении ГТ - каждые 1-3 мес; инструментальное обследование при ХТ выполняется каждые 2-4 курса, а при ГТ - каждые 2-3 мес. Интервалы между обследованиями могут быть изменены в зависимости от конкретной клинической ситуации [37]. Выполнение ПЭТ-КТ и определение уровня опухолевых маркеров не является обзательным.
Результаты осмотра и обследования классифицируются следующим образом:
• объективный эффект: существенное уменьшение размеров и/или количества опухолевых очагов; является показанием для продолжения проводимой терапии в отсутствие серьезной токсичности;
• стабилизация болезни: отсутствие значимых изменений размеров и количества опухолевых очагов; при удовлетво-
рительном общем состоянии и хорошей переносимости лечение может быть продолжено;
• прогрессирование заболевания является показанием к смене лечения.
При подозрении на прогрессирование болезни по данным осмотра необходимо выполнить уточняющие обследования, в том числе с оценкой зон, не обследовавшихся до начала терапии.
Признаками прогрессирования являются:
• появление и/или усугубление симптомов, обусловленных опухолевым ростом (например, боли или одышки);
• существенное увеличение размеров или появление новых опухолевых очагов, выявляемых при осмотре;
• ухудшение общего состояния (дифференцировать с токсичностью лечения); немотивированная потеря массы тела (дифференцировать с токсичностью лечения); повышение ЩФ, АЛТ, АСТ, билирубина (дифференцировать с токсичностью лечения); гиперкальциемия.
Появление новых и/или существенное увеличение имевшихся ранее очагов по данным объективных методов обследования; при оценке данных радиоизотопных методов обследования (сканирование костей, ПЭТ) следует иметь в виду, что репарация метастазов в костях, начавшаяся в результате эффективной противоопухолевой терапии (в сочетании с препаратами, которые влияют на структуру и минерализацию костей) и сопровождающаяся повышенным метаболизмом, может создавать формальную картину прогрессирования за счет появления на сканограммах новых очагов и увеличения накопления радиофармпрепарата в имевшихся очагах, особенно при первом оценочном исследовании [35-37].
3.7. Сопроводительная терапия у пациентов с РМЖ
Принципы лечения и профилактики тошноты и рвоты у
пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных» [Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А. и др. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).37. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2020/2020-37.pdf].
Принципы лечения и профилактики костных осложнений у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Использование остеомо-дифицирующих агентов для профилактики и лечения патологии костной ткани при злокачественных новообразованиях» [Багрова С.Г., Копп М.В., Кутукова С.И. и др. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).38. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSC0/2020/2020-38.pdf].
Принципы профилактики и лечения инфекционных осложнений и фебрильной нейтропении у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по диагностике и лечению фебрильной нейтропении» [Сакаева Д.Д., Курму-ков И.А., Орлова Р.В., Шабаева М.М. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).39. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSC0/2020/2020-39.pdf].
Принципы профилактики и лечения гепатотоксичности у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией» [Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маев-ская М.В. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).40. Режим доступа: https://ro-soncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-40.pdf].
Принципы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной ток-
сичности противоопухолевой лекарственной терапии» [Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю. и др. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).41. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSCO/2020/2020-41.pdf].
Принципы профилактики и лечения кожных осложнений у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по лекарственному лечению дерматологических реакций у пациентов, получающих противоопухолевую лекарственную терапию» [Королева И.А., Болотина Л.В., Гладков О.А. и др. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).42. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-42.pdf].
Принципы нутритивной поддержки у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по нутритивной поддержке онкологических больных» [Сытов А.В., Зузов С.А., Лейдерман И.Н., Хотеев А.Ж. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).43. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/ 2020-43.pdf].
Принципы профилактики и лечения нефротоксичности
у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по коррекции нефротоксичности противоопухолевых препаратов» [Громова Е.Г., Бирюкова Л.С., Джумабаева Б.Т., Кур-муков И.А. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).46. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-46.pdf].
Принципы профилактики и лечения тромбоэмболиче-ских осложнений у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэм-болических осложнений у онкологических больных» [Сомонова О.В., Антух Э.А., Долгушин Б.И. и др. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).47. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/stan-darts/RUSSCO/2020/2020-47.pdf].
Принципы профилактики и лечения последствий экстравазации лекарственных препаратов у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Рекомендации по лечению последствий экстра-вазации противоопухолевых препаратов» [Буйденок Ю.В. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).48. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/ standarts/RUSSCO/2020/2020-48.pdf].
Принципы профилактики и лечения иммуноопосредо-ванных нежелательных явлений у пациентов с РМЖ соответствуют принципам, изложенным в методических рекомендациях «Практические рекомендации по управлению иммуноопо-средованными нежелательными явлениями» [Проценко С.А., Антимоник Н.Ю., Берштейн Л.М. и др. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2020; 10 (#3s2).50. Режим доступа: https://rosoncoweb.ru/standarts/ RUSSCO/2020/2020-50.pdf].
3.8. Диетотерапия
К настоящему моменту не получены сколько-нибудь надежные сведения о влиянии пищевого поведения на риск заболеть РМЖ, или на риск рецидива, или прогрессирования этого заболевания у лиц с уже установленным диагнозом. Имеются сведения о том, что диета, обогащенная фруктами и овощами, минимальное потребление сахара, а также снижение потребления алкоголя могут быть связаны со снижением риска развития РМЖ. В этой связи нецелесообразны какие-либо изменения в привычном рационе пациентов, если только они не продиктованы необходимостью коррекции коморбидных состояний, купирования или профилактики осложнений проводимого лечения (хирургического, лекарственного или лучевого).
4. Медицинская реабилитация/ медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации
Рекомендуется всем пациентам использовать психосоциальные методы реабилитации в рамках трех категорий:
• психообразовательные мероприятия [243, 244];
• когнитивно-поведенческая психотерапия [245]. УУР В (УДД 2).
• Поддерживающая психотерапия [246].
УУР С (УДД 4).
Рекомендуется всем пациентам начинать раннее выполнение комплекса лечебной физической культуры (ЛФК) с целью увеличения объема движений, уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни после операции на молочной железе и аксиллярной зоне [247]. УУР А (УДД 3).
Рекомендуется с целью увеличения объема движений, уменьшения болевого синдрома и улучшения качества жизни после операции на молочной железе и аксиллярной зоне применять низкоинтенсивное лазерное облучение на область операции, подмышечную область (при наличии возможности) [248]. УУР С (УДД 2).
Рекомендуется для профилактики лимфедемы верхней конечности проведение следующих мероприятий [249, 250]:
• дренажный медицинский массаж верхней конечности в послеоперационном периоде; раннее начало выполнения комплекса ЛФК;
• контроль массы тела, профилактика ожирения;
• профилактика рожистого воспаления, уход за кожными покровами.
УУР С (УДД 2).
Рекомендуется при возникновении лимфедемы верхней конечности (см. Приложение Г1) с целью уменьшения ее проявлений использовать:
• противоотечную терапию, включающую в себя мануальный лимфодренаж; ношение компрессионного трикотажа;
• выполнение комплекса ЛФК;
• уход за кожей [251];
• перемежающуюся дозированную пневмокомпрессию верхней конечности в сочетании с полной противоотечной терапией [252].
УУР С (УДД 2).
Рекомендуется при возникновении лимфедемы верхней конечности (см. Приложение Г1) с целью уменьшения ее проявлений проводить следующие мероприятия:
• низкоинтенсивная лазеротерапия в сочетании с противо-отечной терапией [253, 254];
• электротерапия в сочетании с противоотечной терапией [255];
• глубокая осцилляция (в сочетании с противоотечной терапией, медицинским массажем) [256].
УУР С (УДД 2).
• Низкочастотная магнитотерапия в сочетании с противоотечной терапией [257].
УУР С (УДД 4).
Рекомендовано обратить внимание пациента на необходимость снижения массы тела [258]. УУР С (УДД 5).
5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики
• Рекомендуется у пациентов с РМЖ с целью профилактики развития рака контралатеральной молочной железы и рака яичников при выявлении с помощью полимеразной цепной реакции клинически значимых патогенных мутаций BRCA1 и BRCA2 обсуждение рисков развития вторых опухолей и возможности выполнения профилактических и скрининго-вых мероприятий:
• тщательного динамического контроля;
• хирургической профилактики (профилактическая мастэк-томия с одномоментной реконструкцией и профилактическая тубовариэктомия) [53, 92, 173].
УУР С (УДД 5).
Комментарии: решение вопроса о выполнении профилактической мастэктомии и тубовариэктомии должно осуществляться на консилиуме с участием врача - медицинского генетика, врача-хируга/пластического хирурга, врача-онколога и медицинского психолога; проведение процедур хирургической профилактики наследственного РМЖ и яичников должно осуществляться в специализированном онкологическом учреждении, сотрудники которого имеют опыт проведения подобных вмешательств. При отказе пациентки от реконструкции после консультации медицинского психолога возможно проведение простой мастэктомии.
• Рекомендуется с целью максимально раннего выявления местных рецидивов и рака контралатеральной молочной железы и их радикального лечения осуществлять диспансерное наблюдение пациентов с соблюдением следующего регламента:
• осмотр от 1 до 4 раз в год (в зависимости от конкретной клинической ситуации) в течение первых 5 лет, далее -ежегодно [37, 53, 259];
• ежегодное выполнение двухсторонней (в случае органосо-храняющей операции) или контралатеральной маммографии (врачами-радиологами) в сочетании с УЗИ регионарных зон и области послеоперационного рубца (врачами ультразвуковой диагностики) [37, 53, 259].
УУР С (УДД 5).
• Не рекомендуется при отсутствии жалоб и симптомов, подозрительных в отношении прогрессирования болезни, рутинное лабораторное и/или инструментальное обследование (рентгенологическое, УЗИ, радиоизотопное, в том числе КТ, МРТ, ПЭТ-КТ, а также определение опухолевых маркеров СА 15.3, СА 125, РЭА) [37, 53, 259].
УУР С (УДД 5).
• Рекомендуется ежегодно проводить осмотр врачом-гинекологом женщин с неудаленной маткой, получающих адъ-ювантно тамоксифен**, с целью выявления рака эндометрия [37, 53, 259].
УУР C (УДД 5).
Комментарии: любые патологические состояния, подозрительные в отношении рака эндометрия, требуют своевременной диагностики. Рутинное выполнение УЗИ органов малого таза и биопсии эндометрия (диагностическое выскабливание) в отсутствие жалоб не рекомендуется.
• Рекомендуется обращать особое внимание на отдаленные нежелательные эффекты, в частности остеопороз, особенно у женщин, длительно получающих ингибиторы аромата-зы, а также достигших ранней менопаузы в результате противоопухолевой терапии либо при проведении овариальной супрессии. Этой категории пациенток рекомендуется ежегодное выполнение денситометрии и профилактическое назначение препаратов кальция (1200-1500 мг/сут) и витамина D (400-800 МЕ/сут), а также препаратов, влияющих на структуру и минеральизацию костей (бисфосфонаты, дено-сумаб), по показаниям [37, 53, 260].
УУР C (УДД 5).
• Рекомендуется информировать пациенток о пользе здорового образа жизни, включающего рациональную диету, достижение и поддержание идеальной массы тела, ведение активного образа жизни [35-37, 261].
УУР C (УДД 5).
6. Организация оказания медицинской помощи
Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с Федеральным законом от 21.11.2011 №323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» организуется и оказывается:
1) в соответствии с Положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;
2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю «Онкология», обязательным для исполнения на территории РФ всеми медицинскими организациями;
3) на основе настоящих клинических рекомендаций;
4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.
Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.
При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, врачи-терапевты участковые, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.
Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.
В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.
Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественных новообразований полости рта, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).
При подозрении и/или выявлении у пациента онкологического заболевания в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.
Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.
Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования полости рта или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования полости рта (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях).
Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.
В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.
Показания для госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь по профилю «Онкология», определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.
Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:
1) наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;
2) наличие осложнений лечения (хирургическое вмешательство, ЛТ, лекарственная терапия и т.д.) онкологического заболевания.
Показаниями для госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:
1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;
2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическое вмешательство, ЛТ, в том числе контактная, дистанционная ЛТ и другие виды ЛТ, лекарственная терапия и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.
Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:
1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при условии отсутствия осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь при условии отсутствия осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;
3) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;
4) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.
Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию осуществляется после
предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.
7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)
В данном разделе нет информации.
Критерии оценки качества медицинской помощи
Критерии качества Оценка выполнения
Выполнена билатеральная маммография и/или МРТ молочных желез (при установлении диагноза) Да/нет
Выполнено УЗИ аксиллярных, надключичных и подключичных лимфатических узлов (при установлении диагноза) Да/нет
Выполнена рентгенография и/или КТ органов грудной клетки (при установлении диагноза) Да/нет
Выполнена биопсия опухоли, и/или измененных регионарных лимфоузлов, и/или метастатических очагов с последующим патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала (при установлении диагноза) Да/нет
Выполнены патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением ИГХ-методов определения экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki67, исследование белка к рецепторам HER2, или определена амплификация гена HER2/neu методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ (при установлении диагноза) Да/нет
Выполнены УЗИ органов брюшной полости (комплексное) и забрюшинного пространства, и/или КТ органов брюшной полости, и/или МРТ органов брюшной полости (при установлении диагноза) Да/нет
Выполнено УЗИ органов малого таза (при установлении диагноза) Да/нет
Установлена стадия заболевания в соответствии с действующими классификациями TNM и ВОЗ Да/нет
Проведено оперативное вмешательство (при отсутствии противопоказаний) Да/нет
Выполнены патологоанатомическое исследование удаленной опухоли, включая оценку состояния краев резекции при осуществлении органосохраняющего лечения и степени лекарственного патоморфоза в случае проведения неоадъювантной лекарственной терапии Да/нет
Выполнены патологоанатомическое исследование биопсийного (операционного) материала с применением ИГХ-методов определения экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, индекса пролиферативной активности экспрессии Ki67, исследование белка к рецепторам HER2, или определена амплификация гена HER2 методом флюоресцентной (FISH) или хромогенной (CISH) гибридизации in situ (при хирургическом вмешательстве) Да/нет
Выполнены ХТ, и/или ГТ, и/или таргетная терапия, и/или ЛТ при наличии морфологической верификации диагноза и показаний к ХТ, и/или ГТ, и/или таргетной терапии, и/или ЛТ Да/нет
Выполнены адъювантная ХТ, и/или таргетная терапия, и/или ГТ (при наличии медицинских показаний и отсутствии медицинских противопоказаний) Да/нет
Выполнена адъювантная ЛТ после хирургического вмешательства и/или окончания курса ХТ (при наличии медицинских показаний и отсутствии медицинских противопоказаний) Да/нет
Проведена ГТ (при наличии РЭ и РП в опухоли и отсутствии медицинских противопоказаний) Да/нет
Проведена оценка гематологической и негематологической токсичности в процессе лекарственной терапии Да/нет
Проведена оценка эффекта каждых 2-4 курсов ХТ или каждые 2-6 мес ГТ у пациентов с метастатическим РМЖ Да/нет
Литература/References
1. Высоцкая ИВ. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы. Руководство для врачей. М.: Специальное издательство медицинских книг (СИМК), 2014 [Vysotskaya IV. Endocrine-sensitive tumors of the reproductive system. A guide for doctors. Moscow: Special publishing house of medical books (SIMK), 2014 (in Russian)].
2. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Кап-рина, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФЕБУ ««НМИРЦ» Минздрава России, 2018 [Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality). Ed. AD Kaprin, VV Starinsky, GV Petrova. Moscow: MNIOI them. P.A. Heaen - branch ofthe FSBI "NMIRC" ofthe Ministry ofHealth ofRussia, 2018 (in Russian)].
3. AgarwalI, Blanco L. WHO classification. PathologyOutlines.com website. Режим доступа: http://www.pathologyoutli-nes.com/topic/breastmalignantwhoclassification.html
4. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Edition (UIJCC).
5. Gradishar WJ, Anderson BO, Blair SL, et al. Breast cancer version 3.2014. J Natl Compr Canc Netw 2014; 12 (4): 542-90.
6. Hassan LM, Mahmoud N, Miller AB, et al. Evaluation of effect of self-examination and physical examination on breast cancer. Breast 2015; 24 (4): 487-90. DOI: 10.1016/j.breast.2015.04.011
7. Liu X Meng QH, Ye Y. Prognostic significance of pretreatment serum levels of albumin, LDH and total bilirubin in patients with non-metastatic breast cancer. NCBI2015; 36 (2): 243-8.
8. Elyasinia F, Keramati MR, Ahmadi F. Neutrophil-Lymphocyte Ratio in Different Stages of Breast Cancer. Acta Med Iran 2017; 55 (4): 228-32.
9. Vernieri C, Mennitto A, Prisciandaro M, Prisciandaro M. The neutrophil-to-lymphocyte and platelet-to-lymphocyte ratios predict efficacy of platinum-based chemotherapy in patients with metastatic triple negative breast cancer. Sci Rep 2018; 8 (1): 8703. DOI: 10.1038/s41598-018-27075-z
10. Lindkzr-Jensen S, Larsen S, Habib-Lindkxr-Jensen N, et al. Positive effects on hematological and biochemical imbalances in patients with metastatic breast cancer stage IV, of BP-C1, a new anticancer substance. Drug Des Devel Ther 2015; 9:1481-90. DOI: 10.2147/DDDT.S80451
11. Tas F, Kilic L, Duranyildiz D. Coagulation tests show significant differences in patients with breast cancer. Tumour Biol 2014; 35 (6): 5985-92. DOI: 10.1007/s13277-014-1793-4
12. Pedersen LM., Sorensen PC. Increased urinary albumin excretion rate in breast cancer patients. Acta Oncol Stockh Swed 2000; 39 (2): 145-9.
13. Hammond MEH, Hayes DF, Dowsett M, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer (unabridged version). Arch Pathol Lab Med2010; 134 (7): e48-72. DOI: 10.1043/1543-2165-134.7.e48
14. Wolff AC, Hale Hammond ME, Allison KH, et al. HER2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update Summary. J Oncol Pract 2018; 14 (7): 437-41.
15. Schmid P, Adams S, Rugo HS, et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med2018; 379 (22): 2108-21.
16. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 380:1929-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1813904
17. Regan MM. Predicting Benefit of Endocrine Therapy for Early Breast Cancer. Breast. 2015; 24 (0 2): S129-S131.
18. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, et al. Phase III comparison of tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial ofthe Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2014; 32 (35): 3948-58.
19. Bernhard J. et al. Patient-reported endocrine symptoms, sexual functioning, and quality of life (QoL) in the IBCSG TEXT and SOFT trials: Adjuvant treatment with exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC). J Clin Oncol 2014; 32: 557-557.
20. Viale G, Regan MM, DellOrto P, et al. Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial. Ann Oncol 2011; 22 (10): 2201-7.
21. Zhang X-H, Xiao C. Diagnostic Value of Nineteen Different Imaging Methods for Patients with Breast Cancer: a Network Meta-Analysis. Cell Physiol Biochem 2018; 46 (5): 2041-55.
22. Myers RE, Johnston M, Pritchard K, et al. Baseline staging tests in primary breast cancer: a practice guideline. CMAJ 2001; 164 (10): 1439-44.
23. Crump M, Goss PE, Prince M, et al. Outcome of extensive evaluation before adjuvant therapy in women with breast cancer and 10 or more positive axillary lymph nodes. J Clin Oncol 1996; 14 (1): 66-9.
24. Rayter I Gaiet JC, Shepherd J, et al. Gynaecological cytology and pelvic ultrasonography in patients with breast cancer taking tamoxifen compared with controls. Eur J Surg Oncol 1994; 20 (2): 134-40.
25. Kosmin M, Makris A, Joshi PV, et al. The addition of whole-body magnetic resonance imaging to body computerised tomography alters treatment decisions in patients with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2017; 77: 109-16.
26. Wang M, He X, Chang Y, et al. A sensitivity and specificity comparison of fine needle aspiration cytology and core needle biopsy in evaluation of suspicious breast lesions: A systematic review and meta-analysis. Breast 2017; 31:157-66.
27. Petrelli F, Viale G, Cabiddu M, Barni S, et al. Prognostic value of different cut-off levels of Ki-67 in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of64,196 patients. Breast Cancer Res Treat 2015; 153 (3): 477-91.
28. Wülfing P, Borchard J, Bürger H, et al. Prognostic value of HER2-positive circulating tumor cells in breast cancer patients. Cancer Res 2006; 66 (8 Suppl.): 458-9.
29. Noordhoek I, de Groot AF, Cohen D, et al. Higher ER load is not associated with better outcome in stage 1-3 breast cancer: a descriptive overview of quantitative HR analysis in operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2019; 176 (1): 27-36.
30. Barco I, Chabrera C, Garcia-Fernandei A, et al. Role of axillary ultrasound, magnetic resonance imaging, and ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy in the preoperative triage of breast cancer patients. Clin Transl Oncol 2017; 19 (6): 704-10.
31. Yu Y-H, Mo Q-G, Zhu X, et al. Axillary fine needle aspiration cytology is a sensitive and highly specific technique for the detection of axillary lymph node metastasis: a meta-analysis andsystematic review. Cytopathology 2016; 27 (1): 59-69.
32. Wang X-W, Xiong Y-H, Zen X-Q, et al. Diagnostic accuracy of ultrasonograph guided fine-needle aspiration cytologic in staging of axillary lymph node metastasis in breast cancer patients: a meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev 2012; 13 (11): 5517-23.
33. Liikanen J, Leidenius M, Joensuu H, et al. Breast cancer prognosis and isolated tumor cell findings in axillary lymph nodes after core needle biopsy and fine needle aspiration cytology: Biopsy method and breast cancer outcome. Eur J Surg Oncol 2016; 42 (1): 64-70.
34. Scully OJ, Bay B-H, Yip G, et al. Breast cancer metastasis. Cancer Genomics Proteomics 2012; 9 (5): 311-20.
35. Gradishar WJ, Anderson BO, Balassanian R, et al. Invasive Breast Cancer Version 1.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Cancer Netw 2016; 14 (3): 324-54.
36. Стенина МБ., Жукова Л.Г., Королева И.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазив-ного рака молочной железы. Злокачественные опухоли. 2018; 8:113-44 [Stenina MB, Zhukova LG, Koroleva IA. Prakticheskie rekomendatsii po lekarstvennomu lecheniiu invaiivnogo raka molochnoi iheleiy. Zlokachestvennye opuk-holi. 2018; 8:113-44 (in Russian)].
37. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Tailoring therapies--improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015. Ann Oncol 2015; 26 (8): 1533-46.
38. Du Rusquec Pauline, Bloni C, Frenel JS, Campone M. Targeting the PI3K7Akt7mTOR pathway in estrogen-receptor positive HER2 negative advanced breast cancer. TherapeuticAdvances in Medical Oncology 2020; 12:175.
39. Fares J, Deepak K, Rashidi A, et al. Diagnostic Clinical Trials in Breast Cancer Brain Metastases: Barriers and Innovations. Clin Breast Cancer 2019; 19 (6): 383-91.
40. Arab C, Vanderlei LCM, da Silva PL, et al. Cardiac autonomic modulation impairments in advanced breast cancer patients. Clin Res Cardiol 2018; 107 (10): 924-36.
41. Garcia-Manero M, Royo MP, Espinos J, et al. Pregnancy associated breast cancer. Eur J Surg Oncol 2009; 35 (2): 215-8.
42. Peccatori FA, Aiim HA, Orecchia R, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl.) 6: vi160-170.
43. Stensheim H, Cvancarova M, Miller B, et al. Pregnancy after adolescent and adult cancer: a population-based matched cohort study. Int J Cancer 2011; 129 (5): 1225-36.
44. Shachar SS, Gallagher K, McGuire K, et al. Multidisciplinary Management of Breast Cancer During Pregnancy. Oncologist 2017; 22 (3): 324-34.
45. Keleher AJ, Theriault RL, Gwyn KM, et al. Multidisciplinary management of breast cancer concurrent with pregnancy. JAm Coll Surg 2002; 194 (1): 54-64.
46. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Older Adult Oncology. National Comprehensive Cancer Network. 2019. Available at: https:77www.nccn.org7about7news7ebulletin7ebulletindetail.aspx?ebulletinid=1578. Accessed: 18.12.2019.
47. Ferreira Poloni P, Vespoli HL, Almeida-Filho BS, et al. Low bone mineral density is associated with breast cancer in postmenopausal women: a case-control study. Climacteric. 2017; 20 (5): 491-7.
48. Budach W, Matuschek C, Bölke E, et al. DEGRO practical guidelines for radiotherapy of breast cancer V: Therapy for locally advanced and inflammatory breast cancer, as well as local therapy in cases with synchronous distant metastases. Strahlenther Onkol Organ Dtsch Rontgengesellschaft Al 2015; 191 (8): 623 -33.
49. Wang G-L, Tsikouras P, Zuo HQ, et al. Radioactive seed localization and wire guided localization in breast cancer: A systematic review and meta-analysis. J BUON 2019; 24 (1): 48-60.
50. Serban M, Lambert C, Ruo R, et al. Computed tomography-based virtual simulation versus ultrasound-based clinical setup in electron breast boost radiotherapy: Methodology for CT-based electron virtual simulation. Phys Med 2019; 67:100-6.
51. Marks LB, Yorke ED, Jackson A, et al. Use of normal tissue complication probability models in the clinic. Quantitative Analyses ofNormal Tissue Effects in the Clinic (QUANTEC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010; 76 (3): 120-45.
52. ICRUReport 50, Report 62. JournaloftheICRUIssueded: 1 November 1999;ICRU Report83. JICRU2010; 10 (1).
53. Gradishar WJ, Anderson BO, Abraham J, et al. Breast Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Journal ofthe National Comprehensive Cancer Network. J Natl Compr Canc Netw 2020; 18 (4): 452-78.
54. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S. ESMO Clinical Practice Guidelines. Early Breast Cancer. ESMO2019; 30 (8): 1194-220.
55. Dunne C, Burke JP, Morrow M, Kell MR. Effect of margin status on local recurrence after breast conservation and radiation therapy for ductal carcinoma in situ. J Clin Oncol 2009; 27 (10): 1615-20.
56. Riiki H, Nkonde C, Ching RC, et al. Plastic surgical management of the contralateral breast in post-mastectomy breast reconstruction. Int J Surg 2013; 11 (9): 767-72.
57. Kirby AN, Jena R, Harris EJ, et al. Tumour bed delineation for partial breast7breast boost radiotherapy: what is the optimal number of implanted markers? Radiother Oncol 2013; 106 (2): 231-5.
58. Naoura I, Maiouni C, Ghanimeh J, et al. Factors influencing the decision to offer immediate breast reconstruction after mastectomy for ductal carcinoma in situ (DCIS): The Institut Gustave Roussy Breast Cancer Study Group experience. Breast 2013; 22 (5): 673-5.
59. Thiessen FEF, Tjalma WA A, Tondu T. Breast reconstruction after breast conservation therapy for breast cancer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2018; 230:233-8.
60. Lyman GH, Giuliano AE, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline recommendations for sentinel lymph node biopsy in early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (30): 7703-20.
61. lida S, Shunsuke H, Koji Y, et al. Evaluation of sentinel lymph node biopsy in clinically node-negative breast cancer. J Nippon Med 2011; 78 (2): 96-100.
62. Huang TW, Kuo KN, Chen KH, et al. Recommendation for axillary lymph node dissection in women with early breast cancer and sentinel node metastasis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials using the GRADE system. Int J Surg 2016; 34:73-80.
63. Clements K, Dodwell D, Lawrence G, et al. Radiotherapy after mastectomy for screen-detected ductal carcinoma in situ. Eur J Surg Oncol 2015; 41 (10): 1406-10.
64. EORTC Breast Cancer Cooperative Group; EORTC Radiotherapy Group, Bijker N et al. Breast-conserving treatment with or without radiotherapy in ductal carcinoma-in-situ: ten-year results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomized phase Ill trial 10853 - a study by the EORTC Breast Cancer Cooperative Group and EORTC Radiotherapy Group. J Clin Oncol 2006; 24 (21): 3381-7.
65. Shurell E, Olcese C, Mil S, et al. Delay in radiotherapy is associated with an increased risk of disease recurrence in women with ductal carcinoma in situ. Cancer2018; 124 (1): 46-54.
66. Staley H, McCallum I, Bruce J. Postoperative tamoxifen for ductal carcinoma in situ. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10: CD007847.
67. DeCensi A, Puntoni M, Guerrieri-Gonzaga A, et al. Randomized Placebo Controlled Trial of Low-Dose Tamoxifen to Prevent Local and Contralateral Recurrence in Breast Intraepithelial Neoplasia. J Clin Oncol 2019; 37 (19): 1629-37.
68. Margolese RG, Cecchini RS, Julian TB, et al. Anastrozole versus tamoxifen in postmenopausal women with ductal carcinoma in situ undergoing lumpectomy plus radiotherapy (NSABP B-35): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2016; 387 (10021): 849-56.
69. Glechner A, Wôckel A, Gartlehner G, et al. Sentinel lymph node dissection only versus complete axillary lymph node dissection in early invasive breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer 2013; 49 (4): 812-25.
70. Litière S, Werutsky G, Tentiman IS, et al. Breast conserving therapy versus mastectomy for stage I-II breast cancer: 20 year follow-up ofthe EORTC 10801 phase 3 randomised trial. Lancet 2012; 13 (4): 412-19.
71. Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al. SSO-ASTRO Consensus Guideline on Margins for Breast-Conserving Surgery with Whole Breast Irradiation in Stage I and II Invasive Breast Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014; 88 (3): 553-64.
72. Povoski S, Jimenez RE, Wang Wp, Xu RX. Standardized and reproducible methodology for the comprehensive and systematic assessment of surgical resection margins during breast-conserving surgery for invasive breast cancer. BMC Cancer 2009; 9 (1): 254.
73. Giuliano AE, Ballman KV, McCall L, et al. Effect of Axillary Dissection vs No Axillary Dissection on 10-Year Overall Survival Among Women With Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis: The ACOSOGZ0011 (Alliance) Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 318 (10): 918-26.
74. Libson S, Perez E, Takita C, Avisar E. Post Mastectomy Radiation for Stage II Breast Cancer Patients with T1/T2 Lesions. Eur J Breast Health 2019; 15 (2): 71-5.
75. Abdulkarim BS, Cuartero J, Hanson J. Increased risk of locoregional recurrence for women with T1-2N0 triple-negative breast cancer treated with modified radical mastectomy without adjuvant RTcompared with breast conserving therapy. J Clin Oncol 2011; 29: 2852-8.
76. Jagsi R, Raad RA, Goldberg S. Locoregional recurrence rates and prognostic factors for failure in node-negative patients treated with mastectomy radiation. Inst J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 62:1035-9.
77. Tisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 347 (16): 1233-41.
78. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378 (9804): 1707-16.
79. Collaborative G, Darby S, McGale P. Early Breast Cancer Trialists. Effect of radiotherapy after breast -conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10 801 women in 17 randomised trials. Lancet 2011; 378 (1707): 1716-1716.
80. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16 (1): 47-56.
81. Jones HA, Antonini N, HartAA, et al. Impact of pathological characteristics on local relapse after breast- conserving therapy: a subgroup analysis of the EORTC boost versus no boost trial. J Clin Oncol 2009; 27 (30): 4939-47. DOI: 10.1200/JCO.2008.21.5764
82. Haviland JS, Owen JL, Dewar J. The UK Standartisation of Breast Radiotherapy hypofractionination for treatment (START) of early breast-cancer: 10-year follow-up results of two randomized controlled trials. Lancet Oncol 2013; 14: 1086-94.
83. Li YT, Chang L, Li WH, et al. Radiotherapy Concurrent Versus Sequential With Endocrine Therapy in Breast Cancer: A Meta-Analysis. Breast 2016; 27:93-8.
84. Mignot T, Ajgal I, Xu H, et al. Concurrent administration of anti-HER2 therapy and radiotherapy: Systematic review. Radiother Oncol 2017; 124 (2): 190-9.
85. Buszek SM, Lin HY, Bedrosian I, et al. Lumpectomy Plus Hormone or Radiation Therapy Alone for Women Aged 70 Years or Older With Hormone Receptor-Positive Early Stage Breast Cancer in the Modern Era: An Analysis of the National Cancer Database. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; 105 (4): 795-802.
86. Budach W, Bôlke E, Kammers K, et al. Adjuvant radiation therapy of regional lymph nodes in breast cancer - a meta-analysis of randomized trials - an update. Radiat Oncol 2015; 10:258.
87. Veronesi U, Cascinelli N, Mariani L, et al. Twenty-year follow-up of a randomized study comparing breast-conserving surgery with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl J Med 2002; 347 (16): 1227-32.
88. Tisher B, Anderson S, Bryant J, et al. Twenty-year follow-up of a randomized trial comparing total mastectomy, lumpectomy, and lumpectomy plus irradiation for the treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002; 347 (16): 1233-41.
89. Li YT, Chang L, Li WH, et al. Radiotherapy Concurrent Versus Sequential With Endocrine Therapy in Breast Cancer: A Meta-Analysis. Breast 2016; 27:93-8.
90. Rowell NP. Radiotherapy to the chest wall following mastectomy for node-negative breast cancer: a systematic review. RadiotherOncol 2009; 91 (1): 23-32.
91. Sparano JA, Wang M, Martino S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. New Engl J Med 2008; 358 (16): 1663-71.
92. Goldhirsch A, Winer EP, Coates AS, et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013. Ann Oncol 2013; 24 (9): 2206-23.
93. Tashima R, et al. P260 Evaluation of PgR expression as a prognostic factor in luminal HER2- negative breast cancer. Breast2015; 24: S116.
94. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et ai. Dose-dense (DD) AC foiiowed by paditaxei is associated with moderate, frequent anemia compared to sequential (S) and/or less DD Treatment: Update by CALGB on Breast Cancer Intergroup Triai C9141 with ECOG, SWOG, & NCCTG. J Ciin Oncoi 2005; 23 (16_Suppi.): 620-620.
95. Curigiiano G, Burstein HJ, Winer EP, et ai. De-escaiating and escaiating treatments for eariy-stage breast cancer: the St. Gaiien Internationai Expert Consensus Conference on the Primary Therapy of Eariy Breast Cancer 2011. Ann Oncoi 2017; 28 (8): 1100-12.
96. Burstein HJ, Curigiiano G, Loibi S, et ai. Estimating the benefits of therapy for eariy-stage breast cancer: the St. Gaiien Internationai Consensus Guideiines for the primary therapy of eariy breast cancer 2019. Ann Oncoi 2019; 30 (10): 1541-51.
91. Goidhirsch A, Coiieoni M, Coates AS, et ai. Adding adjuvant CMF chemotherapy to either radiotherapy or tamoxifen: are aii CMFs aiike? The Internationai Breast Cancer Study Group (IBCSG). Ann Oncoi 1998; 9 (5): 489-93.
98. Jones S, Hoimes FA, O'Shaughnessy J, et ai. Docetaxei With Cyciophosphamide Is Associated With an Overaii Survivai Benefit Compared With Doxorubicin and Cyciophosphamide: 1-Year Foiiow-Up of US Oncoiogy Research Triai 9135. J Ciin Oncoi 2009; 21 (8): 1111-83.
99. Fisher B, Brown AM, Dimitrov NV, et ai. Two months of doxorubicin-cyciophosphamide with and without intervai reinduction therapy compared with 6 months of cyciophosphamide, methotrexate, and fluorouracii in positive-node breast cancer patients with tamoxifen-nonresponsive tumors: resuits from the Nationai Surgicai Adjuvant Breast and Bowei Project B-15. J Ciin Oncoi 1990; 8 (9): 1483-96
100. Martin M, Pienkowski T, MackeyJ, etai. Adjuvantdocetaxei fornode-positive breast cancer. NEngi J Med2005; 352 (22): 2302-13.
101. Roché H, Fumoieau P, Spieimann M, et ai. Sequentiai adjuvant epirubicin-based and docetaxei chemotherapy for node-positive breast cancer patients: the FNCLCCPACS 01 Thai. J Ciin Oncoi 2006; 24 (36): 5664-11.
102. Martin M, Rodriguei-Lescure A, Ruiz A, et ai. Randomized phase 3 triai offluorouracii, epirubicin, and cyciophosphamide aione orfoiiowed by Paciitaxei for eariy breast cancer. JNati CancerInst 2008; 100 (11): 805-14.
103. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et ai. Trastuiumab pius adjuvant chemotherapy for operabie HER2-positive breast cancer. N Engi J Med 2005; 353 (16): 1613-84.
104. Jones SE, Coiiea R, Paui D, et ai. Adjuvant docetaxei and cyciophosphamide pius trastuiumab in patients with HER2-am-piified eariy stage breast cancer: a singie-group, open-iabei, phase 2 study. Lancet Oncoi 2013; 14 (11): 1121-8.
105. Toianey SM, Barry WT, Dang CT, et ai. Adjuvant paciitaxei and trastuiumab for node-negative, HER2-positive breast cancer. N EngiJMed2015; 312 (2): 134-41.
106. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et ai. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuiumab and trastuiumab in women with io-caiiy advanced, inflammatory, or eariy HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised muiticentre, open-iabei, phase 2 triai. Lancet Oncoi 2012; 13 (1): 25-32.
101. Liuch A, Barrios CH, Torreciiias L, et ai. Phase III triai of adjuvant capecitabine after standard neo-/adjuvant chemotherapy in patients with eariy tripie-negative breast cancer (GEICAM/2003-11_CIBOMA/2004-01). J Ciin Oncoi 2020; 38 (3): 203-13.
108. Стенина М.Б., Жукова Л.Е., Королева И.А., и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению ин-вазивного рака молочной железы. Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2019; 9 (#3s2): 128-63 [Stenina MB, Zhukova LG, Koroieva IA, et ai. Prakticheskie rekomendatsii po iekarstvennomu iecheniiu invaiivnogo raka moiochnoi iheieiy. Ziokachestvennye opukhoii. Prakticheskie rekomendatsii RUSSCO. 2019; 9 (#3s2): 128-63 (in Russian)].
109. Jones SE, Savin MA, Hoimes FA, et ai. Phase III Triai Comparing Doxorubicin Pius Cyciophosphamide With Docetaxei Pius Cydophosphamide As Adjuvant Therapy for Operabie Breast Cancer. J Ciin Oncoi 2006; 24 (34): 5381-1.
110. Van Rossum AGJ, Kok M, van Werkhoven E, et ai. Adjuvant dose-dense doxorubicin-cydophosphamide versus docetaxei-doxorubicin-cyciophosphamide for high-risk breast cancer: First resuits of the randomised MATADOR triai (BOOG 2004-04). Eur J Cancer 2018; 102:40-8.
111. Watanabe T, Kuranami M, Inoue K, et ai. Comparison of an AC-taxane versus AC-free regimen and paciitaxei versus docetaxei in patients with iymph node-positive breast cancer: Finai resuits of the Nationai Surgicai Adjuvant Study of Breast Cancer 02 triai, a randomiied comparative phase 3 study. Cancer 2011; 123 (5): 159-68.
112. Ferreira Fiiho AF, Di Leo A, Paesmans M, et ai. The feasibiiity of ciassicai cyciophosphamide, methotrexate, 5- fluorouracii (CMF) for pre- and post-menopausai node-positive breast cancer patients in a Beigian muiticentric triai: a study of consistency in reiative dose intensity (RDI) and cumuiative doses across institutions. Ann Oncoi 2002; 13 (3): 416-21.
113. Von Minckwiti G, Huang C-S, Mano MS, et ai. Trastuiumab Emtansine for Residuai Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engi JMed2019; 380 (1): 611-28.
114. Jones RL, Waish G, Ashiey S, et ai. A randomised piiot Phase II study of doxorubicin and cyciophosphamide (AC) or epirubicin and cyciophosphamide (EC) given 2 weekiy with pegfiigrastim (acceierated) vs 3 weekiy (standard) for women with eariy breast cancer. Br J Cancer 2009; 100 (2): 305-10. DOI: 10.1038/sj.bjc.6604862
115. Kosaka Y, Rai Y, Masuda N, et ai. Phase III piacebo-controiied, doubie-biind, randomiied triai of pegfiigrastim to reduce the risk of febriie neutropenia in breast cancer patients receiving docetaxei/cyciophosphamide chemotherapy. Support Care Cancer 2015; 23 (4): 1131-43.
116. Giibar P, McPherson I, Sorour N, et ai. High incidence of febriie neutropenia foiiowing adjuvant breast chemotherapy with docetaxei, carbopiatin and trastuiumab. Breast Cancer Management 2014; 3 (4): 321-33.
111. Итоговый отчет о результатах клинического исследования «Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности однократного применения препарата BCD-011 по сравнению с ежедневным введением филграстима с целью профилактики нейтропении у больных раком молочной железы, получающих миелосупрессивную химиотерапию, с двойным маскированием». 31.10.2014 [Itogovyi otchet o reiuitatakh kiinicheskogo issiedovaniia "Meihdunarodnoe mnogotsentrovoe dvoi-noe siepoe randomiiirovannoe issiedovanie effektivnosti i beiopasnosti odnokratnogo primeneniia preparata BCD-011 po sravneniiu s eihednevnym vvedeniem fiigrastima s tsei'iu profiiaktiki neitropenii u bofnykh rakom moiochnoi iheieiy, poiuchaiushchikh mieiosupressivnuiu khimioterapiiu, s dvoinym maskirovaniem". 31.10.2014 (in Russian)].
118. Zidan J, Hussein O, Abiah A, et ai. Orai premedication for the prevention of hypersensitivity reactions to paditaxei. Med Oncoi 2008; 25 (3): 214-8.
119. Dang C, Fornier M, Sugarman S, et ai. The safety of dose-dense doxorubicin and cyciophosphamide foiiowed by paciitaxei with trastuiumab in HER-2/neu overexpressed/ampiified breast cancer. J Ciin Oncoi 2008; 26 (8): 1216-22.
120. Von Minckwiti G, Procter M, de Aiambuja E. Adjuvant Pertuiumab and Trastuiumab in Eariy HER2 Positive Breast Cancer. N Engi J Med 2011; 311 (2): 122-31.
121. Siamon D, Eiermann W, Robert N, et ai. Adjuvant trastuiumab in HER2-positive breast cancer. N Engi J Med 2011; 365 (14): 1213-83. DOI: 10.1056/NEJMoa0910383
122. Siamon DJ, Eiermann W, Robert NJ, et ai. Ten year foiiow-up of BCIRG-006 comparing doxorubicin pius cyciophosphamide foiiowed by docetaxei (AC^T) with doxorubicin pius cyciophosphamide foiiowed by docetaxei and trastuiumab (AC^TH) with docetaxei, carbopiatin and trastuiumab (TCH) in HER2+ eariy breast cancer. Cancer Res 2016; 16 (Suppi.344): S5-04-S5-04.
123. Perei EA, Romond EH, Suman VJ, et ai. Four-year foiiow-up of trastuiumab pius adjuvant chemotherapy for operabie human epidermai growth factor receptor 2-positive breast cancer: joint anaiysis of data from NCCTG N9831 and NSABP B-31. J Ciin Oncoi 2011; 29 (25): 3366.
124. Giigorov J, Ataseven B, Verriii M, et ai. Safety and toierabiiity of subcutaneous trastuiumab for the adjuvant treatment of human epidermai growth factor receptor 2-positive eariy breast cancer: SafeHer phase III study's primary anaiysis of 2513 patients. Eur J Cancer 2011; 82:231-46.
125. Jackisch C, Stroyakovskiy D, Pivot X, et ai. Subcutaneous vs intravenous trastuiumab for patients with ERBB2-positive eariy breast cancer: finai anaiysis of the HannaH phase 3 randomiied ciinicai triai. JAMA Oncoiogy 2019; 5 (5): e190339-e190339.
126. Ribi K, Luo W, Bernhard J, et ai. Adjuvant Tamoxifen Pius Ovarian Function Suppression Versus Tamoxifen Aione in Pre-menopausai Women With Eariy Breast Cancer: Patient-Reported Outcomes in the Suppression of Ovarian Function Triai. J Ciin Oncoi 2016; 34 (14): 1601-10.
121. Boccardo F, Rubagotti A, Amoroso D, et ai. Endocrinoiogicai and ciinicai evaiuation of two depot formuiations of ieuproii-de acetate in pre- and perimenopausai breast cancer patients. Cancer Chemother Pharmacoi 1999; 43 (6): 461-6.
128. Ciuie C, Rey D, Huiart L, et ai. Adjuvant endocrine therapy with tamoxifen in young women with breast cancer: determinants of interruptions vary over time. Ann Oncoi 2012; 23:882-90.
129. Davies C, Pan H, Godwin J, et ai. Adjuvant tamoxifen: ionger against shorter (ATLAS) coiiaborativegroup. Long- term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised triai. Lancet 2013; 381 (9869): 805-16.
130. Regan MM, Francis PA, Pagani O, et ai. Absoiute benefit of adjuvant endocrine therapies for premenopausai women with hormone receptor-positive, human epidermai growth factor receptor 2-negative eariy breast cancer: TEXT and SOFT triais. J Ciin Oncoi2016; 34:2221-31.
131. Gray RG, Quirke P, Handiey K, et ai. aTTom Coiiaborative Group. aTTom: iong-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with eariy breast cancer. J Ciin Oncoi 2013; 31 (18_Suppi.): 5-5.
132. Janni W, Hepp P. Adjuvant aromatase inhibitor therapy: outcomes and safety. Cancer treatment reviews 2010; 36 (3): 249-61.
133. Cuiick J, Sasieni P, Howeii A. Shouid aromatase inhibitors be used as initiai adjuvant treatment or sequenced after tamoxifen? BrJ Cancer2006; 94 (4): 460-4.
134. Mamounas EP, Lembersky B, Jeong JH, et ai. NSABP B-42: a ciinicai triai to determine the efficacy of five years of ietroioie compared with piacebo in patients compieting five years of hormonai therapy consisting of an aromatase inhibitor (AI) or tamoxifen foiiowed by an AI in proionging disease- free survivai in postmenopausai women with hormone receptor-positive breast cancer. Ciin Breast Cancer 2006; 1 (5): 416-21.
135. Jakesi R, Greii R, Gnant M, et ai. Extended adjuvant therapy with anastroioie among postmenopausai breast cancer patients: resuits from the randomiied Austrian Breast and Coiorectai Cancer Study Group Triai 6a. J Nati Cancer Inst 2001; 99: 1845-53.
136. Goss PE, Ingie JN, Pritchard KI, et ai. Extending aromatase- inhibitor adjuvant therapy to 10 years. N Engi J Med 2016; 315: 209-19.
131. Karakatsanis A, Tasouiis MK, Wamberg F, et ai. Meta-anaiysis of neoadjuvant therapy and its impact in faciiitating breast conservation in operabie breast cancer. BrJ Surg 2018; 105 (5): 469-81.
138. Criscitieiio C, Goishan M, Barry WT, et ai. Impact of neoadjuvant chemotherapy and pathoiogicai compiete response on eii-gibiiity for breast-conserving surgery in patients with eariy breast cancer: A meta-anaiysis. Eur J Cancer 2018; 91:1-6.
139. Bines J, Eari H, Buiaid AC, Saad ED. Anthracyciines and taxanes in the neo/adjuvant treatment of breast cancer: does the sequence matter? Ann Oncoi 2014; 25 (6): 1019-85.
140. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et ai. Effect of preoperative chemotherapy on iocai-regionai disease in women with operabie breast cancer: findings from Nationai Surgicai Adjuvant Breast and Bowei Project B-18. J Ciin Oncoi 1991; 15 (1): 2483-93.
141. Bonadonna G, Vaiagussa P, Brambiiia C, et ai. Primary chemotherapy in operabie breast cancer: eight-year experience at the Miian Cancer Institute. J Ciin Oncoi 1998; 16 (1): 93-100.
142. Cameron DA, Anderson ED, Levack P, et ai. Primary systemic therapy for operabie breast cancer - 10-year survivai data after chemotherapy and hormone therapy. BrJ Cancer 1991; 16 (8): 1099-105.
143. Liedtke C, Maiouni C, Hess KR, et ai. Response to neoadjuvant therapy and iong-term survivai in patients with tripie-ne-gative breast cancer. J Ciin Oncoi 2008; 26 (8): 1215-81.
144. Cortaiar P, Zhang L, Untch M, et ai. Pathoiogicai compiete response and iong-term ciinicai benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooied anaiysis. Lancet 2014; 384 (9938): 164-12.
145. Aiievi G, Strina C, Andreis D, et ai. Increased pathoiogicai compiete response rate after a iong-term neoadjuvant ietroioie treatment in postmenopausai oestrogen and/or progesterone receptor-positive breast cancer. BrJ Cancer2013; 108 (8): 1581-92.
146. Dowsett M, Smith IE, Ebbs SR, et ai. Prognostic vaiue of Ki61 expression after short-term presurgicai endocrine therapy for primary breast cancer. J Nati CancerInst 2001; 99 (2): 161-10.
141. Dowsett M. PG 8.02 Neoadjuvant endocrine therapy: patient seiection, treatment duration and surrogate endpoints. Breast 2015; 24: S14.
148. Bossuyt V, Proveniano E, Symmans WF, et ai. Recommendations for standardiied pathoiogicai characteriiation of residuai disease for neoadjuvant ciinicai triais of breast cancer by the BIG-NABCG coiiaboration. Ann Oncoi 2015; 26 (1): 1280-91.
149. Giück S, de Snoo F, Peeters J, et ai. Moiecuiar subtyping of eariy-stage breast cancer identifies a group of patients who do not benefit from neoadjuvant chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2013; 139 (3): 159-61.
150. Suieman K, Aimaiik O, Haque E, et ai. Does the Timing ofSurgeryafterNeoadjuvant Therapy in Breast Cancer Patients Affect the Outcome? Oncoiogy 2020; 98 (3): 168-13.
151. Omarini C, Guaitoii G, Noventa S, et ai. Impact of time to surgery after neoadjuvant chemotherapy in operabie breast cancer patients. Eur J Surg Oncoi 2011; 43 (4): 613-8.
152. Vriens BEPJ, Vriens IJH, Aarts MJB, et ai. Improved survivai for sequentiaiiy as opposed to concurrentiy deiivered neoadjuvant chemotherapy in non-metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2011; 165 (3): 593-600.
153. Von Minckwiti G, Raab G, Caputo A, et ai. Doxorubicin with cyciophosphamide foiiowed by docetaxei every 21 days compared with doxorubicin and docetaxei every 14 days as preoperative treatment in operabie breast cancer: The GEPARDUO study of the German breast group. J Ciin Oncoi 2005; 23:2616-85.
154. Sikov WM, Berry DA, Perou CM, et ai. Impact of the Addition of Carbopiatin and/or Bevaciiumab to Neoadjuvant Once per Week Paciitaxei Foiiowed by Dose Dense Doxorubicin and Cydophosphamide on Pathoiogic Compiete Response Rates in Stage II to III Tripie Negative Breast Cancer: CALGB 40603 (Aiiiance). J Ciin Oncoi 2014; 33 (1): 13-21.
155. Spring L, Niemierko A, Comander AH, et ai. Toierabiiity and effectiveness of pertuiumab containing neoadjuvant (NA) regimens vs. AC TH for HER2 positive (+) iocaiiied breast cancer (BC) [ASCO abstr. 586]. J Ciin Oncoi 2016; p. 34.
156. Sugitani I, Ueda S, Sakurai T, et ai. Neoadjuvant chemotherapy with trastuiumab, docetaxei, and carbopiatin administered every 3 weeks for Japanese women with HER2-positive primary breast cancer: efficacy and safety. Int J Ciin Oncoi 2011; 22 (5): 880-6.
151. Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et ai. Pertuiumab pius trastuiumab in combination with standard neoadjuvant anthra-cyciine-containing and anthracyciine-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive eariy breast cancer: a randomiied phase II cardiacsafetystudy (TRYPHAENA). Ann Oncoi 2013; 24 (9): 2218-84.
158. Hussain N, Said ASA, Khan I. Safety Assessment of Neoadjuvant Pertuzumab Combined with Trastuzumab in Nonmetastatic HER2-Positive Breast Cancerin Postmenopausal Elderly Women if South Asia. Int J Breast Cancer2018; 2018:6106041.
159. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Increasing the dose intensity of chemotherapy by more frequent administration or sequential scheduling: a patient-level meta- analysis of 37 298 women with early breast cancer in 26 randomised trials. Lancet Lond Engl 2019; 393 (10179): 1440-52.
160. Buzdar AU, Suman VJ, Meric-Bernstam F, et al. Fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide (FEC-75) followed by paclitaxel plus trastuzumab versus paclitaxel plus trastuzumab followed by FEC-75 plus trastuzumab as neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive breast cancer (I1041): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013; 14 (13): 1317-25.
161. Dhesy-Thind S, Fletcher GG, Blanchette PS, et al. Use of Adjuvant Bisphosphonates and Other Bone-Modifying Agents in Breast Cancer: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2017; 35 (18): 2062-81.
162. Shen J, Valero V, Buchholz TA, et al. Effective local control and long-term survival in patients with T4 locally advanced breast cancer treated with breast conservation therapy. Ann Surg Oncol 2004; 11 (9): 854-60.
163. Cataliotti L, Buzdar AU, Noguchi S, et al. Comparison of anastrozole versus tamoxifen as preoperative therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: the Pre-Operative "Arimidex" Compared to Tamoxifen (PROACT) trial. Cancer2006; 106 (10): 2095-103.
164. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Breast Cancer 2018.
165. Debiasi M, Polanczyk CA, liegelmann P, et al. Efficacy of Anti-HER2 Agents in Combination With Adjuvant or Neoadjuvant Chemotherapy for Early and Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer Patients: A Network Meta-Analysis. Front Oncol 2018; 8:156.
166. Loughney L, West MA, Kemp GJ, et al. Exercise intervention in people with cancer undergoing neoadjuvant cancer treatment and surgery: A systematic review. Eur J Surg Oncol 2016; 42 (1): 28-38.
167. Newman LA. Management of patients with locally advanced breast cancer. Curr Oncol Rep 2004; 6 (1): 53.
168. Sun Y Liao M, He L, Ihu C. Comparison of breast-conserving surgery with mastectomy in locally advanced breast cancer after good response to neoadjuvant chemotherapy: A PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2017; 96 (43): e8367.
169. Liu J, Mao K, Jiang S, et al. The role of postmastectomy radiotherapy in clinically node-positive, stage II-III breast cancer patients with pathological negative nodes after neoadjuvant chemotherapy: an analysis from the NCDB. Oncotarget 2016; 7 (17): 24848-59.
170. Valagussa P, lambetti M, Bignami P, et al. T3b-T4 breast cancer: factors affecting results in combined modality treatments. Clin Exp Metastasis 1983; 1 (2): 191-202.
171. Trovo M, Furlan C, Polesel J, et al. Radical radiation therapy for oligometastatic breast cancer: Results of a prospective phase II trial. Radiother Oncol 2018; 126 (1): 177-80.
172. Higgins MJ, Wolff AC. Therapeutic options in the management of metastatic breast cancer. Oncology (Williston Park) 2008; 22 (6): 614-23; discussion 623, 627-9.
173. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, et.al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC5). Ann Oncol2020;31 (12): 1623-49.
174. Himelstein AL, Foster JC, Khatcheressian JL, et al. Effect oflonger-interval vs standard dosing ofzoledronic acid on skeletal events in patients with bone metastases: a randomized clinical trial. Jama 2017; 317 (1), 48-58.
175. Hortobagyi GN, Theriault RL, Lipton A, et al. Long-term prevention of skeletal complications of metastatic breast cancer with pamidronate. Protocol 19 Aredia Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 1998; 16:2038-44.
176. Body JJ, Diel IJ, Lichinitzer M, et al. Oral ibandronate reduces the risk of skeletal complications in breast cancer patients with metastatic bone disease: results from two randomised, placebo-controU phase III studies. Br J Cancer2004; 90:1133-7.
177. Von Moos R, Body JJ, Rider A, et al. Bone-targeted agent treatment patterns and the impact of bone metastases on patients with advanced breast cancer in real-world practice in six European countries. J Bone Oncol 2018; 11:1-9.
178. Stopeck AT, Lipton A, Body JJ, et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer: A randomized, double- blind study. J Clin Oncol 2010; 28:5132-9.
179. Kuss JT, Muss HB, Hoen H, Case LD. Tamoxifen as initial endocrine therapy for metastatic breast cancer: long term follow-up of two Piedmont Oncology Association (POA) trials. Breast Cancer Res Treat 1997; 42 (3): 265-74.
180. Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, et al. Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Guideline. J Clin Oncol 2016; 34 (25): 3069-103.
181. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F, et al. Combined tamoxifen and luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonist versus LHRH agonist alone in premenopausal advanced breast cancer: a meta-analysis of four randomized trials. J Clin Oncol 2001; 19 (2): 343-53.
182. Tomas E, Kauppila A, Blanco G, et al. Comparison between the effects of tamoxifen and toremifene on the uterus in postmenopausal breast cancer patients. Gynecol Oncol 1995; 59 (2): 261-6.
183. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulve-strant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (30): 4594-600.
184. Thürlimann B, Hess D, Köberle D, et al. Anastrozole (Arimidex") versus tamoxifen as first-line therapy in postmenopausal women with advanced breast cancer: Results ofthe double-blind cross-over SAKK trial 21/95 - A sub-study ofthe TARGET (Tamoxifen or "Arimidex" Randomized Group Efficacy and Tolerability) trial. Breast Cancer Res Treat 2004; 85:247-54.
185. Iwata H, Im SA, Masuda N, et al. PALOMA-3: Phase III trial of fulvestrant with or without palbociclib in premenopausal and postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer that progressed on prior endocrine therapy - Safety and efficacy in Asian patients. J Global Oncol 2017; 3 (4): 289-303.
186. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall survival with palbociclib and fulvestrant in advanced breast cancer. New Engl J Med 2018; 379 (20): 1926-36.
187. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. New Engl J Med 2020; 382 (6): 514-24.
188. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2-advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol 2017; 35 (25): 2875-84.
189. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: overall survival of abemaciclib plus fulvestrant in patients with HR+, HER2-advanced breast cancer. Ann Oncol 2019; 30 (856).
190. Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2- negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat 2019; 174 (3): 719-29.
191. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase III trial of first-line ribociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer. Ann Oncol 2018; 29 (7): 1541-7.
192. Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019; 5 (1): 1-8.
193. Linning PE, Bajetta E, Murray R, et al. Activity of exemestane in metastatic breast cancer after failure of nonsteroidal aromatase inhibitors: a phase II trial. J Clin Oncol 2000:18 (11): 2234-44.
194. Yardley DA, Noguchi S, Pritchard KI, et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR+ breast cancer: BOLERO-2 final progression-free survival analysis. Advanc Ther2013; 30 (10): 870-84.
195. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a phase II study of abemaciclib, a CDK4 and CDK6 inhibitor, as a single agent, in patients with refractory HR+/HER2- metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2017; 23 (17): 5218-24.
196. Chan S, Friedrichs K, Noel D, et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus doxorubicin in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999; 17 (8): 2341-54.
197. Bastholt L, Dalmark M, Gjedde SB, et al. Dose-response relationship of epirubicin in the treatment of postmenopausal patients with metastatic breast cancer: a randomized study of epirubicin at four different dose levels performed by the Danish Breast Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1996; 14 (4): 1146-55.
198. Horiguchi J, Oyama T, Koibuchi Y et al. Neoadjuvant Weekly Paclitaxel with and without Trastuzumab in Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. Anticancer Res 2009; 29 (2): 517-24.
199. Seidman AD, Fornier MN, Esteva FJ, et al. Weekly Trastuzumab and Paclitaxel Therapy for Metastatic Breast Cancer With Analysis of Efficacy by HER2 Immunophenotype and Gene Amplification. J Clin Oncol 2001; 19 (10): 2587-95.
200. Jones SE, Erban J, Overmoyer B, et al. Randomized phase III study of docetaxel compared with paclitaxel in metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (24): 5542-51.
201. Dieras V, Chevallier B, Kerbrat P, et al. A multicentre phase II study of docetaxel 75 mg m-2 as first-line chemotherapy for patients with advanced breast cancer: report of the Clinical Screening Group of the EORTC. Br J Cancer 1996; 74 (4): 650-6.
202. Ruiz M, Salvador J, Bayo J, et al. Phase-II study of weekly schedule of trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin followed by a week off every 28 days for HER2+ metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2008; 62 (6): 1085-90.
203. Gradishar WJ, Tjulandin S, Davidson N, et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with po-lyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (31): 7794-803.
204. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357 (26): 2666-76.
205. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28 (20): 3239-47.
206. Hurvitz SA, Allen HJ, Moroose RL, et al. A Phase II Trial of Docetaxel With Bevacizumab as First-line Therapy for HER2-Ne-gative Metastatic Breast Cancer (TORI B01). Clin Breast Cancer2010; 10 (4): 307-12.
207. Park JH, Im SA, Byun JM, et al. Cyclophosphamide, Methotrexate, and 5-Fluorouracil as Palliative Treatment for Heavily Pre-treated Patients with Metastatic Breast Cancer:A Multicenter Retrospective Analysis. J Breast Cancer 2017; 20 (4): 347-55.
208. Bajetta E, Procopio G, Celio L, et al. Safety and efficacy of two different doses of capecitabine in the treatment of advanced breast cancer in older women. J Clin Oncol 2005; 23:2155-61.
209. Seo HY, Lee HJ, Woo OH, et al. Phase II study of vinorelbine monotherapy in anthracycline and taxane pre-treated metastatic breast cancer. Invest New Drugs 2011; 29:360-5.
210. Freyer G, Delozier T, Lichinister M, et al. Phase II study of oral vinorelbine in first-line advanced breast cancer chemotherapy. J Clin Oncol 2003; 21:35-40.
211. Yardley DA, Burris HA, Hanson S, et al. Weekly gemcitabine and trastuzumab in the treatment of patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2009; 9 (3): 178-83.
212. ChitapanaruxI, Lorvidhaya V, Kamnerdsupaphon P, et al. Gemcitabine plus cisplatin (GC): a salvage regimen for advanced breast cancer patients who have failed anthracycline and/or taxane therapy. Gan To Kagaku Ryoho 2006; 33 (6): 761-6.
213. Yardley DA, Brufsky A, Coleman RE, et al. Phase II/III weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine or carboplatin versus gem-citabine/carboplatin as first-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer (the tnAcitystudy): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2015; 16 (1): 575.
214. Sharma P, Kimler BF, Ward C, et al. Prognosis of triple negative breast cancer patients who attain pathological complete response with neoadjuvant carboplatin/docetaxel and do not receive adjuvant anthracycline chemotherapy. J Clin Oncol 2016; 34 (15_Suppl.): 1015-1015.
215. Tutt A, Tovey H, Cheang MCU, et al. Carboplatin in BRCA1/2-mutated and triple-negative breast cancer BRCAness subgroups: the TNT Trial. Nat Med 2018; 24 (5): 628-37.
216. Colleoni M, Rocca A, Sandri MT, et al. Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels. Ann Oncol 2002; 13 (1): 73-80.
217. Perez EA, Lerzo G, Pivot X et al. Efficacy and safety of ixabepilone (BMS-247550) in a phase II study of patients with advanced breast cancer resistant to an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2007; 25 (23): 3407-14.
218. Sparano JA, Vrdoljak E, Rixe O, et al. Randomized phase III trial of ixabepilone plus capecitabine versus capecitabine in patients with metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline anda taxane. J Clin Oncol 2010; 28 (20): 3256.
219. Pivot X Im SA, Guo M, Marmé F. Subgroup analysis of patients with HER2-negative metastatic breast cancer in the second-line setting from a phase 3, open-label, randomized study of eribulin mesilate versus capecitabine. Breast Cancer 2018; 25 (3): 370-4.
220. Robson ME, Tung N, Conte P, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 2019; 30 (4): 558-66.
221. Litton JK, Rugo HS, Ettl J, et al. Talazoparib in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation. New Engl J Med 2018; 379 (8): 753-63.
222. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005; 23 (19): 4265-74.
223. Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K, et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast 48cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol 2011; 29:264-71.
224. Farhat F, Kattan JG, Ghosn M. Oral vinorelbine in combination with trastuzumab as a first-line therapy of metastatic or locally advanced HER2-positive breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2016; 77 (5): 1069-77.
225. Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G, et al. Capecitabine and trastuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 3853-8.
226. Yardley DA, Burris HA, Simons L, et al. A phase II trial ofgemcitabine/carboplatin with or without trastuzumab in the first-line treatment of patients with metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2008; 8 (5): 425-31.
227. Orlando L, Cardillo A, Ghisini R, et al. Trastuzumab in combination with metronomic cyclophosphamide and methotrexate in patients with HER-2 positive metastatic breast cancer. BMC Cancer2006; 6 (1): 1-8.
228. Tolaney SM, Najita J, Sperinde J, et al. A phase II study of ixabepilone and trastuzumab for metastaticHER2-positive breast cancer. Ann Oncol 2013; 24 (7): 1841-7.
229. Wilks S, Puhalla S, OShaughnessy J, et al. Phase 2, multicenter, single-arm study of eribulin mesylate with trastuzumab as first-line therapy for locally recurrent ormetastaticHER2-positive breast cancer. Clinical Breast Cancer 2014; 14 (6): 405-12.
230. Yuan P, Ai P Liu Y, et ai. Efficacy of oral etoposide in pretreated metastatic breast cancer: a muiticenter phase 2 study. Medicine 2015; 94:17.
231. Swain SM, Baseiga J, Kim SB, et ai. Pertuiumab, Trastuiumab, and Docetaxei in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. N EngiJMed2015; 372 (8): 724-34.
232. Miies D, Pugiisi F, Schneeweiss A, et ai. 1816 Preiiminary safety resuits from PERUSE, a study of 1436 patients (pts) treated with first-iine pertuiumab (P) combined with trastuiumab (H) and taxane therapy for HER2-positive iocaiiy recur-rent/metastaticbreast cancer (LR/mBC). Eur J Cancer. 2015:51: S271.
233. Verma S, Miies D, Gianni L, et ai. Trastuiumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. New Engi J Med 2012; 367 (19): 1783-91.
234. Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et ai. Lapatinib pius capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. New Engi J Med 2006; 355 (26): 2733-43.
235. Biackweii KL, Burstein HJ, Stornioio AM, et ai. Randomiied study of iapatinib aione or in combination with trastuiumab in woman with ErbB2-positive, trastuiumab-refractory metastatic breast cancer. J Ciin Oncoi 2010; 28 (7): 1124-30.
236. Kaufman B, Mackey JR, Ciemens MR, et ai. Trastuiumab pius anastroioie versus anastroioie aione for the treatment of postmenopausai women with human epidermai growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: Resuits from the randomiied phase III TAnDEM study J Ciin Oncoi 2009; 27 (33): 5529-37.
237. Schwartiberg LS, Franco SX, Fiorance A, et ai. Lapatinib pius Letroioie as First-Line Therapy for HER-2+ Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Oncoiotgist 2010; 15 (2): 122-9.
238. Johnston SRD, Hegg R, Im SA, et ai. Phase III, Randomiied Study of Duai Human Epidermai Growth Factor Receptor 2 (HER2) Biockade With Lapatinib Pius Trastuiumab in Combination With an Aromatase Inhibitor in Postmenopausai Women With HER2-Positive, Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer: ALTERNATIVE. J Ciin Oncoi 2017; 36 (8): 741-8.
239. Gradishar WJ, Hegg R, Im S-A, et ai. Phase III study of iapatinib (L) pius trastuiumab (T) and aromatase inhibitor (AI) vs T+AI vs L+AI in postmenopausai women (PMW) with HER2+, HR+ metastatic breast cancer (MBC): ALTERNATIVE. J Ciin Oncoi 2017; 35 (15_Suppi.): 1004-1004.
240. Miies D, Im YH, Fung A, et ai. Effect of docetaxei duration on ciinicai outcomes: expioratory anaiysis of CLEOPATRA, a phase III randomiied controiied triai. Ann Oncoi 2017; 28 (11): 2761-7.
241. Mast ME, Vredeveid EJ, Credoe HM, et ai. Whoie breast proton irradiation for maximai reduction of heart dose in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat2014; 148 (1): 33-9.
242. Stick LB, Yu J, Maraido MV, et ai. Joint Estimation of Cardiac Toxicity and Recurrence Risks After Comprehensive Nodai Photon Versus Proton Therapy for Breast Cancer. Int J Radiai Oncoi Bioi Phys 2017; 97 (4): 754-61.
243. Meneses KD, McNees P, Loeriei VW, et ai. Transition from treatment to survivorship: effects of a psychoeducationai intervention on quaiity of iife in breast cancer survivors. Oncoi Nurs Forum 2007; 34 (5): 1007-16.
244. Yates P, Aranda S, Hargraves M, et ai. Randomiied controiied triai of an educationai intervention for managing fatigue in women receiving adjuvant chemotherapy for eariy-stage breast cancer. J Ciin Oncoi 2005; 23 (25): 6027-36.
245. Tatrow K, Montgomery GH. Cognitive behaviorai therapy techniques for distress and pain in breast cancer patients: a meta-anaiysis. J Behav Med 2006; 29 (1): 17-27.
246. Golant M, Altman T, Martin C. Managing cancer side effects to improve quality of life: a cancer psychoeducation program. Cancer Nurs 2003; 26 (1): 37-44; quiz 45-6.
247. Chung C, Lee S, Hwang S, Park E. Systematic review of exercise effects on health outcomes in women with breast cancer. Asian Nurs Res 2013; 7 (3): 149-59.
248. EbidAA, El-Sodany AM. Long-term effect of pulsed high-intensity laser therapy in the treatment of post-mastectomy pain syndrome: a double blind, placebo-control, randomized study. Lasers Med Sci 2015; 30 (6): 1747-55.
249. International Society of Lymphology. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2013 Consensus Document of the International Society of Lymphology. Lymphology 2013; 46 (1): 1-11.
250. Yuste Sánchez MJ, Lacomba MT, Sánchez BS, et al. Effectiveness of early physiotherapy to prevent lymphoedema after surgery for breast cancer: randomised, single blinded, clinical trial. BMJ 2010; 340.
251. Finnane A, Janda M, Hayes SC. Review of the evidence of lymphedema treatment effect. Am J Phys Med Rehabil 2015;
94 (6): 483-98.
252. Szuba A, Achalu R, Rockson SG. Decongestive lymphatic therapy for patients with breast carcinoma-associated lymphedema. A randomized, prospective study of a role for adjunctive intermittent pneumatic compression. Cancer 2002;
95 (11): 2260-7.
253. Carati CJ, Anderson SN, Gannon BJ, Piller NB. Treatment of postmastectomy lymphedema with low-level laser therapy: a double blind, placebo-controlled trial. Cancer 2003; 98 (6): 1114-22.
254. Ahmed Omar MT, Abd-El-Gayed Ebid A, El Morsy AM. Treatment of post-mastectomy lymphedema with laser therapy: double blind placebo control randomized study. J Surg Res 2011; 165 (1): 82-90.
255. Piller NB, Douglass J, Heidenreich B, et al. Placebo controlled trial of mild electrical stimulation. J Lymphoedema 2010; Lymphoedema 5.1 (2010): 15-2.
256. Jahr S, Schoppe B, Reisshauer A. Effect of treatment with low-intensity and extremely low- frequency electrostatic fields (Deep Oscillation) on breast tissue and pain in patients with secondary breast lymphoedema. J Rehabil Med 2008; 40 (8): 645-50.
257. Грушина Т.И. Реабилитация пациенток после радикального лечения первичного рака молочной железы с помощью методов физической терапии. Физиотерапия, бальнеология, реабилитация. 2011; 2:11-7 [Grushi-na TI. Reabilitatsiia patsientok posle radikal'nogo lecheniia pervichnogo raka molochnoi zhelezy s pomoshch'iu metodov fizicheskoi terapii. Fizioterapiia, bal'neologiia, reabilitatsiia. 2011; 2:11-7 (in Russian)!.
258. Shaw C, Mortimer P, Judd PA. Randomized controlled trial comparing a low-fat diet with a weight-reduction diet in breast cancer-related lymphedema. Cancer2007; 109 (10): 1949-56.
259. Smith TJ, Davidson NE, Schapira DV, et al. American Society of Clinical Oncology 1998 update of recommended breast cancersurveillance guidelines. J Clin Oncol 1999; 17 (3): 1080-2.
260. Llombart A, Frassoldati A, Paija O, et al. Immediate Administration of Zoledronic Acid Reduces Aromatase Inhibitor-Associated Bone Loss in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer: 12-month analysis of the E-ZO-FAST trial. Clin BreastCancer 2012; 12 (1): 40-8.
261. Goodwin PJ. PG 6.03 Obesity and insulin resistance: clinical relevance and research priorities. Breast 2015; 24: S11-S12.
Приложение А1. Состав рабочей группы по рекомендаций
Жукова Людмила Григорьевна - д-р мед. наук, зам. дир. ГБУЗ «МКНПЦ им. А.С. Логинова»
Андреева Юлия Юрьевна - д-р мед. наук, проф. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДпО РМАНПО
Завалишина Лариса Эдуардовна - д-р биол. наук, проф. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Закиряходжаев Азиз Дильшодович - д-р мед. наук, рук. отд-ния онкологии реконструктивно-пластической хирургии молочной железы и кожи, МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Королева Ирина Альбертовна - д-р мед. наук, проф. каф. клинической медицины последипломного образования ЧУОО ВО «Медицинский университет "Реавиз"», врач-онколог
Назаренко Алексей Витальевич - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. общей онкологии ГБУЗ «МКНПЦ им. А.С. Логинова»
Палтуев Руслан Маликович - ст. науч. сотр. отд-ния опухолей молочной железы ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», ген. дир. Общероссийской общественной организации «Российское общество онкомаммологов»
Пароконная Анастасия Анатольевна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния радиохирургии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», проф. каф. онкологии и лучевой терапии ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова»
Петровский Александр Валерьевич - канд. мед. наук, зам. дир. по развитию онкологической помощи в регионах ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Портной Сергей Михайлович - д-р мед. наук, онколог-маммолог, ООО «Фрау Клиник»
Семиглазов Владимир Федорович - акад. РАЕН, чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., рук. хирургическим отд. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова»
Семиглазова Татьяна Юрьевна - д-р мед. наук, зав. науч. отд. инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова», проф. каф. онкологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова»
разработке и пересмотру клинических
Стенина Марина Борисовна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Степанова Александра Михайловна - канд. мед. наук, гл. реабилитолог центра диагностики и реабилитации «Восстановление»
Трофимова Оксана Петровна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. радиологического отд-ния НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», проф. каф. онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Тюляндин Сергей Алексеевич - д-р мед. наук, проф., рук. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Франк Георгий Авраамович - акад. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологической анатомии ФГБОУ ДПО РМАНПО
Фролова Мона Александровна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд-ния клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Шатова Юлиана Сергеевна - д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд. опухолей мягких тканей и костей ФГБУ РНИОИ
Невольских Алексей Алексеевич - д-р мед. наук, зам. дир. по лечебной работе МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Иванов Сергей Анатольевич - проф. РАН, д-р мед. наук, дир. МРНЦ им. А.Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Хайлова Жанна Владимировна - канд. мед. наук, зам. дир. по организационно-методической работе МРНЦ им. А.Ф. Цы-ба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Геворкян Тигран Гагикович - зам. дир. НИИ клинической и экспериментальной радиологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина»
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций
Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
• врачи-онкологи;
• врачи-хирурги;
• врачи-радиотерапевты;
• врачи-генетики;
• студенты медицинских вузов, ординаторы и аспиранты.
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных, анализ современных научных разработок по проблеме РМЖ в Российской Федерации и за рубежом, обобщение практического опыта российских и зарубежных специалистов.
Методы, использованные для формулирования рекомендаций, - консенсус экспертов.
Экономический анализ: анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.
Метод валидации рекомендаций:
• внешняя экспертная оценка;
• внутренняя экспертная оценка.
Описание метода валидации рекомендаций
Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.
Получены комментарии со стороны онкологов первичного звена в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались председателем и членами рабочей группы. Каждый пункт обсуждался, и вносимые в рекомендации
изменения регистрировались. Если же изменения не вносились, то регистрировались причины отказа от внесения изменений.
Консультации и экспертная оценка
Проект рекомендаций рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы, которые пришли к заключению, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.
Порядок обновления клинических рекомендаций
Актуализация проводится не реже чем один раз в 3 года и не чаще чем 1 раз в 6 мес с учетом появившейся новой информации о диагностике и тактике ведения пациентов, страдающих РМЖ, но не чаще чем раз в 6 мес. Решение об обновлении принимает Минздрав России на основе предложений, представленных медицинскими профессиональными некоммерческими организациями. Сформированные предложения должны учитывать результаты комплексной оценки лекарственных препаратов, медицинских изделий, а также результаты клинической апробации.
При отборе публикаций как потенциальных источников доказательств использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее достоверности.
Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что, в свою очередь, влияет на силу вытекающих из нее рекомендаций.
Шкала оценки УДД для методов диагностики (диагностических вмешательств)
Scale for assessing the strength of evidence for diagnostic methods (diagnostic interventions)
УДД Расшифровка
1 Систематические обзоры исследований с контролем референсным методом или систематический обзор рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа
2 Отдельные исследования с контролем референсным методом или отдельные рандомизированные клинические исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных клинических исследований, с применением метаанализа
3 Исследования без последовательного контроля референсным методом, или исследования с референсным методом, не являющимся независимым от исследуемого метода, или нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4 Несравнительные исследования, описание клинического случая
5 Имеется лишь обоснование механизма действия или мнение экспертов
Шкала оценки УДД для методов профилактики, лечения и реабилитации (профилактических, лечебных, реабилитационных вмешательств) Scale for assessing the strength of evidence for prevention, treatment and rehabilitation methods (prevention, treatment and rehabilitation interventions)
УДД Расшифровка
1 Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований с применением метаанализа
2 Отдельные рандомизированные контролируемые исследования и систематические обзоры исследований любого дизайна, за исключением рандомизированных контролируемых исследований, с применением метаанализа
3 Нерандомизированные сравнительные исследования, в том числе когортные исследования
4 Несравнительные исследования, описание клинического случая или серии случаев, исследования «случай-контроль»
5 Имеется лишь обоснование механизма действия вмешательства (доклинические исследования) или мнение экспертов
Шкала оценки УУР для методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации (профилактических, диагностических, лечебных, реабилитационных вмешательств)
Scale for assessing the strength of recommendations for prevention, diagnosis, treatment and rehabilitation methods (prevention, diagnosis, treatment and rehabilitation interventions)
УУР Расшифровка
A Сильная рекомендация [все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, их выводы по интересующим исходам согласованы]
B Условная рекомендация [не все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются важными, не все исследования имеют высокое или удовлетворительное методологическое качество, и/или их выводы по интересующим исходам не согласованы]
C Слабая рекомендация [отсутствие доказательств надлежащего качества (все рассматриваемые критерии эффективности (исходы) являются неважными, все исследования имеют низкое методологическое качество, и их выводы по интересующим исходам не являются согласованными)]
Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата
Данные клинические рекомендации разработаны с учетом следующих нормативно-правовых документов:
1. Приказ Минздрава России от 15.11.2012 №915н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю "Онкология"».
2. Приказ Минздрава России от 10.05.2017 №203н «Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи».
3. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 №782н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при злокачественных новообразованиях молочной железы ШВ, С стадии (хирургическое лечение)».
4. Приказ Минздрава России от 07.11.2012 №612н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при первично-генерализованных и рецидивных формах злокачественных новообразованиях молочной железы IV стадии - первично; Г-ГУ стадии - прогрессирование (си-
стемное лекарственное, в том числе химиотерапевтическое, лечение)».
5. Распоряжение Правительства РФ от 10.12.2018 №2738-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2019 год, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи».
6. Приказ Минздрава России от 28.02.2019 №103н «Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации» (зарегистрировано в Минюсте России 08.05.2019 №54588).
Актуальные инструкции к лекарственным препаратам, упоминаемым в данных клинических рекомендациях, можно найти на сайте http://grls.rosminzdrav.ru.
Приложение Б. Алгоритмы действий врача
Рис. 1. Блок-схема диагностики и лечения пациента с РМЖ.
Fig. 1. Block diagram of diagnostics and treatment of breast cancer patient.
^ПрогрессированиГ^)
J
Рис. 2. Рекомендуемый алгоритм лечебно-диагностических мероприятий в зависимости от клинической группы РМЖ. Fig. 2. Recommended algorithm of therapeutic and diagnostic measures depending on the clinical group of breast cancer.
1Неоадъювантная лекарственная терапия при I стадии рекомендуется только в рамках клинических исследований. Неоадъювантную ХТ рекомендуется проводить с использованием стандартных режимов (см. табл. 4, 5) и обязательным соблюдением рекомендуемой дозовой интенсивности (стандартные дозы и интервалы между курсами). При отсутствии необходимых материальных ресурсов, гарантирующих проведение рекомендуемой неоадъювантной лекарственной терапии (антрациклины и родственные соединения, таксаны, трастузумаб**, пертузумаб**, #Г-КСФ**), при первично операбельном РМЖ рекомендуется на первом этапе выполнить хирургическое лечение;
2адъювантная ХТ не рекомендуется пациентам, получившим неоадъювантную ХТ в полном объеме. В тех случаях, когда неоадъювантная ХТ по каким-либо причинам не была полностью проведена до операции, рекомендуется проведение недостающих циклов в послеоперационном периоде. Пациентам с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), может быть назначена адъювантная ХТ #капецитабином** (2000 мг/м2 в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес) [107];
3пациентам с HER2-положительным РМЖ, получившим неоадъювантную лекарственную терапию антрациклинами и родственными соединениями и/или таксанами в сочетании с трастузумабом** (± пертузумаб**), при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), в качестве адъювантной терапии может быть назначен трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [113].
Рис. 3. Рекомендуемая последовательность различных методов адъювантной терапии. Fig. 3. Recommended sequence of different methods of adjuvant therapy.
ХТ (по показаниям)
Антрациклинсодержащий режим Таксансодержащий режим
-► Анти-HER2-терапия (трастузумаб ± пертузумаб) при HER2-положительном РМЖ |
- ГТ при люминальном РМЖ
- ЛТ(по показаниям)
Рис. 4. Рекомендуемая тактика лечения первично операбельного РМЖ (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) в случае неоадъювантной лекарственной терапии. Fig. 4. Recommended tactics for the treatment of primary operable breast cancer (T2N0M0, T2N1M0, T3N0M0, T3N1M0) in the case of neoadjuvant drug therapy.
1Адъювантная ХТ не рекомендуется пациентам, получившим неоадъювантную ХТ в полном объеме; в отдельных случаях, когда на дооперационном этапе ХТ по каким-либо причинам не была полностью завершена, рекомендуется проведение недостающих циклов в послеоперационном периоде. Пациентам с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), может быть назначена адъювантная ХТ #капецитабином** (2000 мг/м2 в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес) [107];
2пациентам с HER2-положительным РМЖ, получившим неоадъювантную лекарственную терапию антрациклинами и родственными соединениями и/или таксанами в сочетании с трастузумабом** (± пертузумаб**), при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), в качестве адъювантной терапии может быть назначен #трастузумаб эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [113];
3патоморфологическое исследование должно включать оценку степени выраженности патоморфологического ответа; 4желательно ИГХ-исследование резидуальной опухоли с коррекцией адъювантной терапии при необходимости.
Рис. 5. Рекомендуемая последовательность использования различных видов лечения в случае неоадъювантной терапии. Fig. 5. Recommended sequence of use of different types of treatment in the case of neoadjuvant therapy.
ХТ
Антрациклинсодержащий режим Таксансодержащий режим
Анти-HER2-терапия (трастузумаб ± пертузумаб) при HER2-положительном РМЖ
ЛТ (по показаниям)
ГТ при люминальном РМЖ
Капецитабин при тройном негативном РМЖ резидуальной опухоли Трастузумаб эмтанзин при HER2-положительном РМЖ и резидуальной опухоли
Анти-HER2-терапия (трастузумаб) при HER2-положительном РМЖ и полном патоморфологическом ответе
Рис. 6. Рекомендуемая тактика лечения местно-распространенного первично неоперабельного РМЖ (T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0, T4N0-2M0, T1-4N3M0). Fig. 6. Recommended tactics for the treatment of locally advanced primary inoperable breast cancer (T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N2M0, T4N0-2M0, T1-4N3M0).
1Неоадъювантная ГТ может быть рекомендована пациентам в менопаузе с люминальным А подтипом РМЖ;
2адъювантная ХТ не рекомендуется пациентам, получившим неоадъювантную ХТ в полном объеме. В отдельных случаях, когда на дооперационном этапе ХТ по каким-либо причинам не была полностью завершена, рекомендуется проведение недостающих циклов в послеоперационном периоде. Пациентам с РМЖ с тройным негативным фенотипом (отрицательные РЭ, РП и HER2), получившим неоадъювантную ХТ антрациклинами и родственными соединениями и таксанами в полном объеме, при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), может быть назначена адъювантная ХТ #капецитабином** (2000 мг/м2 в 1-14-й дни каждые 3 нед в течение 6 мес) [107];
3пациентам HER2-положительным РМЖ, получившим неоадъювантную лекарственную терапию антрациклинами и родственными соединениями и/или таксанами в сочетании с трастузумабом** (± пертузумаб**), при наличии инвазивной резидуальной опухоли, соответствующей RCB II-III, или, при невозможности оценки по RCB, при резидуальной опухоли в регионарных лимфатических узлах (независимо от степени патоморфоза в первичной опухоли в молочной железе), или при резидуальной опухоли в молочной железе, соответствующей 0-II степени лекарственного патоморфоза по Лавниковой (независимо от состояния регионарных лимфатических узлов), в качестве адъювантной терапии может быть назначен трастузумаб-эмтанзин** 3,6 мг/кг в/в в 1-й день 1 раз в 3 нед, до 14 циклов [113];
4патоморфологическое исследование должно включать оценку степени выраженности патоморфологического ответа;
5желательно ИГХ-исследование резидуальной опухоли с коррекцией адъювантной терапии при необходимости;
6оперативное лечение не показано, если в результате лекарственной и ЛТ не достигнуто операбельное состояние, за исключением случаев, когда хирургическое лечение может улучшить качество жизни.
Рис. 7. Алгоритм выбора терапии люминального РМЖ у пациентов в менопаузе и женщин репродуктивного возраста, получающих овариальную супрессию, в зависимости от предшествующего лечения и его эффективности.
Fig. 7. Algorithm for choosing therapy for luminal breast cancer in menopausal patients and women of reproductive age receiving ovarian suppression, depending on the previous treatment and its effectiveness.
'<12 мес после завершения адъювантной ГТ; 2>12 мес после завершения адъювантной ГТ;
3вариант ГТ зависит от предшествующего лечения и его эффективности; 4при мутациях Р1К3СА.
Рис. 8. Рекомендуемый алгоритм лекарственной терапии при метастатическом гормонозависимом РМЖ.
Fig. 8. Recommended algorithm of drug therapy for metastatic hormone-dependent breast cancer.
Приложение В. Информация для пациента
Рекомендации при осложнениях ХТ: связаться с врачом-онкологом; при отсутствии возможности связаться с врачом-онкологом обратиться к врачу общей практики:
• при повышении температуры тела >38°С:
- обратиться к врачу-онкологу/врачу общей практики;
- осуществлять контроль температуры каждые 3 ч;
• при стоматите:
- диета: механически, химически и термически щадящая пища;
- обратиться к врачу-онкологу;
• при диарее:
- диета: исключить жирное, жареное, острое, копченое, сладкое, молочное, клетчатку; можно нежирное мясо, мучное, кисломолочное, рисовый отвар;
- обильное питье,
- обратиться к врачу-онкологу/врачу общей практики;
• при тошноте: обратиться к врачу-онкологу/врачу общей практики.
Приложение П-Г№ Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях
Приложение Г1. Шкала оценки степени и стадии лимфедемы
В зависимости от этапов развития осложнения в России предложено выделять следующие стадии вторичной лимфедемы: преходящий (I стадия), мягкий (II стадия), плотный (III стадия) и деформирующий (IV стадия) отек [179, 180].
Международным обществом лимфологов (International Society of Lymphology - ISL) [144] выделено 4 степени тяжести и 3 стадии течения лимфедемы.
Степени лимфедемы
1-я степень: разница в окружности или объеме между здоровой и пораженной конечностью 5-10%. Отмечается изменение обычного контура и архитектоники конечности (в сравне-
нии со здоровой конечностью). Отек характеризуется формированием ямки при нажатии. Отек уменьшается при подъеме конечности или ношении компрессионного трикотажа. Рука незначительно уплотненная и упругая.
2-я степень: разница между здоровой и пораженной конечностью составляет 10-30%. Значительное заметное изменение формы, исчезновение кожной складки. Отек более плотный и упругий, кожа натянутая.
3-я степень: разница между здоровой и пораженной конечностью более 30%; рука деформирована, функция ее нарушена. Может иметь место лимфорея через дефекты кожных покровов. Отек плотный, упругий. Кожа натянутая, блестит.
4-я степень: рука «афункциональная». Возможно формирование лимфосаркомы.
Стадии лимфедемы
Стадия 0 (субклиническая, латентная стадия): характеризуется отсутствием видимого отека, ямки в коже при нажатии, ощущением тяжести или местного отека (могут присутствовать в течение нескольких месяцев или лет до появления видимого отека).
Стадия I (легкой степени течения): видимый отек. Может формироваться ямка, но ее может и не быть.
Стадия II (средней степени тяжести): видимый отек с формированием ямки. Кожа уплотнена, истончена.
Стадия III (тяжелой степени): видимый отек тканей, значительное увеличение и изменение формы конечности. Кожа и подлежащие ткани уплотнены, утолщены, ямка не образуется. Возможна лимфорея через дефекты кожных покровов.
Степень лимфедемы по рекомендациям ISL оценивают по разнице окружностей конечностей.
В зависимости от разницы в окружностях конечностей в России предложена классификация, согласно которой выделяют следующие степени отека [179, 180]:
• I - увеличение окружности пораженной конечности до 1-2 см;
• II - от 2 до 6 см;
• III - от 6 до 10 см;
• IV - более 10 см.
Рекомендуется при установке диагноза постмастэктомиче-ской лимфедемы верхней конечности использовать классификации лимфедемы конечности по степени и стадии.
Приложение Г2. Оценка степени патоморфологического ответа опухоли на предшествующую терапию (система RCB)
Название на русском языке: оценка степени патоморфологического ответа опухоли на предшествующую терапию (система RCB).
Оригинальное название (если есть): Residual cancer burden.
Источник (официальный сайт разработчиков, публикация с валидацией): Symmans WF, Peintinger F, Hatzis C, et al. Mea-
surement of residual breast cancer burden to predict survival after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2007; 25 (28): 4414-22.
Тип: индекс.
Назначение: оценка степени патоморфологического ответа опухоли на предшествующую терапию.
Содержание (шаблон):
Система RCB - математическая модель, предложенная W. Symmans и соавт. в 2007 г. на основании оценки некоторых характеристик остаточной опухоли и кривых безрецидивной выживаемости пациентов. В результате проведенного исследования авторами предложена формула:
RCB = 1,4 (f^dprim)»'17 + [4 (1 - 0,75LN)dme,]0'17,
где dplim = ad1d2, где dl, d2 - микроскопические размеры ложа опухоли;
finv = (1 - (%CIS/100)) (%CA/100) - выраженность инвазив-ного компонента, рассчитанная на основании процента карциномы in situ (CIS) и инвазивного рака (CA) в опухоли;
LN - число лимфатических узлов с метастазами,
dmet - наибольший диаметр метастаза в лимфатическом узле.
Ключ (интерпретация)
Результатом вычислений является класс остаточной опухоли (остаточная опухолевая нагрузка), ранжированный от 0 до III:
• RCB-0 (pCR, полный патоморфологический ответ) -значение индекса 0;
• RCB-I (минимальная остаточная опухоль) - значение индекса <1,36, низкий риск прогрессирования заболевания;
• RCB-II (умеренная остаточная опухоль) - значение индекса 1,36-3,28, промежуточный риск прогрессирования заболевания;
• RCB-III (выраженная остаточная опухоль) - значение индекса >3,28, высокий риск прогрессирования заболевания.
Для расчета критерия RCB можно использовать бесплатный онлайн-калькулятор, доступный на сайте: http://www.mdanderson.org/education-and-research/resources-for-professionals/clinical-tools- and-resources/clinical-calcula-tors/calculators-cellularity-guide.pdf
omnidoctor.ru
