CC BY
48
УДК: 618.14-006.6-007.61-008.9
РАК И ПРОЛИФЕРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ ЭНДОМЕТРИЯ. ГОРМОНАЛЬНО-МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
А.Л. Чернышова, А.Б. Виллерт, Л.А. Коломиец, Н.В. Юнусова, И.В. Кондакова
Томский НИИ онкологии, г Томск
За последние 20 лет заболеваемость раком эндометрия (РЭ) в России увеличилась в 2 раза и составляет 28,5 случая на 100 тыс. населения [5, 24]. В Томске и Томской области по итогам 2009 года заболеваемость увеличилась с 11,2 человека на 100 тыс. населения в 1999 году до 12,4 на 100 тыс. населения в 2009 году [16, 24, 25].
Согласно современным представлениям, ожирение является независимым фактором риска развития гиперплазии эндометрия (ГПЭ) и РЭ, что обусловлено рядом патогенетических механизмов [7, 8, 9]. Высокая частота гиперпластических процессов (III) и РЭ у женщин на фоне метаболического синдрома (МС) диктует необходимость изучения клинических особенностей течения заболеваний эндометрия на фоне гормонально-метаболических нарушений. Больные с МС в большей степени, чем в популяции в целом, предрасположены к развитию злокачественных новообразований [10]. По данным ряда авторов, риск возникновения РЭ на фоне МС возрастает в 2-3 раза. Это обусловлено усугублением инсулинорезистентности, лептинорезистентности, возрастанием продукции андрогенов яичниками, формированием стойкой ановуляции и, как следствие, прогрессированием патологических изменений в эндометрии [19, 20, 21]. При этом повышение уровня лептина в крови, как правило, коррелирует с массой тела и в этом смысле вряд ли имеет самостоятельное значение, однако известна способность этого гормона, продуцируемого жировой тканью, препятствовать овуляции и выработке прогестерона в яичниках [22]. Механизмами, опосредующими влияние МС на развитие РЭ, являются способность инсулина стимулировать активность ароматазы, повышать активность инсулиноподобных факторов роста и подавлять экспрессию ИФР-связывающих белков в ткани эндометрия, усиливать стероидогенез в яичниках, снижать в печени продукцию глобулина, связывающего половые стероиды [23]. Следовательно, только комплексный подход с учетом сложных взаимоотношений стероидных, гипота-ламических и метаболических гормонов позволит углубить представление о некоторых эндокринных факторах, способствующих возникновению гиперпластических процессов и РЭ [24, 25].
Кроме того, вопрос о частоте МС у больных РЭ смыкается с целым рядом чисто практических проблем: вопросами диагностики, особенностями клинического течения рака тела матки (рециди-вирование, выживаемость), влиянием на выбор
тактики и эффективность лечения. По данным ряда авторов, у больных с пролиферативными процессами тела матки с МС отмечается менее благоприятная реакция на гормонотерапию за счет изменений в рецепторном статусе [26, 28].
В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение особенностей гормонального и энергетического статуса у больных с пролиферативными процессами в эндометрии на фоне метаболического синдрома.
Материал и методы
Нами проанализированы результаты обследования 168 пациенток с пролиферативными процессами в эндометрии. В первую группу вошли 88 пациенток с гистологически верифицированным диагнозом аденокарциномы эндометрия. Вторую группу составили 80 пациенток с гиперпластическими изменениями в эндометрии. Для изучения особенностей рака эндометрия у больных с метаболическим синдромом пациентки 1-й и 2-й групп были разделены на 2 подгруппы: с наличием метаболического синдрома (1а и 2а) и без него (1б и 2б).
Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ= масса тела (кг)/рост (м2). Исследование углеводного обмена проводилось путем определения уровня инсулина натощак, глюкозы крови натощак глюкозооксидазным методом на анализаторе «THERMO LABSYSTEMS». Исследование липид-ного обмена - определение уровня холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) - проводилось на биохимическом многоканальном анализаторе «Конелаб 20». Гормональные исследования - определение лютеинезирующего гормона (ЛГ), фолликулости-мулирующего гормона (ФСГ), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Е2), тестостерона, прогестерона, инсулина, лептина, грелина, уровня сексстероид-связывающего глобулина - проводились методом иммуноферментного анализа. Концентрацию гормонов определяли с помощью методов радиоиммунного анализа и иммуннорадиометрического анализа с использованием коммерческих наборов фирмы «CIS Bio 1п!»(Франция) и «Immunoteh»(Чехия). Подсчет радиоактивности полученных проб осуществляли на гамма-счетчике «Clini Gamma»(LKB, Швеция). Расчет содержания гормонов в образцах сыворотки крови проводили в соответствии с рекомендациями фирмы-производителя наборов. Статистическая об-
работка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ «Excel 2000», «Statistica 6.0». Результаты представлены в таблицах в виде M ± m, где М - среднее выборочное, m - ошибка среднего. При статистической обработке результатов использовали следующие методы: критерий Шапиро - Вилкс для оценки распределения; критерий Стьюдента для независимых переменных - для оценки достоверности различий между группами при нормальности распределения признака; критерий Манна - Уитни -для оценки значимости различий между группами при отсутствии нормальности распределения признака; односторонний критерий Фишера - для оценки значимости различий между группами по качественным признакам.
Результаты
Средний возраст больных в группах значительно не различался и составил 52,12 ± 0,64 и 54,21 ± 0,89 года соответственно. Первую «а» группу составили 57 больных раком эндометрия с метаболическим синдромом, среднее значение ИМТ составило 36,8+0,45 кг\м, 1б группу - 31 больная раком эндометрия без метаболического синдрома, среднее значение ИМТ - 27,5+21 кг\м. Во 2а группе ИМТ составил 39,1+0,78, во 2б - 25,9+0,54 соответственно.
Результаты исследования метаболического статуса у пациенток обследуемых групп представлены в табл. 1.
При анализе метаболического статуса у пациенток исследуемых групп было выявлено, что содержание ХС у больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома было достоверно выше по сравнению с больными РЭ без МС и пациентками с гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне МС (р=0,015). Уровень ТГ в группе РЭ с МС был в 2 раза выше, чем при ГП с МС, и практически в 4 раза выше, чем в группе больных РЭ без МС. Уровень ХС-ЛПВП в группах РЭ и ГП на фоне МС был несколько ниже, чем у пациенток без МС, тогда как показатель ХС-ЛПНП в группе РЭ с МС был значимо выше, чем у больных РЭ без МС. Уровень гликемии в группе РЭ с МС был достоверно выше, чем у больных РЭ без МС.
Таким образом, для больных с раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характерны значительные нарушения липидного обмена, которые характеризуются более высокими показателями содержания в сыворотке крови атерогенных фракций липидов (холестерин, ХС-ЛПНП) и низкими показателями антиатерогенных фракций (ХС-ЛПВП). Увеличение уровня гликемии натощак в исследуемых группах является серьезным фактором риска развития нарушений углеводного обмена. У больных с ГП на фоне метаболического синдрома выявлены аналогичные, но менее выраженные изменения.
Результаты анализа гормонального статуса больных гиперпластическими процессами и раком эндометрия представлены в табл. 2.
Таблица 1
Характеристика метаболического статуса (M ± m)
Показатель Исследуемые группы
Рак эндометрия Гиперпластические процессы
1а (n=57) 1б(п=31) 2а(п=42) 2б(п=38)
ХС, ммоль/л 6,45±0,99* 4,45±0,86 5,73±0,32 4,12±0,99
ТГ, ммоль/л 2,32±0,65* 0,81±1,10 1,96±0,57** 0,68±0,67
ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,12±0,89 1,54±0,97 1,21±0,43 1,32±0,45
ХС-ЛПНП, ммоль/л 4,51±0,99* 2,65±1,11 3,58±0,66 3,02±0,51
Гликемия натощак, ммоль/л 5,9±0,75* 3,46±0,75 4,8±0,63 3,6±0,89
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с больными РЭ без МС; **- достоверность различий по сравнению с пациентками с ГП без МС, р<0,05.
Таблица 2
Характеристика гормонального статуса ДО ± m)
Показатель Исследуемые группы
Рак эндометрия Гиперпластические процессы
1а (n=57) 1б(п=31) 2а(п=42) 2б(п=38)
ЛГ, ЕД/мл 16,3±3,6 15,31±3,3 15,43±4,81 14,98±3,8
ФСГ, ЕД/мл 40,93±0,59* 62,15±1,5 52,43±5,87 58,9±23,92
ЛГ/ФСГ 0,39±0,035* 0,24±0,069 0,29±0,012 0,25±0,05
ПрЛ, нг/мг 7,2±1,19* 4,75±3,34 9,85±2,7 7,88±2,76
Эстрадиол, нмоль/л 174,29±20,35 172,9±32,7 187,21±4,98 165,6±8,44
SHBG, нмоль/л 44,9±7,73* 81,6±11,76** 51,8±8,95 58,9±7,58
Прогестерон, нг/мл 0,525±0,51*** 0,55±0,41*** 0,95±0,54 1,0±0,18
Тестостерон, нг/мл 1,74±1,17* 1,07±0,17 1,7±1,6** 0,56±0,12
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с больными РЭ без МС; ** - достоверность различий по сравнению с пациентками с ГП без МС, *** - достоверность различий по сравнению с пациентками с ГП с МС.
Таблица 3
Характеристика уровня гормонов метаболического баланса ДО ± m)
Показатель Рак эндометрия Гиперпластические процессы
1а(п=57) 1б(п=31) 2а(п=42) 2б(п=38)
(М±о) (М±о) (М±о) (М±ог)
Инсулин, мМЕ/мл 35,25±0,29* 14,49±0,56 29,83±0,39 14,82±0,19
Лептин, нг/мл 87,45±0,65 16,81±2,10** 72,56±0,77 15,68±0,67
Грелин, нг/мл 105,11±0,79 104,54±0,88 106,23±0,45 105,32±0,89
Примечание: * - достоверность различий по сравнению с больными РЭ без МС; ** - достоверность различий по сравнению с пациентками ГП с МС, р<0,05.
При проведении оценки гормонального статуса в исследуемых группах было выявлено, что содержание лютеотропного гормона у больных с РЭ на фоне МС было выше, чем у больных РЭ без метаболического синдрома, а в группе с гиперпластическими процессами на фоне МС значимо выше, чем при ГП без метаболического синдрома (табл. 2).
Анализ особенностей гормонального статуса выявил, что у больных РЭ и ГП с метаболическим синдромом отмечалась гипертестостеронемия в 65 %, гипопрогестеронемия в 71 %, гиперпролактинемия в 58 % случаев, а также повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ, снижение уровня SHBG и ФСГ по сравнению с больными без МС.
Результаты анализа уровня гормонов энергетического статуса представлены в табл. 3.
Анализ полученных данных выявил, что уровень инсулина был в 2,5 раза выше в группе больных раком эндометрия на фоне метаболического синдрома по сравнению с больными РЭ без метаболических нарушений, а у пациенток с ГП на фоне МС в 2 раза выше, чем в группе больных с ГП без метаболического синдрома. В группе больных РЭ с метаболическими нарушениями уровень лептина был выше, чем у больных ГП с МС, и в 6 раз выше, чем в группах РЭ и ГП без метаболического синдрома. При этом отмечался большой диапазон колебания лептина внутри группы РЭ на фоне метаболического синдрома: от 21,65 до 120, 67 нг/мл.
Содержание грелина натощак в исследуемых группах статистически значимо не различалось.
Таким образом, для пациенток с раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характерна высокая частота гиперинсулинемии, гиперлептинемии, тогда как показатели грелина во всех группах были в среднем идентичны.
Несмотря на то, что миома матки (ММ) традиционно рассматривается как доброкачественная опухоль женской половой сферы, она так же, как и пролиферативные процессы в эндометрии, сопровождается рядом эндокринно-метаболических сдвигов, а пик её заболеваемости приходится на перименопаузальный возраст [17]. Частота сочетания рака эндометрия и ММ по данным опера-
ционного материала варьирует от 16,2 % до 64 % [4, 13, 18].
Нами было проведено изучение клинических характеристик метаболического синдрома при раке эндометрия в сочетании с ММ. У больных раком эндометрия с ММ частота выявления ожирения была выше, чем у больных без миомы (82 % и 68 % соответственно), а удельный вес ожирения III-IV степеней в подгруппе с ММ достигал 34 %. В группе пациенток без ММ ожирение Ш-ГУстепеней выявлено в 21,5 % случаев (р=0,043). Анализ частоты артериальной гипертензии показал, что её встречаемость была статистически значимо выше у больных раком эндометрия с ММ, чем у больных без миомы (68 % и 58 % соответственно, р<0,05). Аналогичные различия с большей частотой встречаемости артериальной гипертензии при ММ были выявлены нами ранее для больных с железистой гиперплазией эндометрия (38,5 % и 46,3 %, р<0,05) [11], что свидетельствует о том, что сосудистый фактор является одним из компонентов гормонально-метаболического синдрома в развитии рака эндометрия и формировании ММ [1]. Частота нарушений углеводного обмена у больных раком эндометрия без миомы матки составила 18 %, а у больных с миомой матки - 30 % случаев.
В результате изучения параметров липидного спектра сыворотки крови больных раком эндометрия с миомой и без ММ получены данные, что дислипидемия выражена при наличии миомы матки в большей степени. Уровни общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов высокой плотности были определены у больных с железистой, атипической гиперплазией и раком эндометрия с миомой и без ММ. Статистически значимые различия в зависимости от наличия миомы матки получены при оценке уровня триглицеридов в группе пациенток с железистой гиперплазией эндометрия. В остальных случаях изменения не достигали уровня стаистической значимости, но носили аналогичный характер. У больных раком эндометрия уровень триглицеридов положительно коррелировал со степенью ожирения и отрицательно - со степенью дифференцировки опухоли (р<0,01). Таким образом, дислипидемия, как и клинические проявления обменно-эндокринных нарушений, является патогенетически значимым
фактором в развитии как пролиферативных процессов в эндометрии, так и ММ [1, 2].
Обсуждение
У большинства больных раком эндометрия вследствие повышения активности гипоталамуса наблюдаются нарушения в гормональной и энергетической системах [27]. Согласно полученным данным, показатели гормонального статуса у пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома значительно отличаются от аналогичных показателей при отсутствии метаболического синдрома. Показано, что изменения гормонального статуса характеризуются высокой частотой нарушений, в том числе развития состояния гиперэстрогении, гипопрогестеронемии, гипертестостеронемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии. Кроме того, отмечается повышение базального уровня ЛГ, индекса ЛГ/ФСГ и снижение содержания ФСГ. Гиперэстрогенемия у пациенток на фоне метаболического синдрома обусловлена более активным метаболизмом половых стероидных гормонов в жировой ткани вследствие усиления периферической конверсии эстрона, а также за счет снижения выработки SHBG в печени [29]. Кроме того, как известно, при метаболическом синдроме за счет избыточной массы тела происходит усиление внегонадного образования эстрона из андрогенов и ингибирование циклической секреции ЛГ. Об относительной гиперэстрогенемии у больных РЭ и ГП с МС свидетельствует достаточно выраженное снижение уровня прогестерона, что созвучно ранее полученным данным [32]. Повышение уровня эстрогенов, прежде всего неактивной фракции эстрона, приводит к гиперсенсибилизации аденогипофиза по отношению к люлиберину, увеличивает продукцию гипоталамусом и самого люлиберина, вследствие чего повышается уровень ЛГ, нарушается соотношение ЛГ/ФСГ, возникает относительная недостаточность ФСГ, что приводит к повышению продукции андрогенов и нарушению фолликулогенеза [33]. Нарушение стероидогенеза и изменение уровня ЛГ и SHBG вызывает также и гипертестостеронемию за счет повышения свободного тестостерона крови при нормальной секреции кортизола и АКТГ у женщин на фоне метаболического синдрома [14, 32, 33].
По данным литературы, патогенез метаболического синдрома может быть представлен как последовательность изменений в жировой ткани, печени и мышцах в отличие от существовавшей ранее концепции, отводившей основную роль интраабдоминальной жировой ткани [32]. Полученные данные свидетельствуют, что у пациенток с пролиферативными процессами на фоне МС отмечается значительное повышение уровня атероген-ных фракций липидов (холестерина, ХС-ЛПНП). Активность липосинтетических ферментов обу-
словливает развитие триглицеридемии. Согласно полученным результатам наиболее значительным изменениям в липидном обмене у женщин с МС подвергается фракция холестерина как регулятора жидкости биослоя клеток, усиливается микросвязь биослоя [20]. Встраивание холестерина в мембраны клеток вызывает изменение их структуры и активности ферментов [1, 23]. Печень в таких условиях, получая усиленный приток жирных кислот, вероятно, продуцирует более значительные количества липопротеинов очень низкой плотности и ингибирует действие инсулина в инсулиночув-ствительных тканях, что, в свою очередь, приводит к усугублению инсулинорезистентности [7].
У пациенток с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома отмечено изменение не только липидного спектра крови, но и углеводного обмена. По данным литературы, в этом процессе доминирующая роль принадлежит неферментативному аутоокис-лительному гликолизированию и окислительному стрессу [32]. У пациенток с МС отмечена выраженная инсулинорезистентность и как ее следствие гиперинсулинемия. Согласно данным литературы, инсулинорезистентность развивается последовательно, сначала в печени и мышцах и только при накоплении большого количества липидов - в адипоцитах, при увеличении их размеров происходит развитие инсулинорезистентности в жировой ткани [19]. Выявленное нарастание уровня инсулина и инсулинорезистентности происходит параллельно с увеличением ИМТ и абдоминального типа ожирения и, возможно, является причиной повышения уровня тестостерона и лептина. Известно, что гиперинсулинемия обусловливает нарушения секреторной динамики ЛГ, что подтверждается наличием инсулиновых рецепторов в гипофизе и стимуляцией секреции гонадотропинов в ответ на введение инсулина [14, 22]. Состояние гиперинсулинемии вызывает преждевременную блокаду роста фолликулов, приводя к хронической ановуляции, а стимулирующее взаимодействие инсулина с ЛГ является одним из ключевых параметров пролиферации эндометрия [33]. Кроме того, гиперсекреция ЛГ и инсулина приводит к дис-регуляции андрогенпродуцирующих ферментов и повышению выработки андрогенов яичниками и надпочечниками, с развитием гипертестостероне-мии и дегидроэпиандростеронемии [31].
Исследования последних лет позволили идентифицировать инсулинозависимый гормон - лептин. Динамика его уровня в значительной степени коррелирует с тяжестью метаболических расстройств и с концентрацией в организме соматотропного гормона. В настоящее время исследуются механизмы влияния лептина (через белковые онко-располагающие посредники) на формирование пролиферативных процессов в эндометрии [22, 23]. Установлено, что в большинстве случаев при мета-
болическом синдроме уровень лептина повышен, что наблюдается и в нашем исследовании. Одной из причин лептинорезистентности, помимо дефектов рецепторов лептина и аномалий в структуре связывающего транспортного белка, может быть нарушение прохождения лептина в гипоталамус на уровне гематоэнцефалического барьера [22, 29, 33]. В современной литературе существуют разноречивые сведения о взаимодействии лептина с гормонами репродуктивной системы, однако большинство исследователей считают, что эстрогены и пролактин стимулируют выработку лептина, а андрогены ее тормозят [8, 33]. Роль лептина в патогенезе пролиферативных процессов в эндометрии дискутируется в литературе. Согласно результатам, полученным в исследовании, в патогенезе проли-феративных процессов на фоне метаболического синдрома лептин играет существенную роль, вероятно, оказывая прямое воздействие на рецепторы лептина в яичниках, либо опосредованно - через влияние лептина на метаболические нарушения и инсулинорезистентность [21, 23]. Кроме того, выявлено, что повышение уровня лептина в крови у пациенток с метаболическим синдромом взаимосвязано с увеличением атерогенных фракций липидов и снижением ХС-ЛПВП. Это свидетельствует о возможности прямого влияния лептина на метаболизм углеводов и жиров. Взаимосвязь гиперлептинемии и гипертриглицеридемии характеризует энергетический резерв жировой ткани, основного источника синтеза лептина и тригли-церидов в организме, так как известно, что синтез лептина в адипоцитах непосредственно связан с содержанием в них триглицеридов [26, 31].
Подтверждением значимости метаболических нарушений и миомы матки в патогенезе рака эндометрия может рассматриваться результат оценки
ЛИТЕРАТУРА
1. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000. 199 с.
2. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. Л. : Медицина. 1989. 464 с.
3. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л. Нужна ли реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома? // Сибирский онкологический журнал. 2010. № 5. С. 71-77.
4. БочкареваН.В., Коломиец Л.А., КондаковаИ.В., Стуканов С.Л., Тропина Т.В., Мунтян А.Б. Половые гормоны в системном и локальном маточном кровотоке при гиперплазии и раке эндометрия: связь с активность ферментов метаболизма эстрогенов // Вопросы онкологии. 2008. Т. 54, № 6. С. 729-733.
5. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л. Инсулиноподобные факторы роста и связывающие их белки в патогенезе рака эндометрия // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 3. С. 86-93.
6. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Кондакова И.В., Мунтян А.Б., Стуканов С.Л. Оценка риска развития рака эндометрия у больных с гиперпластическими процессами эндометрия и миомой матки в различные возрастные периоды // Опухоли женской репродуктивной системы. 2009. № 1-2. С. 102-107.
7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // РМЖ. 2001. № 9 (2). С. 56-62.
8. Гинзбург М.М., Крюков Н.Н. Ожирение: Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2002.128 с.
47 клинико-морфологических и биохимических параметров методом пошаговой логистической регрессии, в результате которого в регрессионную функцию вошли информативные показатели: возраст, значение индекса массы тела, ширина матки, объём матки, уровень глобулина, связывающего половые стероиды сыворотки крови. С использованием значения регрессионной функции была разработана математическая модель в виде формулы для оценки риска развития рака эндометрия у больных с сочетанной патологией эндо- и миоме-трия со специфичностю 87 % и чувствительностью 85 % [6, 12].
Таким образом, состояние гормонального гоме-остаза и энергетического баланса у больных раком эндометрия и гиперпластическими процессами на фоне метаболического синдрома характеризуется высокой частотой нарушений с развитием состояния гипертестостеронемии, гипопрогесте-ронемии, гиперинсулинемии, гиперлептинемии, инсулинорезистентности, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, что свидетельствует о наличии гормонально-метаболических параллелей у больных с пролиферативными процессами эндометрия на фоне метаболического синдрома. Выявленные особенности у больных раком эндометрия с миомой и без ММ могут быть результатом общности этиопатогенетических моментов для гиперпластических процессов, рака эндометрия и миомы матки, а также большей выраженности эндокринно-метаболических нарушений у пациенток с сочетанием патологии эндо- и миометрия. Наличие миомы матки и обменных нарушений требует онкологической настороженности и своевременного морфологического исследования эндометрия с целью ранней диагностики рака данной локализации.
9. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Порывки-на О.Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Consillium Medicum. 2005. № 7 (9). С. 725-733.
10. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Метаболический синдром: принципы лечения // Русский медицинский журнал. 2005. № 13 (7). С. 451-458.
11. Мунтян А.Б. Особенности рака и гиперпластических процессов эндометрия в сочетании с миомой матки: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Томск, 2007. 25 с.
12. Мунтян А.Б. Математическая модель прогноза онкологического риска у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки // Сибирский онкологический журнал. 2008. Прил. №1. С. 92-93.
13. Мунтян А.Б., Коломиец Л.А., Бочкарева Н.В., Стуканов С.Л. Клинико-патогенетические аспекты рака эндометрия в сочетании с миомой матки // Российский онкологический журнал. 2009. № 3. С. 13-15.
14. Ожирение / Под ред. Н.А. Белякова, В.И. Мазурова. СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2003. 519 с.
15. Ожирение и метаболический синдром : пособие для студентов, интернов, клинических ординаторов и врачей-терапевтов / Сост. А.Н. Дмитриев. Изд. 2-е, перераб. и доп. Екатеринбург: УГМА, 2001. 160 с.
16. ПисареваЛ.Ф., ЧойнзоновЕ.Л., Бояркина А.П., ОдинцоваИ.Н., Гольдин И.Н., МартыноваН.А., Тахауов Р.М. Особенности онкологической заболеваемости населения Томской области (1990-2001 гг.) // Бюллетень сибирской медицины. 2003. Т. 2, № 4. С. 86-95.
17. Руководство по эндокринной гинекологии: руководство / Ред. Е.М. Вихляева. 3-е изд., стер. М. : МИА, 2002. 768 с.
18. СидороваИ.С. Миома матки. М.: МИА. 2003. 256 с.
19. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Усынин Е.А., Коломиец Л.А., Винтизенко С.И., Бочкарева Н.В., Чернышова А.Л. Активность про-теасом и содержание ростовых факторов при раке почки, мочевого пузыря и эндометрия // Российский онкологический журнал. 2010. № 1. С. 23-25.
20. Спирина Л.В., Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Шашова Е.Е., Коваль В.Д., Чернышова А.Л., Асадчикова О.Н. Регуляция инсулиноподобных факторов роста и ОТ- и в протеасомной системой при раке эндометрия Молекулярная биология. 2012. Т. 46, № 3. С. 452.
21. Спирина Л.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л., Асадчикова О.Н., Шарова Н.П., Коваль В.Д. Активность про-теасом и их субъединичный состав при гиперпластических процессах и раке эндометрия // Опухоли женской репродуктивной системы. 2011. № 4. С. 64-68.
22. ЧернышоваА.Л., Коломиец Л.А., Крицкая Н.Г., СуходолоИ.В. Апудоциты при пролиферативных процессах эндометрия // Сибирский научный медицинский журнал. 2005. Т. 25. № 3. С. 37-40.
23. Чернышова А.Л. Прогноз и особенности клинического течения рака эндометрия на фоне метаболического синдрома: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2009. 43 с.
24. Чойнзонов Е.Л., Жуйкова Л.Д., Коломиец С.А., Тюкалов Ю.И. Популяционный раковый регистр Томской области: возможности и перспективы // Врач и информационные технологии. 2012. № 3. С. 16-24.
25. Чойнзонов Е.Л., Писарева Л.Ф., Чердынцева Н.В., Боярки-на А.П., Одинцова И.Н., Мартынова Н.А. Заболеваемость злокачественными новообразованиями в регионе Сибири и Дальнего Востока. Состояние онкологической службы и пути ее улучшения // Сибирский научный медицинский журнал. 2004. Т. 24, № 2. С. 43-50.
26. Balen AH et al Polycystic ovary syndrome. London and New York, «Taylor&Francis», 2005.
27. CaprioM., Fabbrini E., AndreaM., Isidori et al. Trends Endocrin Met. 2001; 12 (2): 65-72.
28. EckelR.H. Obesity: mechanisms and clinical management. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2003. 592 p.
29. Gale S.M., Castracane V.D., Mantzoros C.S. Energy homeostasis, obesity and eating disorders: resent advances in endocrinology // J. Nutr. 2004. Vol. 134. P. 295-298.
30. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro M., Iwaki M., Yamada Y., Nakajima Y., Nakayama O., MakishimaM., MatsudaM., ShimomuraI. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome // J. Clin Investigation. 2004. Vol. 114 (12). P. 1752-1761.
31. Furukawa S., Fujita T., Shimabukuro Scheen A. Late breaking clinical trials. Program and abstracts of the 65th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 10-14, 2005; San Diego, California.
32. Haluzik M., Matoulek M., Svacina S., Hilgertova J., Haas T. The influence of short-term fasting on serum leptin levels, and selected hormonal and metabolic parameters in morbidly obese and lean females // Endocr. Res. 2001. Vol. 27 (1-2). P. 251-260.
33. Nestler J.E. Obesity, insulin, sex steroids and ovulation // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 2000. Vol. 24 (2). P. 71-73.
