РАДИОИЗОТОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И МЕДИЦИНА БУДУЩЕГО: ВЗГЛЯД МАГАТЭ Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

МЕЖДУНАРОДНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО INTERNATIONAL COOPERATION

УДК 539.163:615.31:615.849 https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-423 Обзорная статья | Review

Ц) Check for updates

С«)]

BY 4.0

A. Джалилиан X А. Корде В. Старовойтова Ж. Оссу-мл. А. Конинг Н. Пессоа Баррадаш С. Хорак М. Денеке О

Радиоизотопные препараты и медицина будущего: взгляд МАГАТЭ

Департамент ядерных наук и применений, Международное агентство по атомной энергии, Венский международный центр, Вена, Австрия

Н Амирреза Джалилиан; а.¡а1Шап@iaea.org

Производство и применение радионуклидов и радиофармацевтических препаратов - яркий пример использования ядерной науки и технологии в мирных целях, для терапии серьезных заболеваний. Достижения в области производства радиоизотопов с помощью ядерных реакторов, ускорителей, деления и т.д. упростили для государств, входящих в Международное агентство по атомной энергии (МАГАТЭ), доступ к радиоизотопным препаратам. 99Мо, 1311, 17^и являются одними из наиболее важных радиоизотопов для ядерной медицины и здравоохранения, и их производство и доступность всегда были важной темой обсуждений внутри профессиональных сообществ и МАГАТЭ. Тераностические радиоизотопы, в том числе 897г, б^а, 225Ас, Си-серию, Бс-серию, ТЬ-серию и т. д., также имеют большой потенциал использования в клинической практике, и МАГАТЭ предпринимает меры для обеспечения их безопасного и надлежащего применения в радиофармацевтике. МАГАТЭ создает условия для использования передовых методов и технологий, таких как исследовательские реакторы, циклотроны, линейные ускорители и др., в производстве и применении радиоизотопов в соответствии с международными и национальными руководствами и нормами. МАГАТЭ организует и проводит совместные исследования, технические совещания, национальные/региональные учебные курсы и конференции в целях поддержки международных профессиональных сообществ и объединения усилий для развития кадрового потенциала и научно-исследовательской деятельности. Эффективными способами поддержки радиофармацевтической науки также являются разработка баз данных и обеспечение открытого доступа к научным публикациям для всех государств-членов.

Ключевые слова: радиофармацевтические препараты; молекулярная визуализация; терапия; диагностика; циклотрон; исследовательские реакторы; МАГАТЭ

Для цитирования: Джалилиан А., Корде А., Старовойтова В., Оссу-младший Ж., Конинг А., Пессоа Баррадаш Н., Хорак С., Денеке М. Радиоизотопные препараты и медицина будущего: взгляд МАГАТЭ. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2022;12(4):364-378. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-423

Статья поступила в редакцию на английском языке. Перевод на русский язык О.Н. Губаревой.

Radioisotope Products and the Medicine of the Future: an IAEA Perspective

Department of Nuclear Sciences and Applications, International Atomic Energy Agency, Vienna International Centre, Vienna, Austria

H Amirreza Jalilian; a.jalilian@iaea.org

© А. Джалилиан, А. Корде, В. Старовойтова, Ж. Оссу-мл., А. Конинг, Н. Пессоа Баррадаш, С. Хорак, М. Денеке, 2022 © Перевод с английского О.Н. Губарева, 2022

A. Jalilian Н A. Korde V. Starovoitova J. Osso Jr. A. Koning N. Pessoa Barradas C. Horak M. Denecke

TRACT The production and application of radioisotopes and radiopharmaceuticals is a major peaceful application of nuclear science and technology and has opened new gateways for nuclear medicine in critical human diseases. Advances in the production of radioisotopes via nuclear reactors, accelerators, fission, etc. has facilitated the access to these products for Member States. 99Mo, 131I, 177Lu are among the most essential radioisotopes for nuclear medicine and human health and their production and availability always has been an important theme for professional societies and the International Atomic Energy Agency (IAEA). In the meantime, a large list of theranostic radioisotopes including but not limited to 89Zr, 68Ga, 225Ac, Cu-series, Sc-series, Tb-ser-ies etc. has provided a powerful toolbox for clinicians and the IAEA is taking steps to ensure their safe and appropriate application in radiopharmacy. The Agency promotes the production and application routes, including research reactors, cyclotrons, linear accelerators, and other cutting-edge methods, according to international and national guidelines and regulations. The IAEA also conducts activities such as Coordinated Research Projects (CRPs), Technical Meetings (TMs), national/regional training courses and conferences, to support and join forces with international professional societies in the development of human resources and research and development activities. Development of databases and freely available publications for all Member States are other useful means to support Member States in radiopharmaceutical sciences.

Key words: radiopharmaceuticals; molecular imaging; therapy; diagnosis; cyclotron; research reactors; IAEA

For citation: Jalilian A., Korde A., Starovoitova V., Osso Jr. J., Koning A., Pessoa Barradas N., Horak C., Denecke M. Radioisotope products and the medicine of the future: an IAEA perspective. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspert-izy sredstv meditsinskogo primeneniya. Regulyatornye issledovaniya i ekspertiza lekarstvennykh sredstv = Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. Regulatory Research and Medicine Evaluation. 2022;12(4):364-378. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2022-423

Введение

В целях содействия государствам-членам в области ядерной науки и технологий Международное агентство по атомной энергии (МАГАТЭ) совместно с профессиональными сообществами и частными компаниями отслеживает мировые достижения в области производства медицинских радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов. МАГАТЭ поддерживает государства-члены и оказывает им помощь в области профессиональной подготовки, передачи технологий, а также создания возможностей для производства радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов, контроля их качества и применения в медицине.

Медицинские радиоизотопы и роль МАГАТЭ

Для поддержания и расширения эффективного применения радионуклидов и радиофармацевтических препаратов в системах здравоохранения государств-членов необходим большой научный потенциал. Многолетняя поддержка МАГАТЭ в области исследований и разработок (НИОКР) и технического сотрудничества значительно расширила возможности стран в области производства медицинских изотопов. Из-за быстрого развития технологий большинство государств-членов по-прежнему не имеют подготовленного и квалифицированного персонала, необходимого оборудования, технологий произ-

водства медицинских радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов и нуждаются в помощи для развития технологий на местном уровне в целях эффективного совершенствования национальных систем здравоохранения и поддержания их экономического развития. Совершенствование методов обработки, разработка новых препаратов и повышение эффективности менеджмента качества - глобальные задачи, решение которых координирует МАГАТЭ. Развивающиеся государства-члены все чаще обращаются к МАГАТЭ для помощи в реализации новых технологий. Через Программу технического сотрудничества МАГАТЭ способствует развитию самостоятельного производства медицинских радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов государствами-членами, созданию системы обеспечения качества и соблюдению нормативных требований, а также развитию кадрового потенциала1. Проекты совместных исследований МАГАТЭ поддерживают прикладные исследования с целью улучшения возможностей государств-членов по использованию местных ресурсов, эффективного развития и передачи технологий развивающимся государствам-членам. Поддержка МАГАТЭ также выражается в предоставлении открытого доступа к научным публикациям и проведении технических совещаний, семинаров, симпози-

1 Quality control in the production of radiopharmaceuticals. IAEA TECDOC. No. 1856. 2018. https://www.iaea.org/publications/ 13422/quality-control-in-the-production-of-radiopharmaceuticals

умов и конференций, посвященных вопросам радиофармацевтики. Подразделение МАГАТЭ по радиоизотопным препаратам и радиационным технологиям является координационным центром по распространению знаний и опыта в этой области среди государств-членов. Еще одной важной темой являются мировые поставки медицинских радиоизотопов. В частности, дефицит поставок 99Mo, получаемого из продуктов деления урана и генераторов 99mTc, в 2007-2010 гг. и во время пандемии COVID привлек внимание международного сообщества и напрямую повлиял на уход за пациентами, поскольку ежегодно во всем мире проводится более 30 млн диагностических исследований с использованием 99mTc. В сложившихся условиях МАГАТЭ работает над обеспечением устойчивых поставок 99Mo во всех государствах-членах. Совместно с Агентством по ядерной энергии при Организации экономического сотрудничества и развития (Organization for Economic Cooperation and Development NucLear Energy Agency) были предприняты усилия для решения проблемы производства 99Mo в крупных масштабах. МАГАТЭ также изучает альтернативные технологии производства 99тТс. В частности, МАГАТЭ развивает проекты совместных исследований в области прямых методов производства 99тТс с использованием циклотронов и производства 99Mo по фотоядерным реакциям, а также использования новых материалов в генераторах "Mo/99'^, заряжаемых 99Mo с низкой удельной активностью.

Радиоизотопы

для радиофармацевтических препаратов

Радиоизотопы как прекурсоры диагностических и/или терапевтических радиофармацевтических препаратов могут быть получены различными способами, в том числе с помощью исследовательских реакторов, циклотронов, генераторов и, в последнее время, линейных ускорителей.

Диагностические радиоизотопы. Диагностические радиоизотопы, как правило, испускают фотоны, которые используются для визуализации патоло-

гических состояний при различных заболеваниях, обычно с применением систем однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) или позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Большинство из этих радионуклидов получают на медицинском циклотроне. Некоторые из наиболее часто используемых радиоизотопов данной группы представлены в таблицах 1 и 2. Терапевтические радиоизотопы. Терапевтические изотопы используются в качестве либо лечебной, либо паллиативной лучевой терапии для воздействия на заболевание путем уничтожения раковых клеток. Радиоизотопы используются для лечения рака простаты, молочной железы, головы и шеи, щитовидной железы и костей. Изотопы могут быть присоединены к молекуле, которая нацелена на пораженную ткань, изготовлены в виде устройства, которое имплантируется непосредственно в опухоль при брахи-терапии, или включены в микросферы, которые проникают в опухолевую ткань при введении в кровоток пациента.

При радиоактивном распаде некоторые радиоизотопы испускают заряженные частицы. Наиболее известными являются бета- и альфа-частицы. Бета-частица - это электрон, имеющий характеристическую энергию, служащую уникальным идентификатором радионуклида. Альфа-частицы испускаются специфическими радионуклидами - продуктами деления урана, они имеют размер атома гелия, заряд 2+. Обе частицы могут использоваться для облучения нежелательных клеток у людей. В качестве мишеней такого облучения выступают два вида клеток: в основном это раковые клетки и иногда клетки очага воспаления при некоторых хронических заболеваниях, таких как артроревмато-идные заболевания. Определяющее значение имеет выбор подходящей молекулы-носителя, способной прикрепляться к радионуклиду, а также определять вредоносную клетку-мишень. На рисунке 1 схематически изображен препарат направленного действия, включающий

Radioisotope Радиоизотоп Half-life Период полураспада у Energy (keV) & Abundance (%) Энергия (кэВ) и интенсивность (%) у-квантов Production route Метод получения

99mJc 6 h / ч 140 (89%) 99Mo/99mTc generator / генератор

1231 13.2 h / ч 159 (83.3%) 124Xe (p, pn)123I

lll|n 2.8 d / сут 171.3 (91%) 112Cd (p, 2n)111In

201Tl 3 d / сут 135 (2.5%), 167 (10%) 203Tl(p,3n)201Pb X01Tl

67Ga 3.26 d / сут 93 (38%), 185 (21.4%) 68Zn (p,2n) 67Ga

Таблица 1. Примеры радиоизотопов, используемых в системах однофотонной эмиссионной компьютерной томографии Table 1. Some example radioisotopes used in Single Photon Computed Emission Tomography systems

Таблица 2. Короткоживущие радиофармацевтические препараты для позитронно-эмиссионной томографии, полученные на циклотронах2

Table 2. Short-lived radiopharmaceuticals produced in cyclotrons for Positron Emission Tomography applications2

Radiopharmaceutical Радиофармацевтический препарат Identical (similar) molecule Идентичная (сходная) молекула Application Применение

18FDG Glucose Глюкоза Lung, breast, melanoma tumor and brain imaging Визуализация легких, молочной железы, меланомы и головного мозга

15NH3 NH3 Heart, brain or tumor; blood flow imaging Сердце, мозг или опухоль; визуализация кровотока

15o-h2o н2° Tumor and other tissues perfusion Перфузия опухолей и других тканей

11C-Acetate Acetate Ацетат Cell metabolism Клеточный метаболизм

11C-Choline Choline Холин Cell energy consumption Потребление энергии клетками

68Ga-DOTATATE/ DOTATOC Somatostatin Соматостатин Gastrointestinal tumor imaging Визуализация опухолей желудочно-кишечного тракта

68Ga-PSMA Prostate specific membrane antigen Простатспецифический мембранный антиген Prostate tumor imaging Визуализация опухолей предстательной железы

радионуклид, который также называют таргет-ным радиофармацевтическим препаратом. Большинство терапевтических радиофармацевтических препаратов используются в форме инъекций для лечения онкологических заболеваний. На основе альфа- и бета-излучателей были разработаны эффективные препараты для таких клинических мишеней, как соматостатины, простатический специфический мембранный антиген (ПСМА), ингибиторы белка активации фибробластов (fibroblast activated plasminogen inhibitors, FAPI). В редких случаях для лечения артроревматоидных заболеваний применяется радиосиновэктомия3.

Бета-излучатели. Большинство используемых на сегодняшний день терапевтических радиофармацевтических препаратов метят бета-излучающими изотопами из-за умеренного проникновения этих частиц в ткани (от менее одного до нескольких миллиметров в зависимости от энергии радиоизотопа). Преимущество бета-излучателей по сравнению с гамма-излучателями заключается в их коротком пробеге,

благодаря чему они не повреждают окружающие здоровые ткани и, следовательно, являются более безопасными. В лучевой терапии онкологических заболеваний, как правило, используются такие бета-излучатели, как 17^и (проникновение в ткани на 0,5-2,0 мм) и (проникновение в ткани на 2,5-11,0 мм) [1].

Альфа-излучатели. Из-за большей массы и двойного положительного заряда альфа-частицы имеют ограниченный пробег внутри материала (включая клетки и ткани) и быстрее передают свою кинетическую энергию в окружающую клеточную среду с более высоким повреждением клеток-мишеней на субклеточном уровне. В опубликованном недавно обзоре описывается производство наиболее важных альфа-излучателей [1]. Свойства наиболее значимых альфа-излучателей, применяемых в медицине, приведены в таблице 3.

Тераностические радиоизотопы. Тераностический подход сочетает диагностическую визуализацию и терапию при использовании одной и той же или очень похожих молекул. Радиоизотопы,

2 Cyclotron produced radionuclides: guidance on facility design and production of fluorodeoxyglucose (FDG). IAEA Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Series No. 3. 2012. https://www.iaea.org/publications/8529/cyclotron-produced-radionuclides-guid-ance-on-facility-design-and-production-of-fluorodeoxyglucose-fdg

Production and quality control of Fluorine-18 labelled radiopharmaceuticals. IAEA TECDOC No. 1968. 2021. https://www.iaea. org/publications/14925/production-and-quality-control-of-fluorine-18-labelled-radiopharmaceuticals

Atlas of non-FDG PET-CT in diagnostic oncology. IAEA Human Health Series No. 38. 2021. https://www.iaea.org/publica-tions/13581/atlas-of-non-fdg-pet-ct-in-diagnostic-oncology

3 Production, quality control and clinical applications of radiosynovectomy agents. IAEA Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Reports No. 3. 2021. https://www.iaea.org/publications/13500/production-quality-control-and-clinical-applications-of-radiosy-novectomy-agents

Target

Cell Клетка-

Targeted site Сайт-мишень

Targetting moiety Нацеливающий фрагмент

Linker Линкер

Radioisotope Радиоизотоп

©

Targetting Radiopharmaceutical Радиофармацевтический препарат направленного действия

Рис. 1. Схема таргетного радиофармацевтического препарата Fig. 1. An overview of targeting radiopharmaceutical

используемые для этой цели, называются тера-ностическими. Например, для визуализации раковых клеток и их одновременного уничтожения может использоваться комбинация 123I (гамма-излучатель) и 131I (гамма- и бета-излучатель). Радиоизотопы для лучевой терапии и брахи-терапии. Одной из наиболее распространенных областей применения радиоактивных источников является лучевая терапия [2]. Радиационное излучение, применяющееся отдельно или в сочетании с хирургией или химиотерапией, эффективно уничтожает раковые клетки. Внешняя лучевая терапия (телетерапия) проводится посредством облучения с помощью внешнего источника излучения, обычно 60Co, испускающего гамма-лучи с энергией 1,1 и 1,3 МэВ. При брахи-терапии (внутренней лучевой терапии) инкапсулированные радиоактивные источники имплантируются в организм пациента. Преимущество данного метода заключается в локализованном воздействии облучения и значительном снижении риска вторичных злокачественных новообразований, вызванных радиацией. Радиоактивные имплантаты в виде нитей

или зерен (гранул) вводятся на нескольких часов, суток или, в некоторых случаях, для постоянного применения. Брахитерапия используется преимущественно для воздействия на локализованные опухоли, такие как рак предстательной железы, шейки матки и эндометрия. В основном для брахитерапии используются альфа- или бета-излучающие радионуклиды из-за их неглубокого проникновения в биологические ткани и высокой линейной передачи энергии, такие как 1311, 1251, 1921г, 10^, 1061Яи.

Производство радиоизотопов

Радиоизотопы получают с помощью ядерных реакций. Существует несколько подходов к производству изотопов, в том числе с использованием исследовательских реакторов, циклотронов и распада других радиоизотопов (т.е. генераторов). В последние годы получают распространение и другие методы, в том числе применение линейных ускорителей и нейтронных генераторов. Исследовательские реакторы. Исследовательские реакторы - это установки, способные инициировать ядерную реакцию для получения

Таблица 3. Физические свойства некоторых альфа-излучателей, использующихся в медицине Table 3. Physical properties of important alpha emitters for use or potential use in medicine

мишень

Radioisotope Радиоизотоп Half life Период полураспада Production routes Методы получения Decay products Продукты распада

213Bi 46 min / мин 227Ac decay chain Цепочка распада 227Ac 209Tl

149Tb 4.12 h / ч 152Gd (p, 4n) 149Tb 145Eu, 149Gd

211At 7.2 d / сут 209Bi(a, 2n) 211At 207Bi, 211Po

224Ra 3.63 d / сут 228Th/224Ra generator 228Th/224Ra генератор 220Rn

225Ac 10 d / сут 227Ac decay chain Цепочка распада 227Ac 221Fr

223Ra 11.4 d / сут 227Ac decay chain Цепочка распада 227Ac 219Rn

227Th 18.68 d / сут 227Ac decay chain Цепочка распада 227Ac 223Ra

радиоизотопов. Некоторые производственные технологии позволяют получить радиоизотопы одного и того же элемента-мишени посредством реакции нейтронного захвата (п,у) или нового элемента в случае, если нейтрон имеет достаточно энергии, чтобы выбить протон из ядра (п,р). Наиболее интересным примером таких реакций является получение бета-излучателя 17^и путем облучения 17^и на исследовательском реакторе тепловыми нейтронами: 17^и(п/у)17^и. Другая ядерная реакция, используемая в исследовательских реакторах для производства радиоизотопов, инициируется высокоэнергетическими/быстрыми нейтронами, примером такой реакции может быть 3^(п,р)32Р. Вероятно, самой важной реакцией является деление с использованием нейтронов делящихся мишеней, таких как и, для получения таких радионуклидов, как 99Мо, 1311 и 90У МАГАТЭ опубликовало подробное руководство по производству радионуклидов в реакторах4. Генераторы. Радионуклидные генераторные системы могут быть использованы для получения короткоживущих радионуклидов непосредственно в клинических отделениях, осуществляющих изготовление радиофармпрепаратов. Генераторные системы состоят из материнского радионуклида, который в результате распада превращается в дочерний радионуклид с более коротким периодом полураспада. Различия в химических свойствах продукта распада и исходного изотопа позволяют выделять дочерний радиоизотоп. Этот принцип используется в наиболее широко применяемой медицинской генераторной системе 99Мо/99тТс. Большинство современных генераторов 99Мо/99тТс используют материнский радионуклид 99Мо (Т = 67 ч), выделенный из продуктов деления 235и. Характеризующийся высокой удельной активностью 99Мо в форме молибдат-аниона адсорбируется на положительно заряженном оксиде алюминия в протонированной форме, содержащемся в колонке, и дочерний радионуклид 99тТс может быть элюирован. В настоящее время растет использование радиофармацевтических препаратов на основе 6^а, и генератор 6^е/6^а является удобным способом получения 68СаС13, подходящего для радиофармацевтических препаратов. Материнский 6^е получают на циклотроне. Для удержания 6^е в колонке генератора используются сорбенты, такие как диоксид титана. 6^е распадается до 6^а путем электронного захвата с пе-

риодом полураспада 275 сут. Эта генераторная система имеет относительно длительный срок хранения, от 6 до 9 мес., и позволяет элюировать 6^а каждые 4 ч.

Генераторы 8^г/821ЯЬ являются еще одним примером системы, основанной на вековом равновесии, с материнским радионуклидом 8^г (Т1/2 = 5,5 сут) и дочерним радионуклидом 821ЯЬ с позитронным типом распада и Т = 76 с. Монокатионный 821ЯЬС12, используемый в ПЭТ-исследованиях сердца, можно элюиро-вать из генератора каждые 10 мин в течение месяца.

Циклотроны. Эти системы ускорения частиц, оснащенные одной или несколькими твердыми, жидкими или газовыми мишенями, быстро совершенствуются и позволяют нарабатывать искусственные радиоизотопы из природных, обогащенных или радиоактивных материа-лов-мишеней5. Вначале для получения радиофармацевтических препаратов использовались условно короткоживущие радиоизотопы (150, 13К 11С и Радиоизотопы 11С, 150 и ^ имеют подобные стабильные изотопы в биологических системах и считаются лучшими моделями для изучения и оценки метаболизма и состояния различных природных веществ, состоящих из этих атомов (Н20, NH3, органические биологические молекулы, содержащие атомы углерода). В таблице 2 представлены основные радиофармацевтические препараты для ПЭТ с коротким периодом полураспада и их применение. Хотя ^ практически не имеет стабильного аналога ни в одной из биологических систем, его почти идентичный атому водорода размер, высокая полярность и более длительный период полураспада (110 мин) определили его главенствующую роль в области радиофармацевтических препаратов для ПЭТ.

Потребность в визуализации более длительных биологических процессов, протекающих в течение нескольких часов и, возможно, дней, привела к созданию и использованию в радиофармацевтическом производстве других радиоизотопов. Например, для визуализации и отслеживания метаболизма антител и обнаружения опухолей следует использовать радионуклиды с периодом полураспада в несколько дней, поскольку биологический период полураспада этих биомолекул составляет от 1 до 3 сут. Недавно опубликованная статья МАГАТЭ посвящена производству альтернативных и новых

4 Manual for reactor produced radioisotopes. IAEA. 2003. https://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/te_1340_web.pdf

5 Cyclotron produced radionuclides: operation and maintenance of gas and liquid targets. IAEA Radioisotopes and Radiopharma-

ceuticals Series No. 4. 2012. https://www.iaea.org /publications/8783/cyclotron-produced-radionuclides-operation-and-mainte-

nance-of-gas-and-liquid-targets

Nuclear reactors Ядерные реакторы

Research reactors Исследовательские реакторы

Power reactors Энергетические реакторы

Solution reactors Растворные реакторы

Uranium fission Деление урана

Neutron activation of molybdenum Нейтронная активация молибдена

Alumina based Generators Генераторы с оксидом алюминия

Shell-type reactor (PWR, BWR) Корпусный ядерный реактор (водо-водяной реактор, кипящий реактор)

Pressure tube reactor (CANDU, RBMK) Канальный ядерный реактор (тяжеловодный реактор CANDU, реактор большой мощности канальный)

Uranium fission Деление урана

Molybdenum activation can be considered Может рассматриваться активация молибдена

Molybdenum activation

possible Возможна активация молибдена

Рис. 2. Производство 99Mo с использованием ядерных реакторов Fig. 2. Production of 99Mo using nuclear reactors

Primary particle Первичная частица

Secondary particle Вторичная частица

Рис. 3. Производство 99Мо и 99mTc с использованием ускорителей частиц Fig. 3. Production of 99Мо and 99mTc using partcile accelerators

Таблица 4. Некоторые новые радиоизотопы и потенциальные радиофармацевтические препараты для ПЭТ Table 4. Selected emerging PET radioisotopes and potential radiopharmaceuticals

Radioisotope Радиоизотоп Radiopharmaceuticals Радиофармпрепараты Half life Период полураспада Application Применение Reference Источник

64Cu 64Cu SARTATE, 64Cu ATSM, 64Cu chloride / хлорид 12.7 h / ч Neuroendocrine tumors, hypoxia, prostate and brain tumors Нейроэндокринные опухоли, гипоксия, опухоли предстательной железы и головного мозга 6

89Zr 89Zr trastuzumab 89Zr трастузумаб 78 h / ч Breast cancer Рак молочной железы [3]

86Y 86Y peptides, 86Y-mAbs 86Yпептиды, 86Y -мАТ 14.7 h / ч Various cancers Различные виды рака 7

124| 124I Nal, 124I MIBG 4.2 d / сут Thyroid imaging, Neuroendocrine tumors Визуализация щитовидной железы, нейроэндокринные опухоли 8

радиоизотопов с использованием медицинских циклотронов9. В таблице 4 представлен перечень радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов, которые являются будущим ПЭТ. Линейные ускорители могут использоваться для производства различных радионуклидов, многие из которых нельзя получить с помощью циклотрона. Например, ускорители электронов, оснащенные преобразователем тормозного излучения, могут использоваться для создания интенсивного потока фотонов, вызывающего фотоядерные реакции в материале мишени. Такие установки используются на объектах для фотоядерного производства 4^с, 67Си и других радионуклидов:

48Са(7,п)47Сз^4^с

6^п(7,р)67Си 2261Яа(7,п)2251Яа^225Ас Для получения радионуклидов также могут использоваться линейные ускорители протонов. В отличие от относительно недорогих и компактных циклотронов линейные ускорители протонов с высокой энергией (>100 МэВ) являются довольно сложным и дорогостоящим оборудованием и обычно принадлежат национальным лабораториям. Хотя линейных ускорителей протонов не так много, они дают возможности для получения некоторых радионуклидов, которые невозможно или чрезвычайно сложно изготовить другим способом. Примеры радиоизотопов, производимых на этих ускорителях высоких энергий: 6^е, 8^г,10^, 225Ас и др.

Радиоизотопы, используемые в ядерной медицине

Молибден-99. Наиболее часто используемые радиофармацевтические препараты 99тТс изготавливают на радиофармацевтических предприятиях в клинических отделениях с использованием 99тТс фармацевтической степени чистоты, элю-ированного из генераторов 99Мо/99тТс, и одобренных «холодных наборов». 99Мо используется, по меньшей мере, в 80% процедур ядерной медицины, проводимых во всем мире в год, и МАГАТЭ поддерживает различные виды деятельности по производству и удовлетворению глобального спроса как на 99Мо, так и на 99тТс. Существует несколько способов получения 99Мо с различной удельной активностью (рис. 2). Получение 99тТс на ускорителях (циклотронах или линейных ускорителях) является одним из возможных вариантов при отсутствии исследовательских реакторов или при сокращении или остановке производства и транспортировки по всему миру из-за технических, коммерческих, политических проблем или сложностей с поставками. На рисунке 3 показаны возможные способы получения 99Мо или 99тТс с использованием ускорителей. В рамках проекта совместных исследований МАГАТЭ (2011-2015 гг.) была проведена работа по производству 99тТс на циклотронах, в которой приняли участие 18 участников из 16 государств-членов. В рамках этого проекта была успешно разработана технология получения >30 Ки 99тТс за один цикл на медицинских циклотронах (с подтвержденной энергией <24 МэВ). Благодаря

6 Cyclotron produced radionuclides: emerging positron emitters for medical applications: 64Cu and 124I. IAEA Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Reports No. 1. 2016. https://www.iaea.org/publications/10791/cyclotron-produced-radionuclides-emerging-positron-emitters-for-medical-applications-64cu-and-124i

7 Production of emerging radionuclides towards theranostic applications: Copper-61, Scandium-43 and -44, and Yttrium-86. IAEA TECDOC No. 1955. 2021. https://www.iaea.org/publications/14857/production-of-emerging-radionuclides-towards-theranostic-applications-copper-61-scandium-43-and-44-and-yttrium-86

8 Manual for reactor produced radioisotopes. IAEA. 2003. https://www-pub.iaea.org/MTCD/publications/PDF/te_1340_web.pdf

9 Alternative radionuclide production with a cyclotron. IAEA Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Reports No. 4. 2021. https://www.iaea.org/publications/13649/alternative-radionuclide-production-with-a-cyclotron

успешным клиническим исследованиям в Канаде были получены разрешения регуляторных органов и в Европе была утверждена монография. Еще один недавно завершенный проект МАГАТЭ был посвящен использованию 99Мо с низкой удельной активностью для создания генератора (реакция 100Мо (7,п)). Участники из шестнадцати государств-членов совместно работали над созданием руководства по применению метода, основанного на фотодинамической реакции. Иод-131. Исторически первым терапевтическим радиофармацевтическим препаратом/радиоизотопом, используемым в медицине, был 1311, который также может использоваться в низких дозах (185 МБк) для диагностических целей. 1311 производится на местном уровне странами, имеющими исследовательские реакторные установки, путем нейтронного захвата на мишенях 130Те. 1311 также получают производители 99Мо путем извлечения из продуктов деления материала-мишени. Из-за большого спроса на 1311 во всем мире, а также его большого значения как для диагностики, так и в терапии онкологических заболеваний и заболеваний щитовидной железы вопросы обеспечения этим изотопом важны для всех государств-членов, поэтому МАГАТЭ вместе с другими международными организациями постоянно контролирует производство и поставки 1311.

Лютеций-177. В настоящее время бета-излучатель 17^и является самым многообещающим терапевтическим радионуклидом для использования в тераностической радиофармации в формах 17^и^ОТАТАТЕ и 17^и^МА. Lu-177 получают двумя способами:

• 17(^и(п, 7) 17^и : 17(^и может быть природным или обогащенным (ограничение удельной активности);

• 17(^Ь(п, 7) 17^Ь^-17^и (высокая удельная активность, без добавления носителя).

МАГАТЭ поддерживает местное производство и реализацию, а также помогает производителям обеспечивать доступность 17^иС13 фармацевтической степени чистоты - в форме активной субстанции или радиофармацевтического препарата. Два совместных исследовательских проекта МАГАТЭ были посвящены производству и контролю качества биомолекул и обычных радиофармацевтических препаратов10.

Галлий-68. 68Са имеет период полураспада 67,71 мин, используется при проведении клинических исследований и рутинных клинических испытаний ПЭТ. 6^а применяется в качестве диагностического изотопа для связывания с терапевтическими изотопами радиометаллов, особенно когда молекулы-мишени могут использовать один и тот же хелатор как для 6^а, так и для терапевтического изотопа (например, 17^и, 225Ас). Наиболее распространенным методом получения 6^а в настоящее время является генератор 68Се/6^а. Генераторы удобны для многих применений, поскольку длительный период полураспада материнского нуклида 68Се (270,93 сут) гарантирует непрерывное получение 6^а вплоть до девяти месяцев. Уже завершена работа над совместным исследовательским проектом МАГАТЭ по получаемым на генераторах радиофармацевтическим препаратам 68Саи. Тем не менее полезная активность 6^а, полученного на современных генераторах, ограничена величиной номинальной (по материнскому изотопу) активности, минимальным интервалом между двумя элюированиями, максимальным числом возможных элюирований, эффективностью элюирования и возможностью проскока материнского радионуклида. Прямое производство радионуклида 6^а с использованием медицинских циклотронов и мишеней 6^п может быть реализовано в медицинских центрах с большим количеством пациентов12 и в рамках совместного проекта МАГАТЭ способствует распространению этой технологии13. Цирконий-89. 8^г (период полураспада 78,41 ч) используется в фармакокинетических исследованиях и клинической оценке моноклональных антител (мАТ) и крупных белков. Дополнительное гамма-излучение, испускаемое 8^г, не оказывает негативного воздействия на качество изображения, получаемого на современных ПЭТ/КТ или ПЭТ/МР сканах тела пациента. 8^г, вероятно, является одним из лучших радиофармацевтических препаратов для ПЭТ-исследования биологических процессов с медленной кинетикой по параметру ожидаемой дозы на введенную активность. Производство радиоизотопа 8^г на медицинских циклотронах посредством реакции 8^(р,п)89^г довольно простое, и таким образом были получены уже

10 Comparative evaluation of therapeutic radiopharmaceuticals. Technical Reports Series No. 458. ISEA. 2007. https://www.iaea. org/publications/7654/comparative-evaluation-of-therapeutic-radiopharmaceuticals

11 Development of Ga-68 based PET-radiopharmaceuticals for management of cancer and other chronic diseases. https://www.iaea.org/projects/crp/f22050

12 Gallium-68 cyclotron production. IAEA TECDOC No. 1863. 2019. https://www.iaea.org/publications/13484/gallium-68-cyclotron-production

13 Jallilian A. New CRP: production of cyclotron-based gallium-68 radioisotope and related radiopharmaceuticals (F22073). https://www.iaea.org/newscenter/news/new-crp-production-of-cyclotron-based-gallium-68-radioisotope-and-related-radiopharmaceuticals-f22073

COOH

COOH

HOOC

-Н' N HH

COOH

Рис. 4. Химическая структура терапевтического радиофармацевтического препарата 225Ac Fig. 4. Chemical structure of an 225Ac therapeutic radiopharmaceutical

многие радиофармацевтические препараты. В 2019 г. МАГАТЭ запустило совместный исследовательский проект по разработке стандартизированных процедур производства и контроля качества радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов 89^г, охватывающих все доклинические этапы, для последующего использования в диагностической ядерной медицине. Актиний-225. 225Ас (период полураспада 10 сут) может быть получен различными методами, такими как радиохимическое выделение из 229Т1л, облучение 2261Яа протонами средней энергии (16 МэВ), облучение 232Т1л протонами высокой энергии, облучение 2261Яа на исследовательском реакторе, фотоядерная трансмутация 2261Яа. МАГАТЭ на постоянной основе поддерживает и отслеживает производство и применение 225Ас14. В свете достижений в области получения и клинического применения радиофармацевтических препаратов на основе альфа-излучателей, особенно 225Ас, в 2022 г. МАГАТЭ инициировало проект по оказанию помощи государствам-членам в разработке, производстве и контроле качества терапевтических радиофармацевтических препаратов 225Ас15 (рис. 4). Радиоизотопы ТЬ. Тербий имеет четыре радиоизотопа, представляющих интерес с медицинской точки зрения: 149ТЬ, 152ТЬ, 155ТЬ и 161ТЬ. 155ТЬ (период полураспада 5,32 сут) и 152ТЬ (период полураспада 17,5 ч) могут использоваться для ОФЭКТ и ПЭТ соответственно. Оба радиоизотопа прошли этапы доклинических испытаний. 152ТЬ был первым изотопом ТЬ, протестированным (в виде 152ТЬ^ОТАТОС) в клинических исследованиях. Оба радионуклида могут

представлять интерес для дозиметрии благодаря фотонному и позитронному излучению, которые могут использоваться при определении очагов накопления, для планирования радионуклидной терапии с использованием изотопов РЗЭ (редкоземельных элементов). Характеристики распада 161ТЬ (период полураспада 6,89 сут) схожи с 177Lu, но распад 161ТЬ сопровождается одновременной эмиссией электронов Оже, что позволяет использовать радионуклид для комбинированной р-/Оже электронной терапии, которая продемонстрировала эффективность в доклинических экспериментах. 149ТЬ (период полураспада 4,1 ч) был предложен для таргетной а-терапии с возможностью ПЭТ-визуализации. С точки зрения производства 161ТЬ и 155ТЬ являются наиболее перспективными для получения в больших количествах с целью дальнейшего использования в клинической практике. В связи с возможным применением радиоизотопов Tb для разработки тераностических препаратов МАГАТЭ планирует развивать деятельность в этом направлении начиная с 2022 г.

Деятельность МАГАТЭ по поддержке государств-членов в области радиофармацевтической науки

Совместные исследования (CRP). МАГАТЭ организует совместные исследовательские проекты с научно-исследовательскими институтами из развивающихся и развитых государств-членов в областях разработок и практического применения ядерных технологий в мирных целях. Радиоизотопы и радиофармацевтические науки являются одним из основных элементов программы «Мирный атом», проводимой МАГАТЭ

Report on joint IAEA-JRC workshop "Supply of Actinium-225". IAEA. 2018. http://www-naweb.iaea.org/napc/iachem/working_

materials/Report_Workshop%20on%20Supply%20of%20Ac-225_IAEA_JRC_October2018.pdf

Production and quality control of Ac-225 radiopharmaceuticals. https://www.iaea.org /projects/crp/f22075

O

Таблица 5. Обзор проектов совместных исследований МАГАТЭ по производству и применению радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов с 2010 г.

Table 5. An overview of IAEA CRPs on the production and application of radioisotopes and radiopharmaceuticals since 2010

CRP title Название проекта Code Код Timeline Период, гг. Status Статус Outcome Результат Member States Государства-члены Reference Источник

Development of therapeutic radiopharmaceuticals based on 177Lu for radionuclide therapy Разработка терапевтических радиофармацевтических препаратов на основе 177Lu для радиону-клиднойтерапии F22042 20062010 Closed Завершен Final report Итоговый отчет Argentina, Austria, Brazil, Chile, China, Cuba, Czech Republic, Hungary, India, Italy, Pakistan, Peru, Poland, Russian Federation, United States of America, Uruguay Австрия, Аргентина, Бразилия, Венгрия, Индия, Италия, Китай, Куба, Пакистан, Перу, Польша, Российская Федерация, Соединенные Штаты Америки, Уругвай, Чешская Республика, Чили 16

Development of 68Ga based pET-radiopharma-ceuticals for management of cancer and other chronic diseases Разработка радиофармацевтических препаратов для ПЭТ на основе 68Ga для лечения рака и других хронических заболеваний F22050 20102017 Closed Завершен Final report Итоговый отчет Australia, Austria, Brazil, Chile, China, Cuba, Germany, India, Italy, Mexico, Poland, Romania, Saudi Arabia, Singapore, South Africa, Thailand, Uruguay Австралия, Австрия, Бразилия, Германия, Индия, Италия, Китай, Куба, Мексика, Польша, Румыния, Саудовская Аравия, Сингапур, Таиланд, Уругвай, Чили, Южная Африка 17

Production and utilization of emerging positron emitters for medical applications with an emphasis on 64Cu and 124I Производство и использование новых позитрон-ных излучателей для медицинского применения на примере 64Cu and 124I F22049 20102014 Closed Завершен IAEA publication Публикация МАГАТЭ Argentina, Brazil, Canada, China, Denmark, Finland, France, Italy, Japan, Republic of Korea, Saudi Arabia, Syrian Arab Republic, Turkey, United States of America Аргентина, Бразилия, Дания, Италия, Канада, Китай, Республика Корея, Саудовская Аравия, Сирийская Арабская Республика, Соединенные Штаты Америки, Турция, Финляндия, Франция, Япония 18

Accelerator-based Alternatives to Non-HEU production of 99Mo/99mTc Использование ускорителей в качестве альтернативных методов производства 99Mo/99mTc без применения ВОУ F22062 20112015 Closed Завершен IAEA publication19 Публикация МАГАТЭ19 Armenia, Brazil, Canada, Germany, Hungary, India, Italy, Japan, Malaysia, Poland, Republic of Korea, Saudi Arabia, Syrian Arab Republic, Turkey, United States of America Армения, Бразилия, Венгрия, Германия, Индия, Италия, Канада, Малайзия, Польша, Республика Корея, Саудовская Аравия, Сирийская Арабская Республика, Соединенные Штаты Америки, Турция, Япония 20

Development and preclinical evaluations of therapeutic radiopharmaceuticals based on 177Lu and 90Y labeled monoclonal antibodies and peptides F22052 20112015 Closed Завершен Final report Итоговый отчет Argentina, Austria, Brazil, China, Cuba, Czech Republic, Hungary, India, Iran, Italy, North Macedonia, Poland, Saudi Arabia, Syrian Arab Republic, Turkey, United States of America 21

16 Development of therapeutic radiopharmaceuticals based on 177Lu for radionuclide therapy. https://www.iaea.org/projects/crp/f22042

17 Development of Ga-68 based PET-radiopharmaceuticals for management of cancer and other chronic diseases. https://www.iaea.org/projects/crp/f22050

18 Production and utilisation of emerging positron emitters for medical applications with an emphasis on Cu-64 and I-124. https://www.iaea.org/projects/crp/f22049

19 Cyclotron based production of Technetium-99m. IAEA Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Reports No. 2. 2017. https://www.iaea.org/publications/10990/cyclotron-based-production-of-technetium-99m

20 Jalilian A. CRP success story: F22062 accelerator-based alternatives to non-HEU production of Mo-99/Tc-99m (2011-2015). https://www.iaea.org/newscenter/news/crp-success-story-f22062-accelerator-based-alternatives-to-non-heu-production-of-mo-99/tc-99m-2011-2015

21 Development and preclinical evaluations of therapeutic radiopharmaceuticals based on Lu-177 and Y-90 labeled monoclonal antibodies and peptides. https://www.iaea.org/projects/crp/f22052

Продолжение таблицы 5 Table 5 (continued)

CRP title Название проекта

Code Код

Timeline Status Период, гг. Статус

Разработка и доклиническая оценка терапевтических радиофармацевтических препаратов на основе моноклональных антител и пептидов, меченных ,77Lu и 90 Y

Sharing and developing protocols to further minimize radioactive gaseous releases to the environment in the manufacture of medical radioisotopes, as good manufacturing practice Совместное использование и разработка протоколов для дальнейшей минимизации выбросов радиоактивных газов в окружающую среду при производстве медицинских радиоизотопов - в качестве надлежащей производственной практики

Therapeutic radiopharmaceuticals labelled with new emerging radionuclides (67Cu, 186Re, 47Sc)

Терапевтические радиофармацевтические препараты, меченные новыми радионуклидами (67Cu, ,86Re,47Sc)

New ways of producing 99mTc and 99mTc generators Новые способы производства 99mTc и генераторов 99mTc

F22052

F23031

20112015

20152019

Closed Завершен

Closed Завершен

Outcome Member States

Результат Государства-члены

Final Австрия, Аргентина, Бразилия, Вен-report грия, Индия, Иран, Италия, Китай, Итоговый Куба, Польша, Саудовская Аравия, отчет Северная Македония, Сирийская Арабская Республика, Соединенные Штаты Америки, Турция, Чешская Республика

Belgium, Canada, Germany, Indonesia, Pakistan, Poland, Republic of Korea, United States of America Бельгия, Германия, Индонезия, Канада, Пакистан, Польша, Республика Корея, Соединенные Штаты Америки

Reference Источник

Final report Итоговый отчет

F22053

20162020

Closed Завершен

IAEA publication Публикация МАГАТЭ

F22068

64Cu radiopharmaceuticals for theranostic applications Радиофармацевтические препараты 64Cu для терано-стического применения

Nanosized delivery systems for radiopharmaceuticals Наноразмерные системы доставки радиофармацевтических препаратов

F22067

F22064

2017- Closed IAEA pub-2021 Завершен lication (in press) Публикация МАГАТЭ (в печати)

2016- Closed IAEA pub-2020 Завершен lication Публикация МАГАТЭ

2014- Closed IAEA pub-2019 Завершен lication Публикация МАГАТЭ

Egypt, France, Hungary, India, 23, [4]

Iran, Italy, Japan, Malaysia, Poland,

Republic of Korea, Saudi Arabia, Syrian Arab Republic, United States

of America Венгрия, Египет, Индия, Иран, Италия, Малайзия, Польша, Республика Корея, Саудовская Аравия, Сирийская Арабская Республика, Соединенные Штаты Америки, Франция, Япония

Brazil, Canada, China, Egypt, India, 24 Indonesia, Iran, Japan, Morocco, Pakistan, Peru, Poland, Romania, South Africa, Ukraine, United States of America Бразилия, Египет, Индия, Индонезия, Иран, Канада, Китай, Марокко, Пакистан, Перу, Польша, Румыния, Соединенные Штаты Америки, Украина, Южная Африка, Япония

Australia, Brazil, Canada, China, 25, [5] Denmark, India, Iran, Mexico, Netherlands, Pakistan, Saudi Arabia, Syrian Arab Republic, United States

of America Австралия, Бразилия, Дания, Индия,

Иран, Канада, Китай, Мексика, Нидерланды, Пакистан, Саудовская Аравия, Сирийская Арабская Республика, Соединенные Штаты Америки

Argentina, Brazil, Egypt, Iran, Italy, 26 Malaysia, Mexico, Pakistan, Poland, Singapore, Thailand, United States

of America Аргентина, Бразилия, Египет, Иран, Италия, Малайзия, Мексика, Пакистан, Польша, Сингапур, Таиланд, Соединенные Штаты Америки

22 Sharing and developing protocols to further minimize radioactive gaseous releases to the environment in the manufacture of medical radioisotopes, as Good Manufacturing Practice. https://www.iaea.org/projects/crp/f23031

23 Jalilian A. Concluded CRP - Coordinated Research Project (CRP F22053) on therapeutic radiopharmaceuticals labelled with new emerging radionuclides (67Cu,186Re, 47Sc). https://www.iaea.org/newscenter/news/concluded-crp-coordinated-resea rch-pro-

-f22053-on-therapeutic-radiopharmaceuticals-labelled-with-new-emerging-radionuclides-67cu186re-47sc

ject-crp-

Osso Junior JA, Jalilian A. NEW CRP: New ways of producing Tc-99m and Tc-99m generators (F22068). https://www.iaea.org/ newscenter/news/new-crp-new-ways-of-producing-tc-99m-and-tc-99m-generato rs-f22068 Copper-64 radiopharmaceuticals for theranostic applications. https://www.iaea.org/projects/crp/f22067 Nanosized delivery systems for radiopharmaceuticals. https://www.iaea.org/projects/crp/f22064

21

22

Продолжение таблицы S Table S (continued)

CRP title Code Timeline Status Outcome Member States Reference

Название проекта Код Период, гг. Статус Результат Государства-члены Источник

Production of 89Zr and devel- F22071 2019- Ongoing n.a. Canada, China, France, Germany, 27

opment of 89Zr radiopharma- 2023 В про- Не приме- India, Iran, Italy, Japan, Mexico,

ceuticals цессе нимо Poland, Portugal, Republic of Korea,

Получение 89Zr и разработка Romania, Saudi Arabia, South Africa,

радиофармацевтических United States of America

препаратов 89Zr Германия, Индия, Иран, Италия,

Канада, Китай, Мексика, Польша,

Португалия, Республика Корея,

Румыния, Саудовская Аравия, Соеди-

ненные Штаты Америки, Франция,

Южная Африка, Япония

Production of cyclo- F22073 2020- Ongoing n.a. Armenia, Brazil, Canada, Hungary, 28

tron-based 68Ga radioisotope 2024 В про- Не приме- India, Iran, Mexico, Portugal, Slov-

and related radiopharmaceu- цессе нимо akia, Saudi Arabia, United States of

ticals America

Производство радиоизото- Армения, Бразилия, Венгрия, Индия,

пов и радиофармацевти- Иран, Канада, Мексика, Португа-

ческих препаратов 68Ga на лия, Саудовская Аравия, Словакия,

циклотроне Соединенные Штаты Америки

Production and quality F22075 2022- I nitiated n.a. Open for proposals 29

control of 225Ac radiopharma- 2026 Начат Не приме- Принимаются предложения

ceuticals нимо

Производство и контроль

качества радиофармацевти-

ческих препаратов 225Ac

с 1980-х гг. Реализация этой программы привела к стабильному и успешному производству и применению радиофармацевтических препаратов во многих государствах-членах во всех регионах мира. В таблице 5 приведены данные о проектах совместных исследований МАГАТЭ по производству и контролю качества радиоизотопов и радиофармацевтических препаратов с 2010 г.

Информационное обеспечение

Базы данных МАГАТЭ по медицинским циклотронам и исследовательским реакторам. База данных МАГАТЭ «Циклотроны, используемые для производства радионуклидов» была создана в качестве дополнения к печатной монографии «Справочник циклотронов» ("Directory of Cyclotrons"), разработанной в 1983 г. и обновленной в 1998 и 2006 гг. Эта база данных была создана и постоянно пересматривается в ответ на просьбы государств-членов и заинтересованность многих других стран в установке и применении циклотронов для производства медицинских радиоизотопов. В настоящее время в базу данных загружается информация о более чем 1300 циклотронах, находящихся в распоряжении 89 государств-членов. База данных имеет онлайн-систему запроса данных, а также функцию сравнения накопленных данных30.

База данных исследовательских реакторов МАГАТЭ (IAEA Research Reactor Database, RRDB) является наиболее авторитетным источником технической, статистической и исторической информации об исследовательских реакторах, когда-либо построенных, строящихся в настоящее время или проектируемых во всем мире. База данных была разработана в 1984 г. и частично размещена в сети Интернет в 2000 г. С 2009 г. вся база данных доступна в сети Интернет, веб-ресурс был обновлен в 2021 г RRDB содержит техническую и административную информацию о 841 исследовательском реакторе в 70 странах, включая критические и подкритические стенды и планируемые реакторы. Помимо общей информации (местоположение объекта, статус и контактные данные) в RRDB представлены технические данные, такие как мощность и поток реактора, данные об экспериментальных установках и по использованию каждого исследовательского реактора. Данные по использованию реакторов для производства радиоизотопов включают информацию, например, о радиоизотопах и соответствующей активности, производимой на данном исследовательском реакторе. Поиск по базе данных также позволяет получить информацию об исследовательских реакторах, используемых для производства радиоизотопов в каждой стране или регионе.

27 Production of Zirconium-89 and the development of Zr-89 radiopharmaceuticals. https://www.iaea.org/projects/crp/f22071

28 Production of cyclotron-based Gallium-68 radioisotope and related radiopharmaceuticals. https://www.iaea.org/projects/crp/f22073

29 Production and quality control of Ac-225 radiopharmaceuticals. https://www.iaea.org /projects/crp/f22075

30 Cyclotrons used for Radionuclide Production. https://nucleus.iaea.org/sites/accelerators/Pages/Cyclotron.aspx

«Medical Isotope Browser». В 2019 г МАГАТЭ выпустило приложение Medical Isotope Browser -веб-инструмент, позволяющий напрямую прогнозировать выход медицинского изотопа на основе данных, введенных пользователем, и баз данных ядерных реакций, курируемых МАГАТЭ. Medical Isotope Browser может использоваться научными сотрудниками и радиофармацевтическими предприятиями для поиска ранее не изученных методов получения радиоизотопов31. Производство медицинских изотопов для терапевтических или диагностических целей реализуется путем проведения ядерных реакций. Medical Isotope Browser открывает доступ к теоретическим и практическим знаниям в этой области для пользователей-неспециалистов через графический пользовательский интерфейс. В первой версии приложения представлена информация об изотопах, производимых на ускорителях заряженных частиц. Пользователи могут указать характеристики ускорителя, такие как тип заряженных частиц (1Н, 2H, 3H, 3He или альфа-частица), ток, падающую и выходящую энергию, а также материал мишени и желаемый для получения радиоизотоп. Информация о выходе изотопа в зависимости от времени облучения и охлаждения, а также полное описание всех образующихся примесей могут быть получены практически мгновенно. Моделирование основано на библиотеке ядерных данных TENDL, дополненной оцененными сечениями реакций из базы данных МАГАТЭ по медицинским изотопам. В следующую версию приложения будет включена информация о производстве медицинских изотопов с использованием исследовательских реакторов и электронных пучков.

Совместная деятельность МАГАТЭ и Всемирной организации здравоохранения

МАГАТЭ и ВОЗ совместно проводят различные мероприятия, в том числе в области разработки и использования радиофармацевтических препаратов. Ядерная медицина является разделом высокотехнологичной медицины, который полностью зависит от наличия необходимых радиофармацевтических препаратов. Разработка инновационных радиофармацевтических препаратов, в том числе для диагностики и терапии онкологических заболеваний, способствует улучшению здоровья пациентов, поэтому растет интерес к производству и использованию таких препаратов. Большое значение в процессе обращения радиофармацевтических лекарственных препаратов

имеют стандарты качества и безопасности. МАГАТЭ оказывает поддержку государствам-членам путем обеспечения доступности радиофармацевтических препаратов высокого качества, а также помогает урегулировать вопросы, связанные с особенностями регуляторной практики в области здравоохранения различных государств. Следует отметить, что множество радиофармацевтических препаратов в настоящее время не включены во многие национальные/ региональные фармакопеи. В Международной фармакопее, публикуемой ВОЗ, представлены спецификации и методы испытаний приоритетных лекарственных средств, имеющих большое значение для общественного здравоохранения. В создании этого документа принимают участие производители лекарственных средств, регуляторные органы, поставщики медицинских услуг, представители государственных органов из различных государств-членов. МАГАТЭ сотрудничает с ВОЗ в целях включения спецификаций на радиофармацевтические препараты в раздел Международной фармакопеи, посвященный радиофармацевтическим препаратам. Аналогичным образом развивается сотрудничество по изданию руководств по производству радиофармацевтических препаратов. Общие руководящие принципы надлежащей производственной практики для радиофармацевтических препаратов представлены в Приложении 2 к Международной фармакопее32. В настоящее время экспертные комитеты рассматривают проекты руководств по производству «холодных наборов» и по радиофармацевтическим препаратам на стадии клинических исследований.

Женщины в радиофармацевтических науках

МАГАТЭ подчеркивает необходимость инклю-зивности и создания мультикультурной среды и гендерного равенства. Женщины-специалисты работают в области радиофармацевтической науки в различных регионах мира, однако доля женщин в этой сфере значительно ниже, чем мужчин. С целью привлечения к проектам женщин-ученых в ходе симпозиума МАГАТЭ ISTR2019 было создано «Сообщество женщин в радиофармацевтических науках» (IAEA Network of Women in Radiopharmaceutical Sciences, WRS). Это сообщество является первой тематической группой в рамках организации «Женщины в ядерной энергетике» (Women in Nuclear, WiN Global). В настоящее время WRS включает 166 членов из 34 стран мира и 7 жен-

31 Dixit A. On the spot: IAEA launches its first android app-isotope browser. 2013. https://www.iaea.org/newscenter/news/spot-iaea-launches-its-fi rst-android-app-isotope-browser

32 International Atomic Energy Agency and World Health Organization guideline WHO Technical Report Series No. 1025, 2020, 93-108. https://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_fi les/EB147/B147_1(d raft)-en.pdf

щин-экспертов в составе консультативном группы. WRS объединяет физиков, химиков, биологов, провизоров с различным опытом - от молодых исследователей до старших научных сотрудников и руководителей программ из различных научных учреждений, регуляторных органов, ядерных центров и коммерческих предприя-

тий. Сеть WRS нацелена на обмен знаниями, наставничество молодых специалистов и помощь/ консультирование участников по вопросам в области радиофармацевтических препаратов, при этом признается необходимость поддержки и защиты интересов женщин для успешного продвижения по карьерной лестнице.

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Radchenko V, Morgenstern A, Jalilian AR, Ramo-gida CF, Cutler C, Duchemin C, et al. Production and supply of a-particle-emitting radionuclides for targeted a-therapy. J Nucl Med. 2021;62(11):1495-503. https://doi.org/10.2967/jnumed.120.261016

2. Baskar R, Lee KA, Yeo R, Yeoh KW. Cancer and radiation therapy: current advances and future directions. IntJ Med Sci. 2012;9(3):193-9. https://doi.org/10.7150/ijms.3635

3. Jalilian AR, Osso JA. Production, applications and status of zirconium-89 immunoPET agents. J Radioanal Nucl Chem. 2017;314:7-21. https://doi.org/10.1007/s10967-017-5358-z

Вклад авторов. Все авторы в равной степени принимали участие в подборе источников литературы, их анализе, написании текста статьи и его оформлении.

Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

4. Jalilian AR, Gizawy MA, Alliot C, Takacs S, Chakar-borty S, Rovais MRA, et al. IAEA activities on 67Cu, 186Re, 47Sc theranostic radionuclides and radiopharmaceuticals. Curr Radiopharm. 2021;14(4):306-14. https://doi.org/10.2174/187447101399920092816 2322

5. Jalilian AR, Osso Jr JA, Vera-Araujo J, Kumar V, Harris MJ, Gutfilen B, et al. IAEA contribution to the development of 64Cu radiopharmaceuticals for theranostic applications. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2020;64(4):338-45. https://doi.org/10.23736/S1824-4785.20.03302-6

Authors' contributions. All authors equally participated in the selection of literature sources, their analysis, writing the text of the article and its design.

Acknowledgements. The study was performed without external funding.

Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.

ОБ АВТОРАХ/AUTHORS

Джалилиан Амирреза, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1948-0580

A.Jalilian@iaea.org

Корде Аруна, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9539-5521

A.Korde@iaea.org

Старовойтова Валерия, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1442-1853

V.Starovoitova@iaea.org

Оссу-мл. Жоау, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6672-1631

j.a.osso-junior@iaea.org

Конинг Арьян, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7253-0455

a.koning@iaea.org

Пессоа Баррадаш Нуну, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7795-8573

N.Pessoa-Barradas@iaea.org

Хорак Селина, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4130-0395

C.Horak@iaea.org

Денеке Мелисса, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0210-1844 m.denecke@iaea.org

Статья поступила 02.03.2022 После доработки 28.02.2022 Принята к печати 04.03.2022 Online first 29.04.2022

Amirreza Jalilian, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1948-0580

A.Jalilian@iaea.org

Aruna Korde, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9539-5521

A.Korde@iaea.org

Valeriia Starovoitova, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1442-1853

V.Starovoitova@iaea.org

Joao Osso Jr., Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6672-1631

j'.a.osso-j'unior@iaea.org

Arjan Koning, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7253-0455

a.koning@iaea.org

Nuno Pessoa Barradas, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7795-8573

N.Pessoa-Barradas@iaea.org

Celina Horak, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4130-0395

C.Horak@iaea.org

Melissa Denecke, Ph.D.

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0210-1844 m.denecke@iaea.org

Article was received 2 March 2022 Revised 28 February 2022 Accepted for publication 4 March 2022 Online first 29 April 2022