CC BY
490
УДК 61.616-03+616-031.1
DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-6-1453-1460
РАДИОГЕНОМИКА И РАДИОМИКА В ДИАГНОСТИКЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
© Н.А. Огнерубов1', И.А. Шатов2), А.В. Шатов2)
1 Тамбовский государственный университет им. Г. Р. Державина 392000, Российская Федерация, г. Тамбов, ул. Интернациональная, 33
2) Диагностический центр «МедЭксперт» 394053, Российская Федерация, г. Воронеж, ул. Генерала Лизюкова, 25 E-mail: ognerubov_n.a@mail.ru
Центральное место в онкологии занимает диагностика злокачественных опухолей на ранних стадиях. Это обеспечивает успех лечения и, как следствие, прогноз заболевания. Для этих целей применяются различные медицинские методы визуализации, такие как УЗИ, рентгеновская компьютерная и магнитно-резонансная томография, позитронно-эмиссионная томография, однофотонная эмиссионная компьютерная томография, а также гибридные методы - ПЭТ/КТ, ПЭТ/ОФКТ, ПЭТ/МРТ. Полученные при этом изображения опухоли отражают анатомические и функциональные ее изменения и являются обязательными в диагностике раковых заболеваний. Однако большая часть этих данных, полученных с помощью радиологического изображения, в значительной степени не специфична на молекулярном уровне, а большая часть генетической и прогностической информации остается не раскрытой. Решением этих вопросов занимается радиогеномика -технология, устанавливающая связи между генотипом пациента и фенотипом визуализации. Это направление тесно связано с радиомикой, которая осуществляет комплексную количественную оценку опухолевых фенотипов путем извлечения большого числа количественных признаков из медицинских изображений. Этим новым технологиям посвящен представленный авторами обзор литературы. Ключевые слова: радиогеномика; радиомика; злокачественные новообразования; диагностика
Злокачественные опухоли различной локализации являются одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире. Ежегодно регистрируется около 14 млн новых случаев заболеваний ими, и более 8 млн умерших от рака [1]. Примерно у одной трети населения в развитых странах диагностируется рак в течение их жизни, и эта цифра, по прогнозам, к 2025 г. увеличится до 50 % [1]. Раковые опухоли образуют весьма многочисленную группу заболеваний, вызванных патологическими изменениями нормальных клеток различных органов и тканей организма человека, обусловливающих неконтролируемое их деление с инвазией окружающих органов и тканей и распространение, с циркулирующей кровью и лимфой, в другие органы, с образованием в них опухолевых узлов или метастазов.
До настоящего времени этиология большинства опухолей неизвестна, и до конца не изучен их патогенез. Большинство исследователей считают, что к злокачественной трансформации клетки и безудержному росту опухоли приводит нестабильность генома, спровоцированная воздействием внутренних и наружных факторов, вызывающими изменения генотипа (совокупности генов) организма или клетки, и способными поддерживать хроническую
пролиферацию опухолевых клеток.
Внутренними факторами генетической
нестабильности являются мутации генов и эпигенетические нарушения, определяющие
специфическую регуляцию и экспрессию генов в опухолевом поле. Средствами выявления и подтверждения генетической предрасположенности к определенным онкологическим заболеваниям и синдромам сейчас считаются молекулярно-генетические маркеры. В сложных клинических случаях они служат в качестве дополнительных диагностических тестов в целях генотипической характеристики опухоли. Довольно активно и целенаправленно их используют при назначении специфических «таргетных» препаратов, тем самым существенно повышая эффективность лечения различных опухолей.
Прорывным достижением последних лет является переход от исследования отдельных генов, маркеров и полимофизмов к комплексному исследованию сразу множества генов и продуктов их экспрессии. Экспрессия генов - это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена
(последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный продукт - РНК или белок. Одномоментное определение многих генов в опухолевой ткани позволяет судить о молекулярном сценарии развития опухоли и, как следствие, спрогнозировать характер ее поведения. Внедрение в клиническую практику современных технологий, включая микрочипирование ДНК (DNA-microarrays) и статистическую компьютерную обработку полученных данных, позволяет осуществлять одномоментную
оценку экспрессии тысяч генов и получать молекулярный портрет опухоли. Одновременное определение экспрессии множества генов обозначается как «профилирование экспрессии генов» (gene expression profiling - GEP). В связи с тем, что методика генетического профилирования сложная, дорогая и пока почти недоступная для большинства российских лечебных учреждений, в качестве суррогатного метода определения, например подтипа РМЖ, используется иммуногистохимическая характеристика опухоли.
Создание высокотехнологичных полногеномных методов исследования и интеграция их в общедоступные медицинские базы данных позволяет получить более полную информацию о механизмах канцерогенеза, объяснить разделение опухолей по гистологическим типам и дифференцировать генные сети, определяющие основные этапы патогенеза опухолей, а также изучить механизмы их лекарственной устойчивости.
«Центральной догмой» онкологии является раннее выявление опухолей, что обеспечивает успех лечения онкологических заболеваний и улучшает их прогноз. При этом диагностика и классификация раковых заболеваний, включая и полногеномные методы, традиционно основываются на изучении образцов тканей, полученных посредством биопсии. Однако биопсия является инвазивным и достаточно субъективным методом диагностики. Кроме этого, при биопсии образцы тканей во многих случаях получают только из части или разных частей опухолевого поражения, и они недостаточно точно предоставляют анатомические (размер, локализация и морфология), функциональные и физиологические свойства опухолевого поражения. При биопсии нередко отмечается несоответствие между клинически значимыми подтипами рака и внутренней изменчивостью или гетерогенностью опухоли. Эти диагностические недостатки биопсии вызвали появление и развитие неинвазивных или малоинвазивных, высокоинформативных методов диагностики рака на молекулярном уровне, которые обеспечивают более ранний диагноз, лучшую стратификацию опухоли и более точный ее прогноз, и объективно обоснованный выбор целенаправленного лечения, чем гистопатологические методы.
Методы медицинской визуализации играют важную роль в диагностике рака и на всех этапах его проявления и лечения. В онкологии, как и в большинстве других медицинских специальностей, информация, полученная посредством вышеуказанных стандартных методов лучевой диагностики, обычно ограничивается визуальной интерпретацией простых морфологических признаков, таких как форма, размер и контуры опухоли, т. е. неполной оценкой ее фенотипических характеристик (фенотип -совокупность всех признаков и свойств опухоли, сформировавшихся в процессе ее развития). Роль методов визуализации подтверждается тем обстоятельством, что более 90 % пациентов с раковыми заболеваниями оцениваются именно этими методами [2]. Помимо скрининга, выявления поражения и постановки диагноза, визуализация используется для прогнозирования и оценки индивидуальной реакции пациента на терапию на всех этапах лечения рака. Структурные медицинские методы визуализации, такие как УЗИ, рентгеновская
(РКТ) и обычная магнитно-резонансная томографии (МРТ), используются для выявления и изучения анатомических изменений органов и систем. В свою очередь, функциональные методы визуализации, а это - функциональная МРТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФКТ), а также гибридные методы (ПЭТ-КТ, ПЭТ-ОФКТ и ПЭТ-МРТ) применяются для оценки активности опухоли [3-4].
Полученные при этих исследованиях изображения являются суррогатами фенотипического проявления болезни, а радиологические отчеты (врачебные протоколы с интерпретацией изображений) - это описания фенотипов визуализации. Специфические радиологические опухолевые фенотипы могут быть использованы в качестве суррогатов для описания экспрессии генов. Фенотипы визуализации часто представлены в виде систем классификаций, которые помогают разделять пациентов по подгруппам или субпопуляциям для выбора лечения или оценки прогноза.
Термином радиогеномика называется технология, устанавливающая связи между генотипом пациента и фенотипом визуализации. Когда известен генотип пациента, он часто предполагает выбор определенного, наиболее подходящего метода визуализации для определения клинического проявления,
местоположения, степени и тяжести связанного с ним заболевания, примером является использование изображений для улучшения мониторинга женщин с раком молочной железы, этиопатогенетическим фактором которого являются структурные и функциональные перестройки генов BRCA1 и BRCA2.
Получение изображения опухоли любым из вышеуказанных методов визуализации или, при необходимости, их комплексом является обязательным в диагностике ракового заболевания. Однако большая часть данных, полученных с помощью радиологического изображения, в значительной степени неспецифична на молекулярном уровне, а большая часть генетической и прогностической информации остается нераскрытой. Интеграция этих неинвазивных методов визуализации в комплексе с функциональными геномными анализами и дает возможность быстрой реализации в клинике высокопроизводительных технологий диагностики, таких как радиогеномика и радиомика.
Радиогеномика является синергическим, гибридным, аналитическим процессом, направленным на корреляцию характеристик изображения раковых опухолей («радиомика» или «геномика изображений») с геномными данными («геномика»). Наиболее часто термин радиогеномика используется при оценке взаимосвязи между характеристиками изображения опухоли или какого-то заболевания (так называемый фенотип изображения или радиофенотип) с его образцами экспрессии генов, мутациями генов и другими геномосвязанными характеристиками [5]. В целях упрощения последние еще называют «геномными характеристиками» или просто «геномикой». Особое внимание в радиогеномике уделяется взаимосвязи между фенотипами визуализации и паттернами или шаблонами экспрессии генов, которые включают в себя экспрессию отдельных генов, а также меры, которые суммируют экспрессии
определенных подмножеств генов, например, молекулярный подтип опухоли или онкотип DX.
Одной из самых больших проблем, с которыми сталкиваются онкологи, является существование «внутриопухолевой и межопухолевой гетерогенности» [6-7]. Многочисленные исследования подтверждают наличие разнообразного комплекса сложных геномных изменений не только между первичной опухолью и ее метастазами, но и между различными участками в пределах одной и той же опухоли [8]. Существующая гетерогенность опухолей помогает раковым клеткам создавать субклоны, которые могут защитить их от различных стрессов в микроокружении опухоли, включая воздействие противоопухолевых препаратов, что и приводит к развитию резистентности опухоли к лечению. Гетерогенность опухоли может развиваться со временем и в ответ на лечение. Она и обусловливает ограниченность результатов геномного анализа на основе биопсийных материалов, полученных из одной точки или участка опухоли, поскольку не позволяет значительно оценить полную степень изменения всего генома. И эти различия могут играть важную роль при определении возможного клинического ответа на лечение конкретными противоопухолевыми препаратами. Другими словами, для успешного лечения опухоли требуется четкое понимание ее неоднородности у каждого пациента и учета индивидуальной ситуации. Поэтому радиогеномный анализ в силу корреляции геномных сигнатур с фенотипами изображений может помочь преодолеть проблему гетерогенности опухоли.
Геномные анализы значительно увеличили наше понимание гетерогенности рака предстательной железы и улучшили классификацию групп риска пациентов, что напрямую повлияло на принятие решений по лечению [9-11].
Качественный и количественный анализ медицинских изображений позволяет проводить мониторинг опухоли во времени, и при этом изображения можно получать регулярно на протяжении всего периода мониторинга пациента. Таким образом, биомаркеры визуализации могут использоваться для выявления рака, его точной диагностики, выбора терапевтической стратегии, определения прогноза, прогнозирования реакции и наблюдения. Как уже отмечалось, пространственная гетерогенность и временная изменчивость опухолей являются основными причинами неудачи лечения и модуляторами внутренней агрессивности опухолей. Визуализация позволяет оценивать всю опухоль плюс окружающие ткани - она не слепа к глобальной гетерогенности, в отличие от инвазивной биопсии, которая ограничена местом отбора проб.
Другое, также довольно распространенное использование термина радиогеномика относится к анализу, который определяет связь между генетикой пациента и его реакцией на лучевую терапию, с акцентом на радиационную токсичность [12-13]. В отличие от задач по сопоставлению фенотипа и геномных характеристик изображений, эта область исследований фокусируется на фенотипах, представляющих радиационную токсичность.
Объем мировой литературы по радиогеномике все еще довольно ограничен, но быстро растущее число публикаций появляется по вопросам радиогеномики, особенно при раке молочной железы, раке
предстательной железы и других заболеваниях, причем не только онкологических [14]. В ряде исследований сообщалось о полезности молекулярной визуализации с использованием ПЭТ-КТ в демонстрации гетерогенности опухолей предстательной и молочной желез, рака легкого и колоректального рака. Недавние исследования также показали, что количественное определение внутриопухолевой гетерогенности с использованием текстурного анализа создает возможность для прогнозирования реакции на терапию и прогноза выживаемости при опухолях, таких как рак пищевода и легких. При раке молочной железы S. Yamamoto et al. (2012) продемонстрировали возможную связь между изображениями рака молочной железы и геномикой, правда, с небольшой выборкой из десяти пациентов [15]. За этим последовало обнаружение взаимосвязи между полуавтоматически выделенными изображениями, описывающими динамику усиления МРТ с подтипами Luminal A и Luminal B [5; 16] и Oncotype DX [16]. Извлечение и оценка признаков выполнялись как вручную врачом, так и полуавтоматически, с использованием компьютерного алгоритма. При раке легкого
M.B. Sesen et al. (2014) обнаружили корреляцию между молекулярными фенотипами и некоторыми изображениями при рентгеновской компьютерной томографии легких [17]. В недавней статье R. Stoyanova et al. (2016) описали технологию радиомического анализа при раке предстательной железы с использованием данных
мультпараметрической МРТ и доказали, что использование этой технологии значительно повышает точность локализации раковой опухоли в простате для последующей биопсии железы и планирования таргетной лучевой терапии [18]. Радиомический анализ также применялся при гепатоцеллюлярной карциноме [19-20], карциноме почки [21] и глиобластоме головного мозга [22].
Нередко радиогеномику путают c радиомикой [2325]. Однако последняя, вместо описания конкретной, интересующей исследователей взаимосвязи между радиофенотипом и генотипом опухоли, сосредотачивается на методологии анализа. В частности, парадигма радиомики предлагает извлечение большого числа количественных признаков из изображений с использованием компьютерных алгоритмов. Затем извлеченные признаки или функции связываются с другими, представляющими интерес результатами, включая данные пациентов. Эти особенности изменений также могут быть связаны с геномными характеристиками, и подобный процесс можно назвать «радиомическим подходом к радиогеномике». Обработка и анализ медицинских изображений (в англоязычной литературе, откуда в научную литературу и пришел данный термин, этот процесс называется «radiomics») - быстро развивающаяся технология, которая преобразует цифровые медицинские изображения в количественные данные, с целью создания биомаркеров визуализации в качестве инструментов поддержки принятия решении в клинической практике. Биомаркер визуализации онкозаболеваний представляет собой определенную характеристику, полученную любым из методов медицинской визуализации, служащую индикатором нормальных физиологических и патологических
процессов, или ответов опухоли на любое воздействие или вмешательство, терапевтическое или хирургическое.
Посредством радиомики осуществляется комплексная количественная оценка опухолевых фенотипов путем извлечения большого числа количественных признаков (big data) из медицинских изображений.
Помимо простых методов количественной оценки опухоли диагноз также визуально дополняется признаками изменений, имеющих разные свойства или структуры, которые используются для дифференциации доброкачественных и
злокачественных поражений. Эти изменения изображений оцениваются и описываются посредством визуального анализа, и врач лучевой диагностики, интерпретируя их, выбирает наиболее подозрительные для последующих клинических исследований, например, биопсии. Но информация, заключенная в диагностических медицинских изображениях, гораздо богаче, а существующая тенденция к непрерывному технологическому совершенствованию методов медицинской визуализации существенно повысила качество пространственного и контрастного разрешения изображений и привела к возможности получения трехмерных (3D) изображений, содержащих миллионы вокселей (элементов объемного, трехмерного изображения), доступных для анализа. Поэтому использование количественной цифровой информации является привлекательной областью исследований для решения проблемы преодоления субъективности визуальной интерпретации. Тем не менее в большинстве методов медицинской визуализации онкологических заболеваний использование количественной цифровой информации все еще ограничено, и принятие клинических решений продолжает базироваться на визуальной оценке. Специфические радиологические опухолевые фенотипы могут быть использованы в качестве суррогатов для подписи экспрессии генов. Если визуализация может быть связана с этими паттернами генной экспрессии лечения и ответа, то стандартная клиническая визуализация способна прогнозировать вероятный ответ на конкретные химиотерапевтические средства и помогает выбрать наилучшую форму и продолжительность лечения. Таким образом, радиомика может служить «виртуальной биопсией», предоставляющей дополнительную информацию, но не заменяющая обычную биопсию, которая остается жизненно важной для глубокого геномного анализа. В качестве неинвазивного метода оценки опухоли и ее микроокружения в целом технология радиомики позволяет оценивать и контролировать такие характеристики опухолей, как временная и пространственная гетерогенность.
Схема работы процесса радиомики складывается из четырех основных этапов: 1 - получение и сбор изображений; 2 - сегментация изображений (процесс разделения цифрового изображения на несколько сегментов (суперпикселей); 3 - извлечение признаков, их статистическая обработка (собственно радиомика); 4 - 3D-визуализация или рендеринг и создание модели (рис. 1).
Английское слово rendering переводится как «визуализация» - термин в компьютерной графике, обозначающий процесс получения изображения по модели с помощью компьютерной программы.
В каждый из этапов этого процесса входят хорошо зарекомендовавшие себя методы получения и обработки медицинских изображений, хотя интеграция этих процедур в надежный и воспроизводимый механизм радиомического анализа сталкивается со многими и довольно сложными проблемами на каждом этапе.
На рис. 2 представлена схема радиомического анализа при раке предстательной железы с использованием данных мультимодальной или мультипараметрической МРТ (mpMRI), изображен схематически в несколько иной последовательности, но представлены все вышеперечисленные этапы этого технологического процесса. На примере использования мультипараметрической МРТ при раке предстательной железы дадим краткую характеристику каждого из этапов радиомики, учитывая то обстоятельство, что этапы радиомики при различных опухолевых поражениях в общем одинаковы.
A. Типичный mpMRI-анализ предстательной железы состоит из: Т2-взвешенных изображений (T2w); диффузионно взвешенных изображений (DWI) и расчетных карт коэффициента диффузии (ADC); МРТ с динамическим контрастированием (DCE).
B. Проводится выделение областей интереса и сегментация. Для простаты областями интереса являются: простата, ее периферическая зона (PZ) (и затем переходная зона (TZ), уретра, ткани с нормальной структурой (NAT) в PZ и TZ и очаг или очаги опухоли (ROI).
C. Извлекаются количественные характеристики изображения, связанные с объемом/формой, гистограммой объема интенсивности (функции первого порядка); функции текстур (функции второго порядка) и функции анализа преобразования.
D. Радиомические данные интегрируются с клиническими, геномными, протеомными и метаболомическими данными.
E. Карта сканирующего коэффициента диффузии (АЦП) рассчитывается на консоли аппарата МРТ.
Полученные изображения передаются на станцию обработки изображений. Существует множество платформ для обработки медицинских изображений, как коммерческих, так и некоммерческих. Выбор объемов для анализа влияет на весь дальнейший процесс анализа. Предстательная железа - уникальный орган с четко выраженной зональной структурой. По этой причине периферическая (PZ) и переходная (TZ) зоны имеют разные характеристики изображений. На рис. 2 показаны значения T2w и ADC в PZ и TZ, а распределение значений различно для двух областей предстательной железы. Поэтому PZ и TZ следует рассматривать отдельно при идентификации мест локализации опухоли простаты. Периуретральная область характеризуется высокой степенью васкуляризации, что может генерировать ложные срабатывания на DCE. Поэтому уретра оконтуривается и исключается из последующего анализа. Опухолевые области, представляющие интерес
Г Segmentation 1
Radiomics
Model building
Feature description Pre-processing & filtering Software implementation
Рис. 1. Этапы радиомики и методы медицинской визуализации и A mpMRI В Segmentation
их обработки (R.T.H.M. Larue et al., 2017) С Feature extraction D Data integration E Data mining
Prostate Structures
Transform Analysis
О
I
......
Metaboiomic
pew и ы
Radiogenomlcs
Predictive/ prognostic models
Diagnostic Models
Рис. 2. Схема радиомического процесса при мультипараметрической МРТ простаты (R. Stoyanova et al. (2016)
(ROI), либо автоматически очерчиваются, либо, что чаще, вручную на основе оценки радиологов или оценки патологии. Регионы нормальных тканей (NAT) в PZ и TZ выбираются вне ROI.
Мультипараметрическая МРТ нашла широкое применение, и не только в диагностике рака предстательной железы, из-за своих высоких диагностических возможностей и способности сочетать морфологическую и функциональную информацию. Она используется для измерения перфузии с помощью динамического контрастного увеличения, диффузии посредством диффузионно-взвешенной визуализации (DWI) и анатомической оценки простаты через T2-взвешенные изображения.
При этом следует обязательно отметить, что данные радиомического анализа предназначены для интеграции и анализа вместе с клиническими, патологическими и другими данными. Рак предстательной железы, однако, имеет пространственную гетерогенность, которая может конфликтовать с клинической, патологической и геномной оценкой, полученной до лечения.
Нет другого метода медицинской визуализации, кроме мультипараметрической МРТ, который
показывал бы столь же высокую чувствительность и специфичность в диагностике рака предстательной железы (GS 7 или выше) в сочетании с биопсией [2627]. Вместе с тем автоматизированный анализ и интерпретация трМРТ довольно сложны, т. к. каждое такое исследование приводит к получению тысячи и более изображений, а консенсус относительно оптимального извлечения соответствующей информации отсутствует. Радиомика идеально подходит для извлечения и обеспечения механизма эффективного анализа или «просеивания» через множественные серии срезов трМРТ предстательной железы и количественной оценки зон интереса [23-24].
Изображения, получаемые на первом этапе, обычно являются частью протоколов планирования диагностики или лечения онкологических пациентов. На полученных изображениях выбирается интересующая область, которая и определяет объем для извлечения признаков. Вычисление этих признаков выполняется программным обеспечением обработки изображений, иногда включающим различные этапы предварительной и последующей обработки. Затем создается статистическая модель, позволяющая выбрать функции, которые могут предсказать параметр
результата, например, выживание. Наконец, необходимо провести валидацию модели, предпочтительно внешнюю проверку. Валидация -подтверждение путем экспертизы и представления объективного доказательства того, что особые требования, предназначенные для конкретного применения, соблюдены.
Медицинские изображения, полученные для стандартной клинической диагностики, лучевой терапии, планирования лечения и последующих мероприятий являются источником информации для радиомического анализа. В области онкологии наиболее широко используются методы УЗИ, РКТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и МРТ. Большинство исследований радиомики основаны на массивах ретроспективных данных, в которых отдельные параметры сбора изображений могут быть разными. Эти различные настройки могут влиять на качество и надежность извлеченных радиомических функций. Однако когда изображения анализируются количественно при извлечении значимых данных, как это делается в радиомических исследованиях, изменения в параметрах получения и реконструкции изображений могут вызывать изменения, которые не обязательно связаны с лежащими в их основе биологическими эффектами. Поэтому используемые протоколы сбора данных должны быть высоко стандартизированы для сбора набора данных, с целью отбора наиболее подходящего для надежного анализа протокола, позволяющего избегать проблемы при сравнении результатов.
Медицинские изображения для стандартной клинической диагностики, лучевой терапии, планирования лечения и последующих мероприятий являются источником информации для радиомического анализа. Большинство исследований радиомики основаны на ретроспективных наборах данных, в которых отдельные параметры сбора изображений могут быть разными. Эти различные настройки могут влиять на качество и надежность извлеченных радиомических функций. Каждый из методов медицинской визуализации имеет свои особенности получения и обработки изображений. Поэтому требуются значительные усилия для выявления однозначных протоколов сбора и реконструкции изображений, а также их описания и их соответствия между томографами. Радиомика может применяться с различными методами медицинской визуализации, и выбор каждого из них зависит от нескольких факторов. Радиомика количественно исследует распределение интенсивностей сигналов в пределах интересующего региона или объема (ROI/VOI). Однако пространственное разрешение изображений, полученных различными методами медицинской визуализации, различается, варьируя от 1 мм для КТ и МРТ и 4 мм для ПЭТ. Вместе с тем выбор слишком маленьких областей интереса (ROI) может не дать информацию необходимую для анализа, тогда как слишком большие ROI могут влиять на гетерогенность опухоли (например, крупные опухоли часто имеют центральную зону гипоксии). Кроме этого, процессы стандартизации и калибровки у неиони-зирующих УЗИ и МРТ сложнее, чем у методов, основанных на детектировании фотонов (ПЭТ или КТ). Наконец, дыхание пациента во время выполнения исследования может повлиять на качество полученных
изображений. Так, изображение на современных аппаратах РКТ обычно получается за несколько секунд, тогда как для проведения функционального (МРТ) или молекулярного (ПЭТ) изображения требуется гораздо больше времени.
Основная гипотеза радиомического анализа состоит в том, что изображения включают все фенотипические различия в опухолях и потому могут иметь прогностическую силу [25]. Радиомика посредством количественных измерений внутренней и межтуморальной гетерогенности создает условия для оценки гетерогенности опухоли. Следовательно, создается платформа использования данных визуализации для определения субрегионов или «местообитаний» в опухолевых поражениях [28-31]. Изображения зон интереса при МРТ осуществляются путем объединения изображений, полученных при различных импульсных последовательностях. Радиомический анализ зон интереса приводит к различным сочетаниям количественных параметров, которые выявляют регионы с различными фенотипами. Как и при геномике, объединение множества наборов данных в технологии радиомики может привести к существенным и нежелательным последствиям с ошибочными результатами. Поэтому при определении критериев включения радиологических исследований необходимо стремиться к тому, чтобы иметь большую выборку, которая менее чувствительна к изменениям параметров получения и реконструкции изображений, или иметь небольшую выборку, но с однородными данными.
Таким образом, радиогеномные исследования, определяющие статистически значимую связь между признаками, выявленными посредством
радиологических изображений и экспрессией генов, могут помочь создать модели, предсказывающие результаты лечения онкологических больных и не только их.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Brady M., Highnam R., Irving B., Julia A., Schnabel J.A. Oncological image analysis // Medical Image Analysis. 2016. V. 33. P. 7-12.
2. Goyen M. Radiogenomic imaging-linking diagnostic imaging and molecular diagnostics // World. J. Radiol. 2014. V. 6. № 8. P. 519-522.
3. O'Connor J.P.B., Rose C.J., Waterton J.C., Carano R.A., Parker G.J., Jackson A. Imaging intratumor heterogeneity: role in therapy response, resistance, and clinical outcome // Clin. Cancer Res. 2015. V. 21. № 2. P. 249-257.
4. O'Connor J.P.B, Aboagye E.O., Adams J.E., Aerts H.J. et al. Imaging biomarker roadmap for cancer studies // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2017. V. 14. № 3. P. 169-186.
5. Mazurowski M.A., Zhang J., Grimm L.J., Yoon S.C., Silber J.I. Radiogenomic analysis of breast cancer: luminal B molecular subtype is associated with enhancement dynamics at MR imaging // Radiology. 2014. V. 273. № 2. P. 365-372.
6. Lipinski K.A., Barber L.J., Davies M.N., Ashenden M., Gerlinger M. Cancer evolution and the limits of predictability in precision cancer medicine // Trends Cancer. 2016. V. 2. № 1. P. 49-63.
7. Wu D., Wang D.C., Cheng Y., Qian M. et al. Roles of tumor heterogeneity in the development of drug resistance: a call for precision therapy // Seminars in Cancer Biology. 2017. V. 42. P. 13-19.
8. GerlingerM., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing // N. Engl. J. Med. 2012. V. 366. № 10. P. 883-892.
9. Erho N., Crisan A., Vergara I.A. et al. Discovery and validation of a prostate cancer genomic classifier that predicts early metastasis following radical prostatectomy // PloS One. 2013. V. 8. № 6. P. e66855. DOI: 10.1371/journal.pone.0066855
10. Badani K.K., Thompson D.J., Brown G. et al. Effect of a genomic classifier test on clinical practice decisions for patients with high-risk prostate cancer after surgery // B. J. U. International. 2015. V. 115. № 3. P. 419-429.
11. Crawford E.D., Scholz M.C., Kar A.J. et al. Cell cycle progression score and treatment decisions in prostate cancer: results from an ongoing registry // Curr. Med. Res. Opin. 2014. V. 30. № 6. P. 1025-1031.
12. Kerns S.L, West C.M.L., Andreassen C.N., Barnett G.C. et al. Radio-genomics: the search for genetic predictors of radiotherapy response // Future Oncol. 2014. V. 10. № 15. P. 2391-2406.
13. Rosenstein B.S., Catharine M., West C.W., Bentzen S.M., Alsner J. et al. Radiogenomics: radiobiology enters the era of big data and team science // Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys. 2014. V. 89. № 4. P. 709713.
14. Огнерубов Н.А. Генетическое тестирование и наследственный рак молочной железы // Молекулярно-генетические маркеры опухолей / под ред. Н.Е. Кушлинского, Н.Н. Мазуренко, М.В. Немцовой. М.: Изд-во РАМН, 2016. С. 23-45.
15. Yamamoto S., Maki D.D., KornR.L., KuoM.D. Radiogenomic analysis of breast cancer using MRI: a preliminary study to define the landscape // Am. J. Roentgenol. 2012. V. 199. № 3. P. 654-663.
16. Grimm L.J., Zhang J., Mazurowski M.A. Computational approach to radiogenomics of breast cancer: luminal A and luminal B molecular subtypes are associated with imaging features on routine breast MRI extracted using computer vision algorithms // J. Magn. Reson. Imaging.
2015. V. 42. № 4. P. 902-907.
17. SesenM.B., Peake M.D., Banares-Alcantara R., Tse D. et al. Lung cancer assistant: a hybrid clinical decision support application for lung cancer care // J. R. Soc. Interface. 2014. V. 11. № 98. P. e20140534. DOI: 10.1098/rsif.2014.0534
18. Stoyanova R., Takhar M., Tschudi Y., Ford J.C. et al Prostate cancer radiomics and the promise of radiogenomics // Transl. Cancer Res.
2016. V. 5. № 4. P. 432-447.
19. Segal E., Sirlin C.B., Ooi C. et al. Decoding global gene expression programs in liver cancer by noninvasive imaging // Nat. Biotechnol. 2007. V. 25. P. 675-680.
20. KuoM.D., Gollub J., Sirlin C.B., Ooi C., ChenX. Radiogenomic analysis to identify imaging phenotypes associated with drug response gene expression programs in hepatocellular carcinoma // J. Vasc. Interv. Radiol. 2007. V. 18. № 7. P. 821-830.
21. Shinagare A.B., Vikram R., Jaffe C. et al. Radiogenomics of clear cell renal cell carcinoma: preliminary findings of the cancer genome atlas-
renal cell carcinoma (TCGA-RCC) imaging research group // Abdom. Imaging. 2015. V. 40. № 6. P. 1684-1692.
22. Gevaert O., Mitchell L.A., Achrol A.S. et al. Glioblastoma multiforme: exploratory radiogenomic analysis by using quantitative image features // Radiology. 2014. V. 273. № 1. P. 168-174.
23. Lambin P., Rios-Velazquez E., Leijenaar R. et al. Radiomics: extracting more information from medical images using advanced feature analysis // Eur. J. Cancer. 2012. V. 48. № 4. P. 441-446.
24. Kumar V., Gu Y., Basu S. et al. Radiomics: the process and the challenges // Magn. Reson. Imaging. 2012. V. 30. № 9. P. 1234-1248.
25. Aerts H.J., Velazquez E.R., Leijenaar R.T. et al. Decoding tumour phe-notype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach // Nat. Commun. 2014. V. 5. P. e4006. DOI: 10.1038/ncomms5006
26. Futterer J.J., Briganti A., De Visschere P. et al. Can clinically significant prostate cancer be detected with multiparametric magnetic resonance imaging? A systematic review of the literature // Eur. Urol. 2015. V. 68. № 6. P. 1045-1053.
27. Isebaert S., Van den Bergh L., Haustermans K. et al. Multiparametric MRI for prostate cancer localization in correlation to whole-mount histopathology // J .Magn. Reson. Imaging. 2013. V. 37. № 6. P. 13921401.
28. Gatenby R.A., Grove O., Gillies R.J. Quantitative imaging in cancer evolution and ecology // Radiology. 2013. V. 269. № 1. P. 8-15.
29. Mazurowski M.A. Radiogenomics: what it is and why it is important // J. Am. Coll. Radiol. 2015. V. 12. № 8. P. 862-866.
30. Jamshidi N., Diehn M., Bredel M. et al. Illuminating radiogenomic characteristics of glioblastoma multiforme through integration of MR imaging, messenger RNA expression, and DNA copy number variation // Radiology. 2014. V. 270. № 1. P. 212-222.
31. Larue R.T.H.M., Defraene G., De Ruysscher D., Lambin P., Van Elmpt W. Quantitative radiomics studies for tissue characterization: a review of technology and methodological procedures // Br. J. Radiol. 2017. V. 90. P. e20160665.
Поступила в редакцию 28 июня 2017 г.
Огнерубов Николай Алексеевич, Тамбовский государственный университет им. Г.Р. Державина, г. Тамбов, Российская Федерация, доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой онкологии, оперативной хирургии и топографической анатомии, e-mail: ognerubov_n.a.@mail.ru
Шатов Александр Васильевич, Диагностический центр «МедЭксперт», г. Воронеж, Российская Федерация, кандидат медицинских наук, доцент, главный врач, e-mail: ognerubov_n.a.@mail.ru
Шатов Илья Александрович, Диагностический центр «МедЭксперт», г. Воронеж, Российская Федерация, врач МРТ, e-mail: ognerubov_n.a.@mail.ru
UDC 61.616-03+616-031.1
DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-6-1453-1460
RADIOGENOMICS AND RADIOMICS IN THE DIAGNOSTICS OF MALIGNANT TUMOURS: A LITERARY REVIEW
© N.A. Ognerubov1', I.A. Shatov2), A.V. Shatov2)
1 Tambov State University named after G.R. Derzhavin 33 Internatsionalnaya St., Tambov, Russian Federation, 392000 2) Diagnostic Centre "MedExpert" 25 Generala Lizyukova St., Voronezh, Voronezh province, Russian Federation, 394053 E-mail: ognerubov_n.a@mail.ru
The diagnostics of malignant tumours at early stages takes central place in oncology. This provides with the success of treatment and as a consequence disease prognosis. Different methods of visualization are used for these aims. Such as ultrasonography, X-ray computed tomography, margetic resonance tomography, positronemission tomography, SPECT, and also hybrid methods PET/CT, PET/SPECT, PET/MRT. The received images of tumours reflect anatomic and functional changes and are obligatory in the diagnostics of cancer dis -
ISSN 1810-0198. Be«™ Try, t.22, Btm.6, 2017
eases. But the most part of this data, received with the help of radiological imaging, is not specific at molecular level, and the most part of genetic and prognostic information is still not revealed. Radiogenomics finds the solution of these questions - technology, establishing links between genotype of the patient and pheno-type of visualization. This direction is connected with radiomics which fulfill complex qualified estimation of tumour phenotypes by deriving the great amount of qualified characteristics from medical images. The literary review presented by the authors is devoted to these new technologies. Keywords: radiogenomics; radiomics; malignant tumours; diagnostics
REFERENCES
1. Brady M., Highnam R., Irving B., Julia A., Schnabel J.A. Oncological image analysis. Medic Image Analysis, 2016, vol. 33, pp. 7-12.
2. Goyen M. Radiogenomic imaging-linking diagnostic imaging and molecular diagnostics. World. J. Radiol., 2014, vol. 6, no. 8, pp. 519-522.
3. O'Connor J.P.B., Rose C.J., Waterton J.C., Carano R.A., Parker G.J., Jackson A. Imaging intratumor heterogeneity: role in therapy response, resistance, and clinical outcome. Clin. Cancer Res., 2015, vol. 21, no. 2, pp. 249-257.
4. O'Connor J.P.B, Aboagye E.O., Adams J.E., Aerts H.J. et al. Imaging biomarker roadmap for cancer studies. Nat. Rev. Clin. Oncol., 2017, vol. 14, no. 3, pp. 169-186.
5. Mazurowski M.A., Zhang J., Grimm L.J., Yoon S.C., Silber J.I. Radiogenomic analysis of breast cancer: luminal B molecular subtype is associated with enhancement dynamics at MR imaging. Radiology, 2014, vol. 273, no. 2, pp. 365-372.
6. Lipinski K.A., Barber L.J., Davies M.N., Ashenden M., Gerlinger M. Cancer evolution and the limits of predictability in precision cancer medicine. Trends Cancer, 2016, vol. 2, no. 1, pp. 49-63.
7. Wu D., Wang D.C., Cheng Y., Qian M. et al. Roles of tumor heterogeneity in the development of drug resistance: a call for precision therapy. Seminars in Cancer Biology, 2017, vol. 42, pp. 13-19.
8. Gerlinger M., Rowan A.J., Horswell S. et al. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing. N. Engl. J. Med., 2012, vol. 366, no. 10, pp. 883-892.
9. Erho N., Crisan A., Vergara I.A. et al. Discovery and validation of a prostate cancer genomic classifier that predicts early metastasis following radical prostatectomy. PloS One, 2013, vol. 8, no. 6, p. e66855. DOI: 10.1371/journal.pone.0066855
10. Badani K.K., Thompson D.J., Brown G. et al. Effect of a genomic classifier test on clinical practice decisions for patients with high-risk prostate cancer after surgery. B. J. U. International, 2015, vol. 115, no. 3, pp. 419-429.
11. Crawford E.D., Scholz M.C., Kar A.J. et al. Cell cycle progression score and treatment decisions in prostate cancer: results from an ongoing registry. Curr. Med. Res. Opin., 2014, vol. 30, no. 6, pp. 1025-1031.
12. Kerns S.L, West C.M.L., Andreassen C.N., Barnett G.C. et al. Radiogenomics: the search for genetic predictors of radiotherapy response. Future Oncol., 2014, vol. 10, no. 15, pp. 2391-2406.
13. Rosenstein B.S., Catharine M., West C.W., Bentzen S.M., Alsner J. et al. Radiogenomics: radiobiology enters the era of big data and team science. Int. J. Radiation Oncol. Biol. Phys., 2014, vol. 89, no. 4, pp. 709-713.
14. Ognerubov N.A. Geneticheskoe testirovanie i nasledstvennyy rak molochnoy zhelezy [Genetic testing and genetic cancer of mammary gland]. In: Kushlinskiy N.E., Mazurenko N.N., Nemtsova M.V. (eds.). Molekulyarno-geneticheskie markery opukholey [Molecular-Genetic Markers of Tumours]. Moscow, Russian Academy of Medical Sciences Publ., 2016, pp. 23-45. (In Russian).
15. Yamamoto S., Maki D.D., Korn R.L., Kuo M.D. Radiogenomic analysis of breast cancer using MRI: a preliminary study to define the landscape. Am. J. Roentgenol., 2012, vol. 199, no. 3, pp. 654-663.
16. Grimm L.J., Zhang J., Mazurowski M.A. Computational approach to radiogenomics of breast cancer: luminal A and luminal B molecular subtypes are associated with imaging features on routine breast MRI extracted using computer vision algorithms. J. Magn. Reson. Imaging, 2015, vol. 42, no. 4, pp. 902-907.
17. Sesen M.B., Peake M.D., Banares-Alcantara R., Tse D. et al. Lung cancer assistant: a hybrid clinical decision support application for lung cancer care. J. R. Soc. Interface, 2014, vol. 11, no. 98, p. e20140534. DOI: 10.1098/rsif.2014.0534
18. Stoyanova R., Takhar M., Tschudi Y., Ford J.C. et al. Prostate cancer radiomics and the promise of radiogenomics. Transl. Cancer Res., 2016, vol. 5, no. 4, pp. 432-447.
19. Segal E., Sirlin C.B., Ooi C. et al. Decoding global gene expression programs in liver cancer by noninvasive imaging. Nat. Biotechnol., 2007, vol. 25, pp. 675-680.
20. Kuo M.D., Gollub J., Sirlin C.B., Ooi C., Chen X. Radiogenomic analysis to identify imaging phenotypes associated with drug response gene expression programs in hepatocellular carcinoma. J. Vasc. Interv. Radiol., 2007, vol. 18, no. 7, pp. 821-830.
21. Shinagare A.B., Vikram R., Jaffe C. et al. Radiogenomics of clear cell renal cell carcinoma: preliminary findings of the cancer genome atlas-renal cell carcinoma (TCGA-RCC) imaging research group. Abdom. Imaging, 2015, vol. 40, no. 6, pp. 1684-1692.
22. Gevaert O., Mitchell L.A., Achrol A.S. et al. Glioblastoma multiforme: exploratory radiogenomic analysis by using quantitative image features. Radiology, 2014, vol. 273, no. 1, pp. 168-174.
23. Lambin P., Rios-Velazquez E., Leijenaar R. et al. Radiomics: extracting more information from medical images using advanced feature analysis. Eur. J. Cancer, 2012, vol. 48, no. 4, pp. 441-446.
24. Kumar V., Gu Y., Basu S. et al. Radiomics: the process and the challenges. Magn. Reson. Imaging, 2012, vol. 30, no. 9, pp. 1234-1248.
25. Aerts H.J., Velazquez E.R., Leijenaar R.T. et al. Decoding tumour phenotype by noninvasive imaging using a quantitative radiomics approach. Nat. Commun., 2014, vol. 5, p. e4006. DOI: 10.1038/ncomms5006
26. Futterer J.J., Briganti A., De Visschere P. et al. Can clinically significant prostate cancer be detected with multiparametric magnetic resonance imaging? A systematic review of the literature. Eur. Urol., 2015, vol. 68, no. 6, pp. 1045-1053.
27. Isebaert S., Van den Bergh L., Haustermans K. et al. Multiparametric MRI for prostate cancer localization in correlation to whole-mount histopathology. J. Magn. Reson. Imaging, 2013, vol. 37, no. 6, pp. 1392-1401.
28. Gatenby R.A., Grove O., Gillies R.J. Quantitative imaging in cancer evolution and ecology. Radiology, 2013, vol. 269, no. 1, pp. 8-15.
29. Mazurowski M.A. Radiogenomics: what it is and why it is important. J. Am. Coll. Radiol., 2015, vol. 12, no. 8, pp. 862-866.
30. Jamshidi N., Diehn M., Bredel M. et al. Illuminating radiogenomic characteristics of glioblastoma multiforme through integration of MR imaging, messenger RNA expression, and DNA copy number variation. Radiology, 2014, vol. 270, no. 1, pp. 212-222.
31. Larue R.T.H.M., Defraene G., De Ruysscher D., Lambin P., Van Elmpt W. Quantitative radiomics studies for tissue characterization: a review of technology and methodological procedures. Br. J. Radiol., 2017, vol. 90, p. e20160665.
Received 28 June 2017
Ognerubov Nikolay Alekseyevich, Tambov State University named after G.R. Derzhavin, Tambov, Russian Federation, Doctor of Medicine, Professor, Head of Oncology, Operative Surgery and Topographic Anatomy Department, e-mail: ognerubov_n.a. @mail.ru
Shatov Aleksander Vasilevich, Diagnostic Centre "MedExpert", Voronezh, Russian Federation, Candidate of Medicine, Associate Professor, Main Doctor, e-mail: ognerubov_n.a.@mail.ru
Shatov Ilya Aleksandrovich, Diagnostic Centre "MedExpert", Voronezh, Russian Federation, MRT Doctor, e-mail: ognerubov_n.a. @mail.ru
Для цитирования: Огнерубов Н.А., Шатов И.А., Шатов А.В. Радиогеномика и радиомика в диагностике злокачественных опухолей: обзор литературы // Вестник Тамбовского университета. Серия Естественные и технические науки. Тамбов, 2017. Т. 22. Вып. 6. С. 1453-1460. DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-6-1453-1460
For citation: Ognerubov N.A., Shatov I.A., Shatov A.V. Radiogenomika i radiomika v diagnostike zlokachestvennykh opukholey: ob-zor literatury [Radiogenomics and radiomics in the diagnostics of malignant tumours: a literary review]. Vestnik Tambovskogo universiteta. Seriya Estestvennye i tekhnicheskie nauki — Tambov University Reports. Series: Natural and Technical Sciences, 2017, vol. 22, no. 6, pp. 1453-1460. DOI: 10.20310/1810-0198-2017-22-6-1453-1460 (In Russian, Abstr. in Engl.).
