CC BY
1099
Наука^медицине
Вестник ДВО РАН. 2006. № 6
Ю.А.ИВАНОВСКИЙ
Радиационный гормезис. Благоприятны ли малые дозы ионизирующей радиации?
Под радиационным гормезисом принято понимать благоприятный эффект ионизирующего облучения при малых дозах, выражающийся в стимулирующем действии облучения на организм. Эпидемиологическими исследованиями доказано существование антиканцерогенного эффекта малых доз ионизирующего облучения; в то же время другие исследования свидетельствуют о радиационных нарушениях у детей, родившихся от женщин, подвергнувшихся облучению при малых дозах. Дозовые зависимости в области малых доз носят сложный и не всегда прогнозируемый характер. Радиационный гормезис лишь один из эффектов, наблюдаемых в области малых доз, и его правильнее определять как гиперфункциональный эффект ионизирующего облучения при малых дозах, а не как «благоприятное» действие радиации.
Radiation hormesis. Is low-dose ionizing irradiation favorable? Yu.A.IVANOVSKY (Far Eastern National University, Vladivostok).
The concept of radiation hormesis implies that the low-dose ionizing irradiation can induce beneficial biological processes and have a stimulating effect on an organism. Numerous epidemiological researches of people living in areas with the raised natural radiating background or in the regions contaminated by radionuclide convincingly showed the existence of anticancerogenic effect of the low-dose ionizing irradiation. On the other hand, results of numerous researches testify to radiating damages at children, born from women, irradiated in diagnostic dozes up to or after fertilization. Dose dependences in the area of low dozes carry complex and not always predicted character, and radiating hormesis is only one of the effects observed in the field of low dozes. It will be more correct to define radiating hormesis as an effect of ionizing irradiation at low-dose, but not as a «favorable radiation effect» or «benefit» from the action of a low-dose ionizing irradiation.
К малым дозам принято относить такие, при которых через ядро клетки проходит одна ионизирующая частица. В зависимости от размеров ядра клетки это дозы порядка 10 сГр. Результаты биологических исследований в области малых доз ионизирующей радиации достаточно противоречивы и статистически не всегда убедительны. Поэтому одной из основных проблем в радиобиологии является зависимость доза-эффект для радиационно-индуцированных поражений.
В настоящее время существуют две противостоящие друг другу модели для оценки риска стохастических эффектов ионизирующей радиации в зависимости от дозы облучения.
В основе первой лежит экстраполяция результатов, полученных при больших дозах, в область малых доз. Из этого следует, что риск возникновения рака при облучении малыми дозами ионизирующей радиации наилучшим образом оценивается линейными отношениями без порога и любая сколь угодно малая доза повышает вероятность возникновения рака и других заболеваний. Вторая модель постулирует, что существует пороговая доза, ниже которой радиация не может вызвать заболеваний канцерогенной и неканцерогенной природы. Эта модель опирается прежде всего на концепцию радиационного гормезиса.
Понятие «радиационный гормезис» предполагает, что ионизирующее облучение, являясь при больших дозах губительным для живых организмов, в малых дозах может индуцировать положительные биологические процессы и оказывать стимулирующее благоИВАНОВСКИЙ Юрий Александрович - кандидат биологических наук (Дальневосточный государственный университет, Владивосток).
приятное действие на организм, которое регистрируется как повышение плодовитости, роста, деления клеток и увеличение продолжительности жизни различных биологических объектов [4, 14]. Эффекты радиационного гормезиса наблюдались при действии ионизирующего облучения и на животных, и на вегетирующие растения. При дозах до 50 сГр у млекопитающих, кур и рыб отмечались стимуляция фертильности, увеличение выживаемости и скорости роста, у растений - ускорение ростовых процессов, более интенсивное ветвление, стимуляция развития генеративных органов (см. обзор в [4]).
Стимулирующий эффект ионизирующей радиации наблюдается и при больших дозах, когда облучению подвергаются радиорезистентные организмы, но в этом случае механизмы радиостимуляции, по-видимому, иные, чем при действии малых доз.
Проблема радиационного гормезиса актуальна и как проблема, затрагивающая охрану здоровья множества людей. В самом деле, если действие малых доз благоприятно для организма, то, может быть, целесообразно пересмотреть нормы радиационной безопасности в сторону повышения границ предельно допустимых лучевых нагрузок как на персонал, связанный с работой с источниками ионизирующего излучения, так и на население. Обеспечение мероприятий по радиационной защите требует значительных денежных средств, и смягчение норм радиационной безопасности может принести огромную экономическую выгоду.
К настоящему времени во всем мире проведено большое число эпидемиологических исследований человеческих популяций, облученных в результате ядерных бомбардировок или аварий, связанных с выбросом радионуклидов; популяций, проживающих на территориях с повышенным естественным радиационном фоном, а также контингентов, профессионально контактирующих с ионизирующим излучением. Во всех этих исследованиях регистрировался эффект радиационного гормезиса. Приведем результаты некоторых из них.
Согласно докладу НКДАР [26], среди выживших после атомной бомбардировки Хиросимы и получивших около 10 бэр наблюдалось достоверное (р < 0,01) снижение общего коэффициента смертности, и в частности коэффициента смертности от лейкемии, по сравнению с необлученной частью населения соответствующего возраста. Коэффициент смертности мужчин, получивших при атомной бомбардировке Нагасаки дозы менее 150 сГр, был достоверно ниже (на 10%) коэффициента смертности мужчин из необлученной когорты.
Результаты эпидемиологического обследования почти 108 000 рабочих судостроительной промышленности США [26] продемонстрировали статистически достоверное (р < 0,001) снижение общей смертности и смертности от всех злокачественных новообразований у облученных рабочих по сравнению с необлученными.
Снижение смертности от онкозаболеваний зарегистрировано среди военных наблюдателей за ядерными взрывами в атмосфере из США (32 000 чел.) и Англии (22 000) [11, 22]. Смертность канадских военных наблюдателей составила 88% от контроля, при этом смертность от лейкозов - 40% от контроля [21]. Коэффициент смертности от лейкемии был достоверно (р < 0,01) снижен в когорте работников атомной промышленности Англии и США (130 000 чел.) по сравнению с необлученным персоналом [12]. Смертность от раков и лейкозов среди рабочих атомной промышленности Канады также была ниже на 58% общенационального уровня смертности от этих причин [7].
В 1957 г. в результате аварийного выброса радиоактивных веществ на Южном Урале три группы жителей 22 поселков общим числом 7852 чел. получили в среднем 49,6; 12,0 и 4,0 сГр. Наблюдения в течение последующих 30 лет показали достоверное (р < 0,05) снижение смертности от разных видов опухолей во всех трех группах. Смертность составила соответственно 28, 39 и 27% по сравнению с необлученной популяцией [15]. Сравнение групп населения, подвергшихся в результате этой аварии хронической ингаляции 239Ри и получивших 0,343, 1,18 и 4,2 кБк, показало, что риск заболевания раком легкого был достоверно снижен по сравнению с необлученным контролем до 0,56; 0,59 и 0,83 соответственно [25].
В Индии эпидемиологические исследования пяти городов с различным природным радиоактивным фоном дали достоверную отрицательную корреляцию между уровнем природного радиационного фона в этих городах и смертностью от рака [17]. Аналогичные исследования, проведенные в КНР в районах с повышенным радиационным фоном, выявили ту же тенденцию снижения смертности от онкозаболеваний [27]. В исследовании [10], охватившем 90% населения США, была продемонстрирована строгая тенденция снижения частоты заболевания раком легких с увеличением уровня концентрации природного радиоактивного газа радона в домах жителей. Эти данные совпадают с результатами Р.М.Хэинса по Англии и Уэльсу [13]. В сообщении А. Миллера с соавторами [16] с высокой статистической достоверностью (р < 0,05) показано сокращение относительного риска смертности от рака молочной железы у 31 710 женщин, многократно проходивших рентгеноскопию в период между 1930 и 1952 гг., до 66% от контроля при суммарной дозе 15 сГр.
Вытекающий из результатов эпидемиологических исследований вывод об антиканцерогенном действии малых доз радиации подтверждается многочисленными лабораторными экспериментами. Так, облучение при дозе 15 сГр подавляло рост опухолей после введения раковых клеток мышам; облучение при той же дозе уменьшало число метастазов в легких мышей и крыс; облучение при дозе 1 сГр снижало частоту неопластической трансформации клеток; хроническое облучение мышей в течение 5 сут при ежедневной дозе 1 сГр подавляло возникновение у них лимфомы щитовидной железы (см. обзор [19]).
Антиканцерогенный эффект малых доз может найти применение в лечении онкозаболеваний. В трех клинических испытаниях с группами пациентов с низко- и высокодифференцированной и промежуточной формами неходжкинской лимфомы на фоне химиотерапии проводили фракционированное облучение всего тела по 10-15 сГр на фракцию в течение 5 нед в суммарной дозе 150 Гр. Облучение увеличивало выживаемость на 20-30% по сравнению с необлученным контролем в течение 4 лет [27].
Такие результаты обычно объясняют стимуляцией иммунной системы при действии малых доз ионизирующей радиации, что приводит к уничтожению измененных клеток. Это подтверждается многочисленными работами, показавшими возрастание активности различных компонент иммунной системы [24].
В ряде случаев это связано с митогенным действием малых доз ионизирующей радиации. Так, еще в 1976 г. Дж.Т.Чэффи с соавторами [9] сообщили, что хроническое облучение с суммарными накопленными дозами 10, 20 и 80 сГр усиливало иммунный ответ системы T-лимфоцитов в селезенке мышей. Пролиферация T-лимфоцитов при этом повышалась соответственно на 15, 40 и 60% относительно необлученной контрольной группы.
Стимуляция клеточного деления как эффект действия малых доз ионизирующей радиации наблюдается у ряда других биологических объектов: культуры клеток млекопитающих, сине-зеленых водорослей, инфузорий (см. обзор в [4]). Дозы однократного облучения в этом случае были в диапазоне 0,01-0,5 Гр, а мощность доз при хроническом облучении не превышала 5 сГр/сут.
Экранирование от естественного радиационного фона приводит к снижению клеточной пролиферации. Впервые это явление, выразившееся в снижении пролиферативной активности у простейших и задержке вылупления личинок дрозофилы, обнаружил Г.Планель с сотрудниками [18]. Позднее этот факт подтвердила группа исследователей, возглавляемая А.М.Кузиным [4]. В их экспериментах с ростом растений и крысят при сниженном естественном радиационном фоне были зарегистрированы уменьшение пролиферативной активности и связанное с этим снижение метаболизма у наблюдаемых объектов. Уменьшение редкоионизирующего компонента естественного радиационного фона Земли в 20 раз приводило к увеличению скорости старения и отмирания штаммов дрожжевых клеток [6].
Существует несколько моделей, пытающихся объяснить эффект радиационного горме-зиса [1, 4, 19]. Опубликованная в 2003 г. модель М.Полякова и Л.Е.Фининдегана [19] является самой поздней из них. Согласно ей действие малых доз ионизирующего облучения
на клетку в отличие от больших доз двойственно по своей природе. С одной стороны, происходит повреждение ДНК с немедленным запуском репаративных систем, с другой - посылается сигнал о стимуляции физиологических процессов, нейтрализующих повреждения ДНК. Эти адаптивные физиологические процессы запускаются не сразу, они неспецифичны и направлены главным образом на нейтрализацию нерадиационных повреждений ДНК. Выделяются [19] следующие адаптивные клеточные процессы: 1) стимуляция радикальной системы детоксикации; 2) защита от хромосомных аберраций, происходящая путем активации нескольких систем репарации ДНК; 3) удаление повреждения путем индуцирования иммуннокомпетентности, связанное с возрастанием числа лимфоцитов; 4) апоптоз латентно поврежденных клеток. Повреждения ДНК нерадиационной природы превалируют над радиационными повреждениями и по этой причине в первую очередь ответственны за регистрируемый фон канцерогенеза и старение организма. При дозах свыше 20 сГр уровень возникающих клеточных радиационных повреждений уже будет превышать возможности снижения их защитными механизмами клетки и кривые доза-эффект будут соответствовать обычной линейной или квадратично-линейной модели.
Доказательства антиканцерогенного действия малых доз ионизирующего излучения достаточно убедительны, но остаются сомнения в отношении их влияния на заболевания неканцерогенной природы и особенно здоровья детей.
Так, по поводу приведенных выше результатов эпидемиологических исследований К.Прасад с соавторами [20] отмечают, что риск для здоровья от малых доз радиации включает в себя риск от соматических мутаций как причины не только неопластических образований, но и заболеваний другой природы. К таким в первую очередь относят различные дефекты у новорожденных и заболевания глаз. А.Стьюарт и Дж.В.Нил [23] отмечают, что статистику о смертности среди выживших после атомной бомбардировки жителей Хиросимы и Нагасаки стали собирать спустя 5 лет после взрывов и поэтому в нее не включили тех, кто умер в результате облучения до этого срока. В этой когорте, указывают авторы, был высокий процент прежде всего лиц в возрасте менее 10 лет (включая облученных т utero) и лиц в возрасте свыше 55 лет, т.е. имеющих исключительно высокие риски, связанные с отдаленными эффектами радиации.
Результаты многочисленных работ свидетельствуют о радиационных повреждениях у детей, родившихся от женщин, облученных в диагностических дозах до или после оплодотворения (см. обзор [23]). Возрастание канцерогенного риска прямо пропорционально числу диагностических рентгеновских облучений или полученной фетальной дозе: облучение плода незадолго до рождения при дозе 1сГр приводит дополнительно к 300-800 смертям от рака на миллион в возрасте до 10 лет.
У облученных при малых дозах ранними радиогенными биохимическими симптомами являются подъем уровня катаболитов липоперекисного каскада с одновременным и сопряженным истощением системы незаменимых антиоксидантов, объединенных в понятие «чернобыльский синдром» [5]. Как следствие радиогенного истощения антиоксидантов, индексы разветвления липоперекисного каскада и соматические индексы (гипермутагенез хромосом лимфоцитов и стигмирование новорожденных) растут по коррелирующим гиперболам. Число случаев увеличения щитовидной железы и расстройств зрения (в основном синдром сухих глаз) зависело от уровня радиоактивного загрязнения. У детей, проживающих в Чернобыльской зоне, наблюдался повышенный уровень продуктов пере-кисного окисления [8].
Появляются сведения об эффективности малых доз облучения (18 сГр) в индукции генетической нестабильности [18], а нестабильный фенотип, по-видимому, может быть индуцирован очень малой дозой облучения [18]. При ионизирующем облучении в диапазоне доз 0,0075-1,9 сГр препаратов тканей мерцательного эпителия мидии и крыс наблюдается дисфункция двигательной активности этой ткани [2, 3]. Для этих эффектов не существует четко выраженной дозовой зависимости.
Основываясь на результатах своих исследований и обобщая другие данные, Е.Б.Бур-лакова с соавторами [1] приходят к выводу, что при малых и сверхмалых интенсивностях ионизирующее облучение обладает уникальной способностью в десятки раз увеличивать биологический эффект. При этом 1) зависимость эффекта от дозы облучения носит немонотонный, полимодальный характер; 2) дозы, при которых наблюдаются экстремумы, зависят от мощности (интенсивности) облучения; 3) облучение в малых дозах приводит к изменению (в большинстве случаев увеличению) чувствительности к действию повреждающих факторов; 4) в определенных интервалах доз низкоинтенсивное облучение более эффективно, чем острое.
К примеру, в зависимости от интенсивности облучения у ряда объектов в области малых доз можно наблюдать либо антимутагенный эффект, либо, наоборот, повышение числа мутаций или цитогенетических нарушений на единицу дозы; наблюдать стимуляцию роста клеточной популяции либо, наоборот, повышенную радиочувствительность клеток по сравнению с ожидаемой линейной зависимостью [1]. Это объясняют тем, что при низких дозах, сравнимых с уровнем естественной радиации, степень повреждения ДНК слишком мала, чтобы активизировать адекватный уровень ферментативной репарации.
Определяя радиационный гормезис как «благоприятное действие радиации» [4] или «пользу» [16] от воздействия ионизирующего излучения при малых дозах, мы тем самым a priori считаем увеличение плодовитости или биомассы животных и растений (часто наблюдаемые эффекты радиационного гормезиса) благоприятным и полезным. На самом же деле увеличение плодовитости или биомассы не означает пользу для организма. Для организма это в любом случае отход от физиологической нормы. Отличия от нормы могут быть гипо- или гиперфункциональны и на выживаемость организма и в том, и в другом случае влиять как положительно, так и отрицательно.
С позиций популяционной целесообразности тоже не все просто. Увеличение выживаемости, плодовитости, продолжительности жизни особей может приводить к увеличению груза мутаций (даже если принять, что радиационное воздействие само по себе не вносит дополнительных мутаций), изменению возрастных и половых пропорций в популяции. Продолжительность жизни, плодовитость и трофическая база очевидно взаимосвязаны. Изменения в сторону увеличения первых двух величин (или одной из них) при неизменности третьей могут серьезно повлиять на благополучное существование вида. Повышение радиоактивного фона до уровня, вызывающего увеличение размножения и выживаемости вследствие различной видовой радиочувствительности к стимулирующему действию радиации, также может привнести изменения в сообщество организмов ввиду повышения конкурентных способностей «простимулированного» вида. Ионизирующая радиация может активизировать и размножение болезнетворных микроорганизмов [4] со всеми вытекающими из этого последствиями.
С физиологических позиций любое воздействие на биологический объект может вызывать как гипофункциональный, так и гиперфункциональный ответ соответствующих систем организма. Тогда под радиационным гормезисом нужно понимать класс событий, в которых наблюдается превышение при действии ионизирующего облучения каких-либо жизненных функций, процессов или физиологических параметров над биологической или физиологической нормой, т.е. как гиперфункциональный эффект ионизирующего облучения при малых дозах, а не как благоприятный эффект радиации.
Можно уверенно говорить об антиканцерогенном действии фоновых доз ионизирующей радиации и лечебном эффекте малых доз, в частности в радонотерапии. Но может ли с этих позиций эффект радиационного гормезиса служить аргументом в споре о возможном смягчении норм радиационной безопасности? По-видимому, нет, ввиду того что дозовые зависимости в области малых доз носят сложный и далеко не прогнозируемый характер. И радиационный гормезис лишь один из эффектов, наблюдаемых в этой области.
1. Бурлакова Е.Б., Голощапов А.Н., Жижина Г.П., Конрадов А.А. Новые аспекты закономерностей действия низкоинтенсивного облучения в малых дозах // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. Т. 39, № 1. С. 26-33.
2. Ивановский Ю.А., Карпенко А.А. Изменение двигательной активности ресничек мерцательного эпителия жабр мидии при действии у-излучения в сверхмалых дозах // Радиобиология. 1991. Т. 31, № 6. С. 870-874.
3. Карпенко А.А., Ивановский Ю.А. Мерцательный эпителий трахеи крыс чувствителен к у-облучению в сверхмалых дозах // Радиобиология. 1992. Т. 32, № 5. С. 701-705.
4. Кузин A.M. Идеи радиационного гормезиса в атомном веке. М.: Наука, 1995. 158 с.
5. Нейфах Е.А. Большие радиопатогенные нагрузки детей от «малых доз» техногенной хронической радиации // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. Т. 43, № 2. С. 193-196.
6. Петин В.Г., Морозов И.И., Кабакова Н.М., Горшкова Т.А. Некоторые эффекты радиационного гормезиса бактериальных и дрожжевых клеток // Радиационная биология. Радиоэкология. 2003. Т. 43, № 2. С. 176-178.
7. Abbat J.D., Hamilton T.R., Weeks J.L. Epidemiological studies in three corporations covering the Canadian nuclear fuel cycle; Biological effects of low level radiation // IAEA. Vienna, 1983. P. 351.
8. Ben-Amotz A., Yatziv S., Sela M., Greenberg S., Rachmilevich B., Shwarzman M., Weshler Z. Effect of natural beta-carotene supplementation in children exposed to radiation from the Chernobyl accident // Radiation Environment. Biophys. 1998. Vol. 37, N 2. P. 187-193.
9. Chaffey J.T., Rosenthal D.S., Moloney W.D., Hellman S. Total body irradiation as treatment for lymphosarcoma // Intern. J. of Radiation Oncology and Biol. Phys. 1976. Vol. 1. P. 399-405.
10. Cohen B.L. Risks in perspective // J. of Amer. Phys. and Surgeons. 2003. Vol. 8, N 2. P. 50-53.
11. Darby S.C., Kendall G.M., Fell T.P. et al. A summary of mortality and incidence of cancer in men from the United Kingdom who participated in the United Kingdom atmospheric weapons tests and experimental programs // British Medicine J. 1988. Vol. 296, N 2. P. 332-340.
12. Gribbin M.A., Weeks J.L., Howe G.R. Cancer mortality (1956-1985) among male employees of Atomic Energy Limited with respect to occupational exposure to low-linear-energy-transfert ionizing radiation // Radiation Research. 1993. Vol. 133, N 2. P. 375-380.
13. Haynes R.M. The distribution of domestic radon concentrations and lung cancer mortality in England and Wales // Radiation Protection Dosimetry. 1988, Vol. 25, N 1. P. 93-96.
14. Kauffman J.M. Radiation hormesis: demonstrated, deconstructed, denied, dismissed, and some implications for public policy // J. of Scient. Exploration. 2003 Vol. 17, N 3. P. 389-407.
15. Kostyuchenko V.A., Kristina L.Yu. Long-term irradiation effects in the population evacuated from the East-Urals radioactive trace area // Scient. Total Environment. 1994. Vol. 142, N 1. P. 119-125.
16. Miller A.B., Howe G.R., Sherman G.J., Lindsay J.P., Yaffe M.J., Dinner P.J., Risch H.A., Preston D.L. Mortality from breast cancer after irradiation during fluoroscopic examination in patients being treated for tuberculosis // Nation. England J. of Medicine. 1989. Vol. 321. P. 1285-1289.
17. Nambi K.S.V., Soman S.D. Environmental radiation and cancer in India // Health Physics. 1987. Vol. 52, N 5. P. 653-657.
18. Planel H., Soleilhavoup J.P., Tixador R., Caratero C. Influence of protection against natural irradiation in post-autogamous Paramecium aurelia // Comptes Rendus des Seances de La Societe de Biologie et de Ses Filiales. 1968. Vol. 162. P. 990-995. - French.
19. Pollycove M., Feinendegen L.E. Radiation-induced versus endogenous DNA damage: Possible effect of inducible protective responses in mitigating endogenous damage // Human and Experimental Toxicology. 2003. Vol. 22, N 6. P. 290-306.
20. Prasad K.N., Cole W.C., Hasse G.M. Health risks of low dose ionizing radiation in humans: A review // Experiment. Biology and Medicine. 2004. Vol. 229, N 2. P. 378-382.
21. Raman E., Dulberg C.S., Spasoff R.A. Mortality among Canadian military personel exposed to low-dose radiation // Canad. Med. Assoc. J. 1987. Vol. 136. P. 1951-1955.
22. Robinette C.D., Jablon S., Preston T.L. Studies of participants in nuclear tests // Nat. Res. Council Final Rep. Wash., 1985. DOE/EVO1577.
23. Stewart A., Kneale G.W. A-bomb survivors: factors that may lead to a re-assessment of the radiation hazard // Intern. J. Epidemiology. 2000. Vol. 29, N 4. P. 708-714.
24. Tokarskaya Z.B., Okladlnikova N.D., Belyaeva Z.D., Drozhko E.G. Multifactorial analysis of lung cancer dose -response relationships for workers at the Mayak Nuclear Enterprise // Health Physics. 1997. Vol. 73, N 6. P. 899-905.
25. United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation. Sources and effects of ionizing radiation. Annex B. Adaptive Responses to Radiation in Cells and Organisms // UNSCEAR 1994. Rep. to the General Assembly, with Scient. Annexes. N. Y.: United Nations, 1994. P. 185-272.
26. Wei L., Zha Y., Tao Z., He W., Chen D., Yaan Y. Epidemiological investigation of radiological effects in high background radiation areas ofYangjiang China // J. Radiation Res. 1990. Vol. 31, N 1. P. 119-136.
27. Yamada S., Nemoto K., Ogawa Y., Yakatou Y., Hosi A., Sakamoto K. Anti-tumor effect of low dose total (or half) body irradiation and changes of the functional subset of peripheral blood lymphocytes in nonHodgkin’s lymphoma patients after TBI (HBI) // Low Dose Irradiation and Biological Defense Mechanisms. Amsterdam: Experta Medica Publ., 1992. Р 113-116.
