CC BY
60
Радиационные риски заболеваемости раком щитовидной железы, обусловленным облучением ликвидаторов радиоизотопами йода
Иванов В.К., Горский А.И., Максютов М.А., Туманов К.А., Кащеев В.В.
Учреждение Российской академии медицинских наук Медицинский радиологический научный центр РАМН, Обнинск
В работе приведены результаты анализа радиационных рисков рака щитовидной железы среди ликвидаторов (жителей России) последствий аварии на ЧАЭС, обусловленного облучением радиоизотопами йода. Ввиду отсутствия документированных доз облучения указанным источником для анализа использованы свойства кривой распада этого изотопа. Анализ проведен двумя независимыми методами: облученные versus необлученные (облученные -ликвидаторы, работавшие в 30-километровой зоне облучения в первые 65 дней после аварии, необлученные - ликвидаторы, работавшие в более позднее время) и регрессионный анализ методом максимального правдоподобия с использованием суррогатной дозы (период и время пребывания в зоне облучения в период распада 131I). Оба подхода дали статистически значимые оценки относительного радиационного риска соответственно 1,8 (1,2; 2,8 95 % ДИ) и избыточного радиационного риска на единицу суррогатной дозы 2,5 (0,2; 6,5 95 % ДИ). Полученные результаты говорят о необходимости дальнейшего наблюдения за ликвидаторами в рамках этой проблемы.
Ключевые слова: Чернобыль, ликвидаторы, рак щитовидной железы, радиоизотопы йода, заболеваемость, радиационный риск.
Введение
Известно, что рак щитовидной железы относится к локализациям, имеющим максимальные радиационные риски [12]. Особый научный интерес к этой проблеме появился после аварии на ЧАЭС, когда в начале 90-х годов ХХ века был зарегистрирован существенный рост рака данной локализации среди детей, проживавших на загрязненных радионуклидами территориях [3, 6, 9-11]. Исследована заболеваемость раком щитовидной железы от дозы облучения от изотопов йода и среди взрослого населения [5], у которых за рассматриваемый период наблюдения радиационных рисков не выявлено.
Проблема заболеваемости раком щитовидной железы среди ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС также представлена в публикациях [4, 7, 8]. В работах [7, 8] для оценки риска использовалось сравнение заболеваемости до и после аварии на ЧАЭС и получены значимые значения риска. В работе [4] использован регрессионный анализ заболеваемости от дозы внешнего облучения, который не выявил радиационных рисков. Как следует из этих публикаций, проблема заболеваемости раком щитовидной железы до настоящего времени не решена.
Иванов В.К. - Первый зам. Председателя РНКРЗ, зам. директора по научной работе, член-корреспондент РАМН; Горский А.И.* - ведущий научный сотрудник, к.т.н.; Максютов М.А. - зав. лабораторией, к.т.н.; Туманов К.А. - научный сотрудник; Кащеев В.В. - аспирант. МРНЦ РАМН.
* Контакты: 249036, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, 4. Тел.: (495) 956-94-12, (48439) 9-32-60; e-mail: [email protected].
Возможной причиной таких противоречивых результатов является отсутствие документированных доз на щитовидную железу от радиоизотопов йода. В данной работе представлена оценка радиационных рисков рака щитовидной железы с использованием физических свойств кривой распада 131I и введением суррогатных доз. Отметим, что такие подходы достаточно широко применяются в эпидемиологической практике.
Материалы и методы Методы анализа
Облученные versus необлученные. Основная трудность анализа заболеваемости раком щитовидной железы среди ликвидаторов, обусловленным радиоизотопами йода, заключается в том, что дозы у ликвидаторов в щитовидной железе практически неизвестны. Воспользуемся для анализа свойствами облучения ликвидаторов этим изотопом. Известно, что период полураспада 131I равен 8 суткам (постоянная распада Л=0,087) и динамика распада описывается
уравнением: N(t) = Jexp(-A r)dT, где N0 - начальная концентрация изотопа.
N0 0
На рисунке 1 приведена кривая уменьшения относительной концентрации этого изотопа во времени после аварии на реакторе Чернобыльской АЭС.
Л * .100.
Рис. 1. Изменение концентрации 1311 во времени (суток).
Из рисунка 1 видно, что концентрация этого изотопа практически исчезает через два месяца после его появления.
Будем считать, что источник радиоактивного йода распределен равномерно по зоне облучения. Известно, что было несколько выбросов радионуклидов до 9 мая 1986 г. Для упрощения положим, что весь йод был выброшен в момент аварии 26 апреля 1986 г. и его распад во времени подчиняется распределению, приведенному на рисунке 1.
Разделим всю когорту на две подкогорты: ликвидаторы, которые работали в зоне до июля 1986 г. (65 дней после аварии), в этот момент концентрация йода практически равна нулю, и все остальные. Будем считать, что первая когорта подверглась йодному облучению (облучен-
ная когорта), а вторая - нет (необлученная когорта). Так как при таком моделировании отсутствует понятие доза, в анализе использована информация обо всех ликвидаторах, в том числе (и не имеющих документированные дозы) и случаях заболеваний, что является его преимуществом.
Самым простым подходом в рамках выбранной модели облучения является анализ эффекта облучения, который заключается в сравнении числа событий в двух группах: облученных (k=2, к - индекс группы) versus необлученных (к=1), методология анализа описана в [1]. Под облучением здесь понимается воздействие ионизирующего излучения или других токсикоген-ных факторов.
Предположим, что 01 и O2 (число событий в группах) - пуассоновские переменные соответственно со средними &1 ■ Ei и $2 ■ ^2 . Применение пуассоновского распределения вполне оправдано, так как заболевания раком щитовидной железы являются редкими событиями. Здесь E1 и Е2 представляют ожидаемые числа событий в группах, а в представляет стандартизованное число событий в группах по отношению к стандартизованному числу событий, например, в референтной (контрольной) группе. Тогда отношение в21в1 представляет относительный риск во второй группе при использовании первой группы как референтной.
Если предположить, что в = $1, У = У2 = $2 /$1 и в у = $2 , то интересующим нас параметром является относительный риск у (отношения частот событий в сравниваемых группах), а параметр в играет роль несущественного параметра. Согласно классическим принципам статистики, при таких обстоятельствах удобно рассматривать распределение наблюдаемых данных как зависящих только от интересующего параметра [1].
Для получения статистического критерия используется тот факт, что условное распределение двух пуассоновских переменных на их сумму является биномиальным распределением [1].
Плотность этого распределения можно выразить формулой:
pr(020+ ;у) = (0) ■ ■ (1 - ж)° , (1)
02
где 0+ = 01 + 02,
П = У Е2 , (2)
E1 +V Е2
или эквивалентно:
У =—-----------. (3)
¥ (1 -п)■ Ег к '
Точный односторонний критерий для проверки нулевой гипотезы У0 = 1 (отсутствие эф-
фекта облучения), получаемый из «хвоста» биномиального распределения, имеет вид:
2+ О. у П Х
Р = I ( +) П • (1 -По)0+-х. (4)
х=П2 х
В рамках нулевой гипотезы по = е2-. Первый сомножитель в скобках под знаком суммы
Е+
- число сочетаний из П+ по х. На практике обычно пользуются приближенной хи-квадрат статистикой, основанной на разности наблюдаемого числа событий от ожидаемого. В этом случае можно записать двусторонний критерий для проверки нулевой гипотезы [1] - отсутствие эффекта облучения:
*
2 (0 -Е'*\-0,5)2 (0 -Е2 -0,5)2)
X2 =J-------4+ ^-------------------*--------, (5)
Е2 Е1
где Е*к = 0+ • (Бк/Е+ ), Е+ = Е1 + Е2 из условия, что 1кЕ*к = Ю .
Числитель в выражении (5) уменьшен на величину 0,5 для коррекции на непрерывность при асимптотическом переходе к нормальному распределению.
Наличие двух сравниваемых групп дает возможность сделать точечную оценку величины относительного риска. Оценка максимального правдоподобия для относительного риска в рамках модели (4) имеет вид [1]:
¥=^ ■ (6)
Оценка точных 100(1-^ % доверительных интервалов для п производится по формулам [1]:
П =-------------------02-----------------, (7)
1 П2 + (П1 +1) • ^/2 (2 • 01 + 2,2 • 02 )
п = (02 +1) • Еа/2 (2 • 02 + 2,2 • 01)
и 01 + (02 +1) • Еа,2 (2 • 02 + 2,2 • 01)’
где Еа/2(ь1,ь2) - обозначает верхний 100а/2 персентиль распределения Фишера с и1 и и2 степенями свободы. Доверительные интервалы для у определяются подстановкой значений, полученных из (7, 8), в уравнение (3).
Чтобы применить изложенную методику, необходимо определить величины Е-\ и Е2. Для определения ожидаемого числа случаев можно использовать возрастные национальные показатели заболеваемости и число человеко-лет в рассматриваемых когортах в соответствующих возрастных группах (внешний контроль). Их произведение будет равно ожидаемым случаям. Однако использование внешнего контроля может привести к смещению оценок риска, обусловленных разной выявляемостью заболеваний (ликвидаторы проходят регулярные специализированные осмотры) в когорте ликвидаторов и по данным официальной медицинской статистики. Поэтому для анализа воспользуемся данными исключительно о самой когорте (внутренней стандартизацией).
Методология точечных оценок риска по такой технологии (внутренней стандартизации) описана в [1]. Следует отметить, что и этот подход не лишен недостатков из-за возможного влияния смешивающих факторов, таких как возраст, время и других стратификационных переменных. Тем не менее, этот подход представляется полезным вследствие его относительной простоты и интуитивной очевидности. Расчеты, необходимые для внутренней стандартизации, достаточно просты. Для обобщения предположим, что данные разбиты на J категорий по возрасту и К категорий по уровню облучения.
Представим наши данные в виде таблицы 1.
Таблица 1
Структура таблицы стратификационных данных
Тогда ожидаемое число случаев для к-го уровня облучения определится из выражения (9), в предположении, что эффект облучения не влияет на интенсивность заболеваний: и й:
Ek = Z ру і,
І,к
PYj
(9)
j=1
Величины Ek нормированы так, что их сумма равна наблюдаемому числу случаев.
Подход с двумя дозовыми группами (облученные versus необлученные) может оказаться приближенным, если сравниваемые группы имеют разные возрастные распределения, так как заболеваемость зависит не только от дозы, но и от возраста, который является смешивающим фактором (confounding factor) [1]. Поэтому более точным является подход со стратификацией данных по смешивающему фактору (в данном случае возрасту). Произведем группировку данных по возрасту на I страт, оставаясь в рамках двухгрупповой (облученные (K=2) versus необлученные (K=1)) модели.
Представим стратифицированные данные в виде серии таблиц 2х2 (таблица 2).
Иллюстрация таблицы 2х2
Облученные Необлученные
Таблица 2
Случаи
Когорта
bi
di
mii
moi
nii
noi
Ni
a
c
В практике эпидемиологии онкологических заболеваний для определения относительного риска для таких стратифицированных данных широко используется подход, имеющий название оценка «МагйеЖаег^е!» (МН) [1], который достаточно прост, но позволяет давать устойчивые оценки, альтернативные и близкие к оценкам максимального правдоподобия.
Оценка относительного риска в рамках этого подхода имеет вид:
Е вгй1/М1
¥ми = ^ ■ (10)
Е ЬГ0;/М;
/=1
Надчеркивание над *Р означает оценку риска. Фактически это взвешенное среднее относительных рисков в стратах с весами, которые представляют приближенную обратную дисперсию отдельных оценок.
Приближенные доверительные интервалы оцениваются из решения следующих уравнений.
Нижний :
Е>, -0,5 - Е) (а ++)‘) 2 (Е^ <а',^Ь1)'‘‘Тр*. (11)
/=1 /=1 (^‘ + ¥1. ■ с/) /=1 (й‘ + )1С,)
Верхний:
Еа/ + 0,5 - £) (а +У'У = 2 ■ (Е) ■ (а!*Ь1)'‘‘ ^ )0-5, (12)
/=1 /=1 (й/ + ¥и ■с/) /=1 (й, + )ис/)
где 2и/2 100(1 -а) - персентиль стандартного нормального распределения.
Тест значимости на проверку нулевой гипотезы ¥=1 имеет вид:
.2
(£(а, + Ь,>-І,с> (3' + Ьі>
2 _ І=1 І=1 сі + °І
Хі =----------
- 0,5 )2
■у.с, ■ di ■ (з, + Ь, >
(13)
і=1 (Сі + б,г
Для контроля точности оценки относительного риска в рамках модели МН можно воспользоваться оценкой максимального правдоподобия (М1_Е), решив уравнение:
£(3, + Ь,)= уМ+МСіГ . (14)
і=1 і=1 бі + ¥' сі >
Основным предположением в рамках двухгрупповой модели облучения, лежащим в основе оценки для общего относительного риска по модели МН и других подходов со стратификацией данных, является равенство относительного риска во всех используемых стратах (возраст, календарное время, пол и т.д.).
Для проверки этого предположения разработан специальный тест (тест на гетерогенность относительного риска - эффект модифицирующих факторов) [1].
Положим П: =----^ С/-, обозначим С, = (а, + Ь,) ■ П, - ожидаемое число заболе-
(В/ + У- С,)
ваний среди облученных, для необлученных - В/ = (аI + Ь/) ■ (1 - П,).
Тогда тест на гетерогенность имеет вид:
Х-1=Ь<±ф£+<сф£>. (15)
/=1 В с;
Тест на тренд относительного риска по возрасту выразится уравнением:
(X ■ (с/ - С/))2
Х12 =-------------------------1------:------------. (16)
, : (X' ■ С ■ в,/(а, + Ь,)?
X /2 ■ С1 ■ В, /(а1 + Ь1) - '=1 :—:---------
/=1 '''''' (с, ■ В /(а; + Ь,))
Если число облученных групп более двух (к=2,...,К), применяется аналогичный подход, только в этом случае оценка МН рассчитывается для каждого уровня облучения относительно контрольного. Для теста значимости эффекта облучения для каждого уровня облучения используется статистика (13).
Для глобального теста, проверяющего равенство наблюдаемых и ожидаемых чисел событий группированных (стратифицированных) данных, используется критерий [1]:
= (О - Е)т ■ V-■ (О - Е), (17)
где (обозначения приведены в таблице 1) О=(О1, О2,...,ОК) и Е=(Е1, Е2,.,ЕК) - векторы наблюдаемых и ожидаемых чисел событий в К-дозовых группах, т - знак транспонирования,
V- - обратная ковариационная матрица V= X V . На практике она заменяется обратной
/
(К-1 )х(К-1) ковариационной матрицей.
Ожидаемое число событий в к-й дозовой группе рассчитывается по формуле (9). Элементы ковариационной матрицы (к, I) определяются из выражения:
II И Д
Шк!, = РУ/,к (РУ\ - РУ/,к) ■ рт2 , если к=1;
Рт,
и и Д
\Шк,1 =-РУ/,к ■ РУц ■ ртг , если к*1 (18)
рГ/
Тест для тренда относительного риска по дозе облучения записывается в виде [1]:
(Ъхк ■ (Ок - Ек))2
х2 =------—----------К------------, (19)
К I ( X хк ■ е,,к )
X 4 ■ Ек - X^Д--------------
к=1 /=1 Д/
_____ = РУ;,к Д/
где е!,к = ру ■
В данном выражении хк представляет собой характеристику дозовой группы, например, среднюю дозу, или равняется просто номеру дозовой группы.
Регрессионный анализ. Как уже указывалось, дозы в щитовидной железе у ликвидаторов от облучения изотопами йода практически неизвестны.
В качестве уровня облучения (аналога дозы от радиоизотопов йода) будем использовать распределение, приведенное на рисунке 1. В рамках принятой модели, доза от облучения изотопами йода, полученная ликвидаторами (когорта 1), будет зависеть от даты въезда в зону работ и длительности пребывания в зоне. Тогда для /-го ликвидатора аналог дозы, нормированный на полную дозу (интеграл за время распада йода), выразится в виде:
М/
| ехр(-0,087 • t)dt
М- = ——-= ехр(-0,087 • tai) - ехр(-0,087 • td/) (20)
| ехр(-0,087 • t)dt = 11,5
0
где 0,087 - постоянная распада 1311, 1а, - дата въезда в зону /-го ликвидатора, td/ - дата выезда из зоны /-го ликвидатора.
Очевидно, что такой подход достаточно приближенный вследствие неравномерности переноса радиоизотопов йода в воздухе в зоне облучения. Отметим, что применение обычных респираторов, которые использовались в зоне облучения, не защищает от воздействия изотопов йода, которые находятся в газообразном состоянии (необходимы угольные фильтры).
В проведенном радиационно-эпидемиологическом анализе получены точечные оценки радиационного риска для всей когорты, где показано, что гипотеза об эффекте облучения радиоизотопами йода не отвергается.
Для получения коэффициента зависимости заболеваемости раком щитовидной железы от условной дозы облучения радиоизотопами йода предположим, что эта зависимость линейна. Используем для расчета данного коэффициента, в рамках линейной модели, метод максимального правдоподобия.
Будем рассматривать процесс онкологической заболеваемости как нестационарный пу-ассоновский процесс.
Пусть события процесса произошли в моменты времени ?. Рассматриваемый процесс состоит из событий двух видов: человек здоров и человек заболел в определенный момент времени.
Функция правдоподобия для такого процесса имеет вид [2]:
п ti
N - т -1 Я(д/ +т)6т т -1 Я(д/ +т)6т
Ик( Л(д + t),X1,X2 ,...,XN- т,У 1,У 2 ,-,Ут) = П е 0 • + ti) • е 0 ,
/=1 /=1
(21)
где N - численность когорты, т - число случаев заболеваний; д, - возраст на начало облучения для /-й персоны; Я - параметр процесса, в общем случае функция времени, возраста при облу-
чении, дозы облучения; t,• - время наблюдения (годы) за i-м членом когорты (для случаев заболеваний период времени до диагноза заболевания).
Разделим интервал интегрирования на годовые интервалы и будем считать, что в пределах года показатель заболеваемости будет константой, тогда:
ti ti тк ti
{ МQi + T)dT = £ { Я(д! + 0)d0 = £ Лд.+к . (22)
0 к=1тк-1 к=1
Логарифм функции правдоподобия с учетом сделанных преобразований будет иметь вид:
m N ti
!П(Пк) = £ !П(Мд +, ) - £ £ Agi + к (23)
j=1 i=1к=1
Наблюдаемая онкологическая заболеваемость в рассматриваемой когорте формируется двумя основными процессами: спонтанной заболеваемостью, которая свойственна необлучен-ной популяции, и радиационно-индуцированными раками. Эти процессы представим линейной беспороговой моделью относительного риска. По мнению экспертов МКРЗ и НКДАР ООН, модель относительного риска предпочтительна для солидных раков.
В рамках модели выражение для интенсивности заболеваемости в возрасте д+к будет иметь вид:
Мд, + к = МQ, + к ' (1 + &(f + к - ai - T -1) р' di). (24)
где Мд.+к - интенсивность спонтанных заболеваний в возрасте д+к; Ф(х) - функция Хэви-
сайда, которая равна нулю при отрицательном значении аргумента и единице - в противном случае; f - начало периода наблюдения за когортой; ai - дата въезда в зону облучения; d, - доза облучения для i-го члена когорты в момент времени к (напомним, что в рамках данного исследования доза представляет собой аналог дозы, полученный интегрированием кривой распада 131I в пределах периода пребывания ликвидатора в зоне облучения); в - избыточный относительный риск на единицу дозы (угловой коэффициент зависимости доза-эффект); Т - латентный период.
Первое слагаемое в (24), после раскрытия скобок в модели, представляет спонтанную заболеваемость, второе - радиогенные раки. Если время, прошедшее с момента начала облучения, превысит латентный период (f+к-а^Т и если дата последней диспансеризации (определение - здоров, заболел) больше или равна f+к, то радиационная компонента выражения (24) отлична от нуля и равна 0 в противном случае.
Искомым параметром модели (24) является коэффициент р.
В модели (24) интенсивность спонтанных заболеваний представляет собой несущественный параметр, который значительно осложняет оценку риска. Коксом Д.Р. [2] предложен подход с группировкой данных (partial likelihood), который решает эту проблему и эллиминирует (удаляет) этот параметр.
Интенсивность спонтанных заболеваний в возрасте д+к определим из равенства наблюдаемых vg+k (= т) и моделируемых чисел случаев с использованием (23) в этом возрасте за весь период наблюдения:
о0 Vg+к тс\
лд+к _ N1^,-----------------------------------------■ (25)
ЕЕ рУ9і+к( 1+ф(1 + к - Ві - т -1)-в-а,) і=1 к=1
где vg+k - число случаев заболеваний в возрасте д+к за весь период наблюдения; РУд.+к - число человеко-лет наблюдения для і-й персоны в возрасте д+к (равно 1, если персона наблюдалась в этом возрасте, и равно 0 в противном случае).
Суммирование в знаменателе выражения (25) производится по всем членам когорты.
С учетом выражения (25), второй член в логарифме функции правдоподобия будет равен
наблюдаемому числу т случаев заболеваний и логарифм функции правдоподобия примет вид:
т т
Р(Р, Т) _ Е 1п(Л°д.+і. ) + Е 1п(1 + ф(1 + і/ - в, - Т -1) - в- аі) - т. (26)
/_1 і=1
Дифференцируя (26) по параметру в получим уравнение, численное решение которого даст искомую величину в
т ф(ґ + - я. - Т - 1)-гі, т
X1
І=11
Ф(f + tj - в j - T - 1) -dj m C2(T)j
j - X~-------O —/T1 = 0 , (27)
+ Ф(f + tj - Bj - T -1) - в - dj j=1 C1j + в - C2(T)j
N t/ N t;
где C1j = ££ PY9i+к , C2(T)j = ££ PYgi+к Ф + к - a, - T - 1)-d,.
i=1к=1 i=1к=1
Доверительные интервалы для параметра р определены с использованием асимптотических свойств функции максимального правдоподобия, что величина -2-(F(x)-F(P)) имеет приближенное распределение хи-квадрат с одной степенью свободы, то есть из решения уравнения [2]:
-2-(F(x)-F(p))-5,02 = 0 , (28)
где 5,02 представляет 97,5 % квантиль распределения хи-квадрат с одной степенью свободы. Уравнение (28) имеет два корня, которые и являются 95 % доверительными пределами.
Для теста на проверку значимости нулевой гипотезы (эффект облучения отсутствует) использовалось свойство функции -2 -(F(x)-F(P)) при значении x=0, которая апроксимируется распределением хи-квадрат с к степенями свободы, где к - число точно определяемых параметров.
Полученная величина коэффициента р с доверительными интервалами, если она будет положительна, используется при формировании групп повышенного радиационного риска.
Основные характеристики когорты ликвидаторов
Критерии формирования когорты. Период наблюдения - 1986-2007 гг. Годы работы в 30-километровой зоне облучения - 1986-1987 гг. (эта категория ликвидаторов проходит ежегодные медицинские осмотры, остальные - 1 раз в два года).
Пол - мужчины (т.к. мужчины составляют 95 % всей численности когорты). Интервал достигнутого возраста - 18-80 лет.
Полная численность когорты, удовлетворяющая данным критериям, равна 84772 человека. Латентный период индукции радиогенных раков - 5 лет.
За период с 1986 по 2007 гг. в когорте выявлено 115 случаев заболевания раком щитовидной железы.
Согласно описанному подходу, для проведения радиационно-эпидемиологического анализа вся когорта была разделена на две подкогорты. Первая включала ликвидаторов, работавших в зоне облучения до июля 1986 г., вторая - ликвидаторов, работавших в зоне облучения с июля 1986 г. по 31 декабря 1987 г.
В таблице 3 приведены характеристики когорт, сформированных по указанным критериям.
Таблица 3
Основные характеристики когорт
Параметр Когорта 1 Когорта 2
Численность когорты 17267 67505
Случаи рака щитовидной железы 34 81
Средний возраст когорты, лет 49,7 52,6
Средний возраст, лет (случаи для заболеваний) 47,8 48,4
РУЯ (число человеко-лет наблюдения) 321177 1182167
Г рубый показатель заболеваемости на 100000 чел. 10,6 6,8
Как видно из таблицы 3, средний возраст на момент окончания наблюдения в когортах и среди случаев примерно одинаков.
Данные для обеих когорт были стратифицированы по возрасту с границами разбиения 18, 40, 45, 50, 60, 80 лет. Разбивка по возрасту сделана из соображения примерного равенства числа человеко-лет в стратах.
Возрастное распределение в когортах приведено на рисунке 2.
Если рассматривать грубый показатель заболеваемости раком щитовидной железы в когорте 1 как наблюдаемое число заболеваний, а в когорте 2 - как ожидаемое (см. табл. 3), тогда приближенное значение относительного риска равно 2. Это означает, что интенсивность заболеваний в когорте 1 в два раза больше, чем в когорте 2, что качественно подтверждает гипотезу о наличии эффекта облучения изотопами йода.
0,60
18-39 40-44 45-49 50-59 60-79
Возраст на конец наблюдения (годы)
Рис. 2. Возрастное распределение в когортах.
Календарные годы
Рис. 3. Динамика стандартизованного показателя заболеваемости в когортах.
На рисунке 3 приведена динамика стандартизованного показателя заболеваемости (стандартизация производилась с весом возрастного распределения в когортах). Как следует из этого рисунка, показатель заболеваемости в облученной когорте выше, чем в необлученной, что также свидетельствует о возможном эффекте облучения радиоизотопами йода.
Результаты анализа рисков
Сначала сделаем оценку относительного риска с учетом внутренней стандартизации. В таблице 4 приведены наблюдаемое и ожидаемое количество заболеваний. Ожидаемые значения рассчитаны по формуле (9).
Таблица 4
Наблюдаемое и ожидаемое количество случаев в когортах
Случаи Когорта 1 Когорта 2
Ожидаемые 21,6 93,4
Наблюдаемые 34 81
Затем, используя формулы (3-8), получим вероятность, что нулевая гипотеза принимается (заболеваемости в когортах 1 и 2 одинаковы), р<0,001, а относительный риск равен 1,8 (1,2; 2,8 95 % ДИ). Это означает, что заболеваемость в когорте 1, подвергшейся облучению изотопами йода, статистически значимо превышает в 2 раза заболеваемость в когорте 2.
Как уже указывалось, внутренняя стандартизация может привести к смещению оценки риска, если имеется существенный эффект влияния модифицирующих факторов (в данном случае возраст). Сделаем оценку риска по методологии МН с учетом стратификации по возрасту. Сгенерированная серия таблиц 2х2 приведена в таблице 5. В этой же таблице приведены оценки риска и результаты проверки гипотез на значимость эффекта облучения, эффекта гетерогенности и тренда риска по возрасту.
Таблица 5
Основные характеристики и результаты анализа сравниваемых когорт
Когорта 1 Когорта 2
Возраст 18-39
Случаи 5 11
Когорта (РУЯ)* 153509 338699
Возраст 40-44
Случаи 8 10
Когорта (РУЯ) 57094 267302
Возраст 45-49
Случаи 7 26
Когорта (РУЯ) 45920 252805
Возраст 50-59
Случаи 11 28
Когорта (РУЯ) 51005 287544
Возраст 60-79
Случаи 3 6
Когорта (РУЯ) 13646 35817
Относительный риск (¥мн = 1,8 (1,2; 2,8 95 % ДИ**)
Тест значимости (проверка нулевой гипотезы ¥=1) р<0,001
Тест на гетерогенность (равное значение относительного риска в стратах по возрасту) р=0,46
(двухсторонний)
Тест на тренд риска по возрасту р=0,68 (двусторонний)
Относительный риск (¥Мле=1,83)
* - число человеко-лет наблюдения; ** 95 % ДИ - доверительные интервалы.
В последней строке таблицы приведена оценка относительного риска методом максимального правдоподобия, видно, что оценки МН и М1_Е практически совпадают, что позволяет говорить об объективности сделанных оценок относительного риска заболеваний раком щитовидной железы с использованием подхода МН. Как следует из приведенной таблицы, тесты на гетерогенность и тренд риска по возрасту не отвергают нулевые гипотезы о гомогенном значении риска по возрастным стратам, необходимом для надежной оценки радиационного риска по методологии МН. Эффект облучения радиоизотопами йода статистически высоко значим.
Значение Д полученное из решения (27), равно 2,5 (0,2; 6,5 95 % ДИ). Как и в случае точечных оценок риска, влияние эффекта облучения радиоизотопами йода статистически значимо. В скобках приведены 95 % приближенные доверительные пределы.
Как следует из приведенных результатов, эффект облучения радиоизотопами йода значим и в рамках линейной модели относительного риска.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о влиянии облучения радиоизотопами йода на заболеваемость раком щитовидной железы среди ликвидаторов, работавших в зоне облучения до июля 1986 г.
Обсуждение результатов и основные выводы
Для оценки радиационного риска индукции радиогенных раков щитовидной железы от радиоизотопов йода использованы стандартные методы радиационной эпидемиологии. В качестве дозы облучения использовано понятие суррогатной дозы, полученной из свойств кривой распада йода. Очевидно, что такой подход достаточно приближенный, тем не менее, он имеет ясное физическое толкование и остается, наверное, единственным способом для определения эффекта влияния данного вида облучения на заболеваемость раком щитовидной железы среди ликвидаторов. Результат от использования двух независимых подходов один и тот же - значимая зависимость заболеваемости от наличия данного источника облучения. Представленный подход может быть полезен при оценке эффектов облучения при выбросах йода, например, населения, проживающего вблизи атомных объектов.
Литература
1. Breslow N.E., Day N.E. Statistical methods in cancer research: IARC scientific publication. 1987. N 82. Р. 91-94.
2. Cox D.R., Hincley D.V. Theoretical statistics. London: Chapman & Hall, 1974.
3. Heidenreich W.F., Kenigsberg Y., Jacob P. et al. Time trends of thyroid cancer incidence in Belarus after Chernobyl accident //Radiat Res. 1999. V. 151. Р. 617-625.
4. Ivanov V.K., Chekin S.Yu., Kashcheev V.A. Risk of thyroid cancer among Chernobyl emergency workers of Russia //Radiat. Environ. Biophys. 2008. V. 47, N 4. Р. 463-467.
5. Ivanov V.K., Gorski A.I., Maksioutov M.A. et al. Thyroid cancer among adolescents and adults in the Bryansk region of Russia following the Chernobyl accident //Health Phys. 2003. V. 84, N 1. P. 46-60.
6. Ivanov V.K., Gorski A.I., Tsyb A.F. et al. Radiation-epidemiological studies of thyroid cancer incidence among children and adolescents in the Bryansk oblast of Russia after the Chernobyl accident (1991-2001 follow-up period) //Radiat. Environ Biophys. 2006. V. 45, N 1. Р. 9-16.
7. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorski A.I. et al. Leukaemia and thyroid cancer in the emergency workers of the Chernobyl accident: estimation of radiation risks (1986-1995) //Radiat. Environ. Biophys. 1997. V. 36. P. 9-16.
8. Ivanov V.K., Tsyb A.F., Gorski A.I. et al. Thyroid cancer among "liquidators” of the Chernobyl accident //The British Journal of Radiology. 1997. V. 70. P. 937-941.
9. Jacob P., Gulko G., Heidenreich W. et al. Thyroid cancer risk to children calculated //Nature. 1998. N 392. Р. 31-33.
10. Kasakov V.S., Demidchik E.P., Astakhova L.N. Thyroid cancer after Chernobyl //Nature. 1992. N 359. Р. 20.
11. Likhtarev I.A., Sobolev B.G., Kairo I.A. et al. Thyroid cancer in the Ukraine //Nature. 1995. N 375. Р 365.
12. Preston D.L., Ron E., Tokuoka S. et al. Solid cancer incidence in atomic bomb survivors: 1958-1998 //Radiat. Res. 2007. V. 168. Р. 1-64.
Radiation risks of thyroid cancer incidence resulting from exposure of emergency workers to iodine radioisotopes
Ivanov V.K., Gorsky A.I., Maksioutov M.A., Tumanov K.A., Kashcheev V.V.
Medical Radiological Research Center of the Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk
The paper discusses the results of analysis of radiation risks of thyroid cancers among the Chernobyl emergency workers (living in Russia) resulting from exposure to iodine radioisotopes. Due to the lack of documented doses from this source, the characteristics of the curve of this radionuclide decay were used for analysis. The analysis was performed by two independent methods: the exposed versus unexposed (the exposed are the emergency workers who worked in the 30-km zone during the first 65 days after the accident and the unexposed are those working there later) and the regression analysis based on the maximum likelihood method using the surrogate dose (period and time of stay in the 30-km zone during 131I decay). By both methods statistically significant estimates were derived for the relative radiation risk - 1.8 (1.2; 2.8 95 % CI) and for the excess radiation risk per unit surrogate dose - 2.5 (0.2; 6.5 95 % CI). The obtained results indicate that the follow-up of the emergency workers in relation to this issue should be continued.
Key words: Chernobyl, emergency workers, thyroid cancer, iodine radioisotopes, incidence, radiation risk.
